JPH03502800A - 水溶性イブプロフェン組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 溶　イブプロフェン組　　　びその製造　゛及亘！盆肚 本出願の発明は、水溶性イブプロフェン組成物に関する。より詳しくは、本発明 はイブプロフェンのアルカリ金属塩、イブプロフェンのアルカリ金属塩の調製方 法、並びにイブプロフェンのアルカリ金属塩の製剤及び投薬形状に関するもので ある。これらの組成物は、痛み、炎症及び熱を治療するのに有用である。これら は他の薬剤、例えば咳止め薬、風邪薬、抗ヒスタミン剤、営血除去剤、または麻 酔剤と共同して、または組み合わせて使用することができる。これらは例えば錠 剤、カプセル、液体、または非経口等のどのような投薬形式においても使用する ことができる。

連　る１、　　に　するクロスリファレンス本出願は、米国特許商標子に１９８ ７年１０月１５日に出願された液状イブプロフェン組成物及びその製造方法と題 するロナルド・ティー・ハースの出願第１１０．１８４号の一部継続出願であり 、この先の出願の開示の全体は、このリファレンスによって本明細書中に取り込 むこととする。

及五玄１塁 イブプロフェン（ｐ−インブチルヒドロアトロバ酸）は、痛み、炎症及び熱の治 療に有用であることがずっと以前がら認識されている、いて、イブプロフェンは 、特に変形関節炎及び骨関節炎の徴候及び症状、軽度から中程度の痛みの軽減、 及び先天性月経困難症の治療に非常に有効であることが見い出されている。イブ プロフェンは少なくとも、インドメタシンやフェニルブタシンのような他の入手 可能な薬効の大きな組成物と同等に有効であるが、これらに伴う副作用、例えば 毒性の増大などはない。また、イブプロフェンは小売り店を通して一定の投与量 を入手することができるが、他の薬効の大きな組成物はそうではない。

安全で、効果的で、且つ薬学的に優れた製品へと形成することのできる鎮痛剤に ついては、長い間その必要性が感じられていた。過去において試みられた二つの 組成物として、アスピリンと７セトアミノフエンがある。イブプロフェンを使用 することに比較してみると、これらの組成物を使用することには幾つかの欠点が ある。第一に、所定量のアスピリンまたはアセトアミノフェンによってもたらさ れる痛覚消失は、同量のイブプロフェンによってもたらされるものよりも少ない 。第二に、アセトアミノフェン組成物は、抗炎症活性を欠いている。第三に、ア スピリン組成物は同じ患者に対して、かなりより多くの胃腸の苦痛を与える。第 四に、アスピリンは小児のレイ症候群に関連のあることが報告されている。第五 に、アセトアミノフェンは患者によっては肝不全を引き起こすことが報告されて おり、より最近では腎臓障害に関連する可能性のあることがら疑問視されている 。

イブプロフェンはアスピリンやアセトアミノフェンよりもかなり良好な鎮痛剤で あるが、イブプロフェンを満足できる薬剤形状で調製することについて、大きな 問題が存在する。この問題には、イブプロフェンが水に不溶性であり、非常に苦 い味を有し、また水性媒体中で不安定であるという事実が含まれる。

本出願人は、イブプロフェンのアルカリ金属塩を調製し且つ使用することによっ て、これらの問題点を全て一挙に本質的に解決した。

これらの塩は水に容易に溶解し、イブプロフェンの不愉快な味覚を実質的に欠い ている薬剤組成物を調製することを可能ならしめ、また水性媒体中で安定である 。これらは身体によってより容易に吸収され、従来のイブプロフェン組成物より も胃腸に対する苦痛がより少ない。

イブプロフェンのアルカリ金属塩を調製する可能性に関しては、これまでに幾つ かの理論的な考察がなされている。しかし出願人の知る限り、そのような塩が公 衆の手に入ったということを示すものはこれまでに何もない。出願人の知る限り 、どのような方法によっても実際に調製されたイブプロフェンのアルカリ金属塩 はこれまでに存在せず、また当業者がイブプロフェンのアルカリ金属塩を作成し たりその有利な性質を理解することを可能ならしめるのに十分な何らかの情報に ついての如何なる文献も存在していない。

例えばＧａｒｄａｎｏらの米国特許第４．５３６．５９５号は、アルファーアリ ル−プロピオン酸を対応する有機ハロゲン化物及び−酸化炭素から、コバルトカ ルボニル錯体とアルカリ金属水酸化物に基づ（触媒系の存在下に調製することを 記載している。この特許はアルファーアリル−プロピオン酸のアルカリ性塩の調 製について言及しているが、−緒に結合した場合に理論的にアルファーアリル− プロピオン酸のアルカリ金属塩となるイオンを含みうる液状組成物を伴う方法の 説明の他には、これらの塩の調製について記載していない。この特許は、実際に 塩を生成するとは言っているが、そのための方法については記載していない。全 ての場合について、この特許の方法によって製造される唯一のものはアルファー アリル−プロピオン酸であり、塩ではない。従ってそのような塩を得ることを可 能ならしめる開示はなされていない。

カナダ特許第１１９７２５４号は、上述したＧａｒｄａｎｏらの特許の方法に類 似した方法を記載している。この場合も、アルファーアリル−プロピオン酸のア ルカリ金属塩がどのようにして作成されるかについての説明はなく、従ってこの 特許も、そのアルカリ性塩を当業者が得ることを可能ならしめていない点におい て、Ｇａｒｄａｎｏらの特許と同じである。

米国特許第３．３８５．８８６号は、フェニルプロピオン酸を開示している。

この特許は、この酸の塩はこの酸を有機または無機塩基と反応させることにより 作成できると述べている。だがイブプロフェンのアルカリ金属塩をどのようにし て調製するかについては、それを可能ならしめる開示は何もない。

別の特許であって、イブプロフェンのアルカリ金属塩を理論的な可能性の一つと して認識していると言い得る唯一の、しかしそれを実施可能な仕方では記載して いないものとして、Ｓｅｈｍｉｄｔの米国特許第４．４０４．２１０号がある。

この特許は、イブプロフェンのアルミニウム、カルシウム、カリウム及びナトリ ウム塩について言及している。

本出願は、イブプロフェンのアルカリ金属塩及びその製造方法についての最初の 実施可能な開示である。本出願はまた、イブプロフェンのかかる塩の有利な性質 と、痛み、炎症及び熱の軽減についてのその用途を識別した最初の事例である。

本出願はまた同様に、その塩をどのようにして薬学的に受容できる優れた薬剤形 状へとなすことができるかを教示している最初の事例である。

及丑ｑ概！ 本発明の目的は、新規なイブプロフェン組成物、特にイブプロフェンのアルカリ 金属塩を提供することである。

本発明の目的はまた、かかる新規なイブプロフェン組成物を作成するための方法 、特に、簡単で経済的で、容易に入手し得る物質を使用した方法を提供すること である。

本発明のさらなる目的は、従来のイブプロフェン組成物の問題点を回避する一方 において、同時にそれらのイブプロフェン組成物の利点を保持するイブプロフェ ン組成物を提供することである。

本出願の発明の付加的な目的は、薬学的に優れており、商業的に実施可能なイブ プロフェン組成物の固体及び液体での投薬形状をもたらす、新規な製剤処方を作 成することである。

本発明の他の目的及び利点は、本出願のいたるところに詳しく説明されており、 又詳細な説明から明かなものである。

本発明は、イブプロフェンのアルカリ金属塩を包含している。この塩は、所定量 のアルカリ金属炭酸水素塩を水性媒体中に溶解し、次いで所定量のイブプロフェ ンをこの炭酸水素塩組成物を含有している水性媒体中に溶解することによって調 製される。この水性媒体から固体結晶質のアルカリ金属塩を抽出することができ 、痛み、炎症及び熱を治療するために何らかの固体または液体投薬形状でもって 哺乳類へと投与することができる。

発明の詳細な説明 本出願の発明によるイブプロフェンのアルカリ金属塩は、所定量のアルカリ金属 炭酸水素塩組成物を所定量の水に溶解することによって調製され得る。炭酸水素 塩組成物の性質が、結果的に得られる塩を決める。本発明において用いることが できる炭酸水素塩組成物の一例は、炭酸水素ナトリウムであり、イブプロフェン のナトリウム塩を生ずる。本発明の好ましい実施例においては炭酸水素カリウム が用いられており、その結果イブプロフェンのカリウム塩が得られる。

炭酸水素塩組成物が水に溶解された後、その水に所定量のイブプロフェンが溶解 される。使用される炭酸水素塩組成物の量は、少なくとも、炭酸水素塩組成物の モル数が、使用されるイブプロフェンのモル数と等しくなるような量であるべき である。水性媒体中へのイブプロフェンの完全且つ迅速な溶解、及び後にアルカ リ金属塩を形成するイオンへのイブプロフェンの効率的な変換を促進するため、 イブプロフェンのモル数よりも多いモル数の炭酸水素塩組成物を使用することが 望ましい。この点に関していうと、炭酸水素塩組成物とイブプロフェンとが水性 媒体中に溶解された場合に反応が生じて、以下の如く一緒に結合してイブプロフ ェンの固体結晶質の塩となることのできるイオンを含む水溶液が得られる。

イブプロフェン＋アルカリ金属炭酸水素塩−アルカリ金属塩イオン＋水十二酸化 炭素炭酸水素塩組成物とイブプロフェンとを溶解する場合には水性媒体を攪拌す ることが有利であり、また水性媒体をこれらの溶解されている物質に悪影響を及 ぼさない高温、例えば約５５から６５℃よりも高くない高温に保ちながらこれら の物質を溶解することが有利である。

炭酸水素塩組成物を含有している水性媒体にイブプロフェンを添加するに際して 発泡作用が生ずるが、これは上述した反応において二酸化炭素が発生することか ら予想されるところである。この発泡が鎮まるまで放置すると、イブプロフェン 塩の透明な水溶液が得られる。この時点において、固体結晶質のアルカリ金属塩 を何らかの常法を用いて抽出することができる。例えば溶液中の水を蒸発させる ことができるが、この処理は温度を上げて溶液を真空に曝すことによって早める ことができる。イブプロフェン塩を抽出する別の方法は、凍結乾燥法によるもの である。

この固体結晶塩は次いで粉砕してパウダーとされ、痛み、炎症及び熱の軽減のた めに哺乳類に対して投与すべき、何らかの投薬形状を調製するために使用する゛ ごとができる。例えばこの塩は錠剤、カプセルまたは座薬の形状の固体製剤へと 形成することができる。この塩はまた、水性媒体に再度溶解して、経口的または 非経口的に投与し得る溶液または懸濁液の如き液状製剤を形成することができる 。

本発明によるイブプロフェンのアルカリ金属塩は、それが水溶性であるという利 点を有する。このことは、透明な溶液を調製することができ、これによる鎮痛剤 が体によって容易に吸収されてその効果が迅速且つ効果的に得られることを意味 している。また、イブプロフェン自体ではなくイブプロフェンのアルカリ金属塩 を使用することから、胃腸の苦痛はより小さくなると考えられる。即ち本発明に よるアルカリ金属塩は、中性に近い州を有し、または身体における自然な■バラ ンス、特に胃及び残りの胃腸器官における關に対してどのような形においても干 渉しない組成物の調製を可能ならしめる。この組成物のように中性に近い州を有 し、或いは何らかの意味のある仕方で身体の自然の聞バランスを乱したり影響し たりすることのない組成物は、アスピリンやイブプロフェンのような従来の酸性 組成物が投与された場合に経験する胃腸の苦痛を緩和するのに役立つものと考え られる。

夫嵐皿よ 一錠あたりにイブプロフェンのカリウム塩を４００ｍｇ含有している特に有利な 固体薬の錠剤組成物を、以下に示す成分でもって以下の如くに調製した。

量 パート１ イブプロフェンカリウム塩（活性成分）　　　　　　　　４０．０　ｋｇ。

パート２ デンプンＮＦ（コーンスターチ）（バインダー）　　　　　２．０ｋｇ。

ゼラチンＵＳＰ（バインダー）　　　　　　　　　　　　　ｔ、ｏ　ｋｇ。

精製水ｕｓｐ　＜溶媒）　　　　　　　　　　　　　　　１５．ＯＬ。

パート３ ラクトースＵＳＰスプレー法（充填剤、）ぐインダー）　　９．０ｋｇデンプン ＮＦ（コーンスターチ）（ノイインダー）　　　　５．８ｋｇ。

デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ （エクスブロータブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ））　　（”インダー）　　　　１．５ ｋｇ、カポシル（Ｃａｂｏｓｉｌ）　Ｍ−５パウダー（ＮＦコロイド状三二酸化 珪素（潤滑剤）　　　　　　　３００　ｇ。

ノｆ−ト　４ ステアリン酸マグネシウムＮＦ改質ノくウダー（潤滑剤）４００　　、 この調製方法においては、以下の乾燥造粒装置を使用することカシできる。

１、　マリオン（Ｍａｒｉｏｎ）　ミキサーＧ−５２、フィッツミル（Ｆｉｔｚ ＋ｏｉｌｌ）３、　乾燥オーブン ４、振動機 ５、　次のものからなる幾つかのスクリーン（ａ）フィッツミル（Ｆｉｔｚｎ＋ １ｌｌ）用＃３−Ｐ及び＃４−Ｐメ７シュスク１ノーン（ｂ）　＃１２及ヒ＄２ ０メッシュノ１ンドスクリーン（Ｃ）振動機用＃８メツシュスクリーン本発明の この実施例に従って錠剤の製剤を開始する前に、全ての装置を検査して、それら が完全に洗浄されており且つ錠剤の調製に役立つようラベルが付されているかど うかを確かめる。次に、全ての成分の重量を確認する。

調製を開始するためには、ミキサーの速度は約４Ｏｒｐｍに設定される。

調製の第一段階は、衝撃ハンマーが前方の位置にあり、高速で作動しているフィ ッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）上でイブプロフェンのカリウム塩を＃３−Ｐスク リーンを介して通過させることにより達成される。イブプロフェン塩は、次いで ミキサー中に入れられる。

方法の第二段階は、デンプンとゼラチンのペーストを調製することからなる。最 初に、パート？で示した精製水を容器に入れて約４０から４５℃に加熱する。ミ キサーを使用して、パート３に示したゼラチンとデンプンを、透明なスラリーが 形成されるまで、加熱した水の中にゆっ（りと混入する。この混合物を、ペース トが形成されるまで加熱する。次いでこのペーストをミキサーでもって、第一段 階によって得られた物質と約１５分間混合する。形成される粒状物の湿り度を調 節するために、余分に水を加えてもよい。約５分間にわたり、混合を継続する。

以上に説明したようにして混合された湿った塊状物を、衝撃ハンマーが前方の位 置にあり低速で作動しているフィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）上で＃４−Ｐス クリーンを介して通過させることにより、湿った粒状物が形成される。次いで、 適当な大きさの多数のトレーの各々の上に、約１０ｋｇの湿った粒状物を一面に 広げ、次いでトレーを約５５℃のオーブンに入れて粒状物を乾燥させる。乾燥の 後、この乾燥した物質を振動機の＃１０メツシュのスクリーンを介して通過させ ることにより、粒状物の大きさは小さくされる。次℃１でミキサーを洗浄し、そ の速度を約２５ｒｐｍに設定する。そして、大きさを小さくした乾燥粒状物をミ キサー中に入れる。

次に、パート３で特定したラクトースとコーンスターチを、＃１２メツシュのハ ンドスクリーンを通過させてミキサー中１こ入れる。エクスブロータブ（Ｅｘｐ ｌｏｔａｂ）とカポシル（Ｃａｂｏｓｉｌ）を、適当な容器中で十分に混合する 。次いでこの混合物を、＃１２メ・ノシュのスクリーンを通過させてミキサー中 に入れる。そしてこのミキサーにより、こうして得られた混合物を約７分間混合 する。

次にパート４のステアリン酸マグネシウムを＃２０メ・ンシニのスフ１ノーンを 通過させてミキサー中に入れ、例えば約３分間と（λつた所定の時間にわたり、 混合を継続させる。得られる混合物の嵩重量は、約６０．０ｋｇである。

次いでこの混合物を、錠剤へと圧縮する。使用され得る機械及び装置は次の如く である。

１、　ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）の錠剤プレス機の如き錠剤プレス機２、　以 下の如きパンチ （ａ）　１６１／２インチ（４２０ミリ）標準上部ノ寸ンチ（ｂ）　１６１／２ インチ（４２０ミリ）標準下部ノ櫂ンチ（ｃ）　　１’６１／２インチ（４２０ ミリ）標準グイ上記した各段階に従って調製された混合物を圧縮する手順は、次 の如くである。第一に、全ての装置及び工具が洗浄されており、また錠剤を製造 するために使用される全ての容器、装置及び設備に適切にラベルが付されている ことを確認する。次いで、上に特定した装置を、錠剤を製造するためにこれらの 装置を使用する一般的に知られた手法でもって使用することにより、上述のよう にして調製された粒状物を錠剤へと圧縮する。ここでの目標は、各々約６００ｍ ｇの重量の錠剤を作成することである。１０個の錠剤は約６．０ｇの重さである べきであり、許容範囲は約５．００から６．１２ｇである。得られる錠剤の硬度 はキー（Ｋｅｙ）の硬度試験機でチェックすることができ、１０個の錠剤の厚み を、モンサン）　（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）の錠剤厚み試験機でチェックすることが できる。錠剤の破砕性は、破砕性試験機でチェックすることができる。

次いで錠剤を透明なコーティング溶液で被覆する。この溶液を作成するために必 要な成分は、次の如くである。

量 パート１−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ透明コーティング溶液ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースＵＳＰ２９１０（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ−１５プ レミアム）（フィルムベース）　　　２ｋｇ。

塩化メチレンＦＣＣ（１５Ｌ、）　　（溶媒）　　　　　　　　　　　　２８　 ｋｇ。

メチルアルコールＮＦ　（２１Ｌ、）　　（、溶媒）　　　　　　　　　　　１ ２　ｋｇ。

プロピレングリコールＵＳＰ　（フィルムベース）　　　　　　　Ｔｏｏ　ｍｌ 。

ポリエチレングリコールＮＦ３３５０（フィルムベース）　　　　１５０ｇ。

ヒマシ油ＵＳＰ（フィルムベース）　　　　　　　　　　　　　　１５０　ｍｌ 。

パート２−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）透明コーティング溶液バート１から の結果物　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２　ｋｇ。

オバスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　（予混合フィルムコーティング）　　　　 １ｋｇ。

パート２Ａ−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃａｌ）透明コーティング溶液透明オバコー ト（Ｏｐａｃｏａｔ）ＮＡ−７０１３（フィルムコーティング）　　１５０　ｍ ｌ。

メチルアルコールＮＦ（溶媒）　　　　　　　　　　　　　　２２５　ｍｌ。

パート３−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）送日コーティング溶液パート１からの 結果物　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２　ｋｇ。

オパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　（予混合フィルムコーティング’）　　　 　１ｋｇ。

パート３Ａ−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ透明コーティング溶液透明オバフート （Ｏｐａｃｏａｔ）ＮＡ−７０１３（フィルムコーティング）　　１５０　＋ｍ ｌ。

メチルアルコールＮＦ（溶媒）　　　　　　　　　　　　　　　２２５　＋＊ｌ 。

透明なメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）コーティング溶液を調製するための方法は 以下の如くである。まず、パート１の塩化メチレンを洗浄した適当な容器で秤量 する。次いで、メチルアルコールを容器内へと秤量する。その後、パート１のプ ロピレングリコール、ヒマシ油、ポリエチレングリコール３３５０及びメトセル （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を容器中へと加え、容器の内容物を溶解するまで混合する 。次いでその結果得られた溶液をチェックして、溶液が透明であり塊がないこと を確かめる。

混合は、これが達成されるまで継続される。こうして得られた溶液は、次に等量 の二つの溶液、各々約２２ｋｇの溶液へと分離される。パート２のオバスプレー （Ｏｐａｓｐｒａｙ）を＃１００メツシュのスクリーンを通し、これら等量の二 つの溶液の一方と混合する。パート３のオパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）は＃ １００メッシニのスクリーンを通し、これら等量の二つの溶液の他方と混合する 。

次いで、パート２Ａのオバコート（Ｏｐａｃｏａｔ）を洗浄した適当な容器中で このパート２Ａのメチルアルコールと混合することにより、透明なコーティング 溶液が調製される。この混合物は、透明な溶液が得られるまで、約３７℃程度の 温度に加熱される。

次いで、以下に記載する処理に使用される装置の全てのダクト及び排気管が十分 に洗浄されていることを確認するために、チェックを行うことが推奨される。錠 剤の嵩重量も、再度チェックされる。

錠剤は、ベレグリニ（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ）のコーテイング機のようなコーテ ィング装置に入れ、軽（上下動させながら少なくとも約１５分間温める。排気ス ロットを広くあけて錠剤に空気を吹き付けることにより、塵を取り除く。次いで 、透明溶液のフィルムコーティングで錠剤を被覆するために、エアレススプレー 装置を用いる。次のパラメータを維持する。　（ａ）約３０−４０　ＰＳＩのポ ンプ圧力ｏ　（ｂ）約１３０−９０　ＰＳＩノドリガーエアー圧力。（ｃ）スプ レーガンと錠剤との間の約３０ｃ＋ｍの距離。

（ｄ）ペレグリニ（Ｐａｌ　ｌｅｇｒｉｎｉ）のコーテイング機のチップ第１１ ８０号のような適当なノズルの使用。錠剤は最初にフィルムコーティングで、次 いで透明溶液でコーティングされる。

コーティングが完了した後、錠剤をパンに残し、パンの速度を約４ｒｐｍに設定 する。錠剤ベッド上の温度が約３７℃に保たれるような温度の暖かい空気を錠剤 へと通して、錠剤を乾燥させる。この乾燥を約３０分間維持する。乾燥した後、 錠剤は標準的な包装用ドラムに入れる。

寒塵五主 一錠あたりにイブプロフェンのカリウム塩を２００＋ｎｇ含有している特に有利 な固体薬の錠剤組成物を、以下に示す成分でもって以下の如くに調製した。

成　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量バート１ イブプロフェンカリウム塩（活性成分）　　　　　　　　２０．０　ｋｇ。

パート２ デンプンＮＦ（コーンスターチ）（バインダー）　　　　　１．ｏｋｇ。

ゼラチンＵＳＰ（バインダー）　　　　　　　　　　　　　ｓｏｏ　ｇ。

精製水ＵＳＰ　（溶媒）　　　　　　　　　　　　　　　　６．ＯＬ。

パート３ ラクトースＵＳＰスプレー法（充填剤、バインダー）　　４．５ｋｇデンプンＮ Ｆ（コーンスターチ）（バインダー）　　　　　２．９ｋｇ。

デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ （エクスブロータブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ））　　（バインダー）　　　　　７５ ０ｇ。

カポシル（Ｃａｂｏｓｉｌ）　Ｍ−５パウダー（ＮＦコロイド状三二酸化珪素（ 潤滑剤）　　　　　　　１５０　ｇ。

ノず−ト　４ ステアリン酸マグネシウムＮＦ改質パウダー（潤滑剤）　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　２００　　。

この調製方法においては、以下の乾燥造粒装置を使用することができる。

１、　マリオン（Ｍａｒｉｏｎ）　　ミキサーＧ−５２、フイッツミル（Ｆｉｔ ｚｍｉｌｌ）３、　乾燥オーブン ４、振動機 ５、　次のものからなる幾つかのスクリーン（ａ）フィッツミル（Ｆｉｔｚ＋ｍ １ｌｌ）用＃３−Ｐ及び＃４−Ｐメツシュスクリーン（ｂ）　＄１２及ヒ＃２０ メツシュハンドスクリーン（ｃ）　振動機用＃８メツシュスクリーン本発明のこ の実施例に従って錠剤の製剤を開始する前に、全ての装置を検査して、それらが 完全に洗浄されており且つ錠剤の調製に役立つようラベルが付されているかどう かを確かめる。次に、全ての成分の重量を確認する。

調製を開始するためには、ミキサーの速度は約４Ｏｒｐｍに設定される。

調製の第一段階は、衝撃ハンマーが前方の位置にあり、高速で作動しているフィ ッッミル（Ｆｉｔｚ＋５ｉｌｌ）上でイブプロフェンのカリウム塩を＃３−Ｐス クリーンを介して通過させることにより達成される。イブプロフェン塩は、次い でミキサー中に入れられる。

方法の第二段階は、デンプンとゼラチンのペーストを調製することからなる。最 初に、パート２で示した精製水を容器に入れて約４０から４５℃に加熱する。ミ キサーを使用して、パート３に示したゼラチンとデンプンを、透明なスラリーが 形成されるまで、加熱した水の中にゆっくりと混入する。この混合物を、ペース トが形成されるまで加熱する。次いでこのペーストをミキサーでもって、第一段 階によって得られた物質と約１５分間混合する。形成される粒状物の湿り度を調 節するために、余分に水を加えてもよい。約５分間にわたり、混合を継続する。

以上に説明したようにして混合された湿った塊状物を、衝撃ハンマーが前方の位 置にあり低速で作動しているフィッツミル（Ｐｉ　ｔｚ＋ｍｉ　１１）上で＃４ −Ｐスクリーンを介して通過させることにより、湿った粒状物が形成される。次 いで、適当な大きさの多数のトレーの各々の上に、約１０ｋｇの湿った粒状物を 一面に広げ、次いでトレーを約５５℃のオーブンに入れて粒状物を乾燥させる。

乾燥の後、この乾燥した物質を振動機の＃１０メツシュのスクリーンを介して通 過させることにより、粒状物の大きさは小さくされる。次いでミキサーを洗浄し 、その速度を約２５ｒｐｍに設定する。そして、大きさを小さくした乾燥粒状物 をミキサー中に入れる。

次に、パート３で特定したラクトースとコーンスターチを、＃１２メッシニのハ ンドスクリーンを通過させてミキサー中に入れる。エクスブロータブ（Ｅｘｐｌ ｏｔａｂ）とカポシル（Ｃａｂｏｓｉｌ）を、適当な容器中で十分に混合する。

次いでこの混合物を、＃１２メツシュのスクリーンを通過させてミキサー中に入 れる。そしてこのミキサーにより、こうして得られた混合物を約７分間混合する 。

次にパート４のステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシニのスクリーンを通過 させてミキサー中に入れ、例えば約３分間といった所定の時間にわたり、混合を 継続させる。得られる混合物の嵩重量は、約４０．０ｋｇである。

次いでこの混合物を、錠剤へと圧縮する。使用され得る機械及び装置は次の如く である。

１、　ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）の錠剤プレス機の如き錠剤プレス機２、　以 下の如きパンチ （ａ）　１６１／２インチ（４２０ミリ）標準上部パンチ（ｂ）　１６１／２イ ンチ（４２０ミリ）標準下部パンチ（ｃ）　１６１／２インチ（４２０ミリ）標 準ダイ上記した各段階に従って調製された混合物を圧縮する手順は、次の如くで ある。第一に、全ての装置及び工具が洗浄されており、また錠剤を製造するため に使用される全ての容器、装置及び設備に適切にラベルが付されていることを確 認する。次いで、上に特定した装置を、錠剤を製造するためζ、ここれらの装置 を使用する一般的に知られた手法でもって使用することにより、上述のようにし て調製された粒状物を錠剤へと圧縮する。ここでの目標は、各々約４００口ｇの 重量の錠剤を作成することである。１０個の錠剤は約４．０ｇの重さであるべき であり、許容範囲は約３．００から４．１２ｇである。得られる錠剤の硬度はキ ー（Ｋｅｙ）の硬度試験機でチェックすることができ、１０個の錠剤の厚みを、 モンサント（Ｍｏｎｓａｎｔｏ＞の錠剤厚み試験機でチェックすることができる 。錠剤の破砕性は、破砕性試験機でチェックすることができる。

次いで錠剤を透明なコーティング溶液で被覆する。この溶液を作成するために必 要な成分は、次の如くである。

分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量パート１ −メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）透明コーティング溶液ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースＵ　Ｓ　Ｐ　２９１０（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ−１５プ レミアム）（フィルムベース）　　　２ｋｇ。

塩化メチレンＦＣＣ（２１Ｌ、）　　（溶媒）　　　　　　　　　　　　２８　 ｋｇ。

メチルアルコールＮＦ　（１５Ｌ、）　　（溶媒）　　　　　　　　　　　１２ 　ｋｇ。

プロピレングリフールＵＳＰ（フィルムベース）　　　　　　　７００　ｍｌ。

ポリエチレングリフールＮＦ３３５０（フィルムベース）　　　　１５０ｇ。

ヒマシ油ＵＳＰ　（フィルムベース）　　　　　　　　　　　　　１５０　ｍｌ 。

パート２−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＞透明コーティング溶液バート１からの 結果物　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２　ｋｇ。

オパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ＞　（予混合フィルムコーティング）　　　　 １ｋｇ。

パート２Ａ−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ透明コーティング溶液透明オバコート （Ｏｐａｃｏａｔ）ＮＡ−７０１３（フィルムコーティング）　　１５０　＋ａ ｌ。

メチルアルコールＮＦ（溶媒）　　　　　　　　　　　　　　２２５　ｍｌ。

パート３−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）送日コーティング溶液パート１からの 結果物　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２　ｋｇ。

オパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　（予混合フィルムコーティング）　　　　 １ｋｇ。

パート３Ａ−メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ透明コーティング溶液透明オパコート （Ｏｐａｃｏａｔ）ＮＡ−７０１３（フィルムコーティング）　　１５０　ｍｌ 。

メチルアルコールＮＦ（溶媒）　　　　　　　　　　　　　　２２５　ｍｌ。

透明なメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）コーティング溶液を調製するための方法は 以下の如くである。まず、パート１の塩化メチレンを洗浄した適当な容器で秤量 する。次いで、メチルアルコールを容器内へと秤量する。その後、パート１のプ ロピレングリコール、ヒマシ油、ポリエチレングリフール３３５０及びメトセル （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＞を容器中へと加え、容器の内容物を溶解するまで混合する 。次いでその結果得られた溶液をチェックして、溶液が透明であり塊がないこと を確かめる。

混合は、これが達成されるまで継続される。こうして得られた溶液は、次に等量 の二つの溶液、各々約２２ｋｇの溶液へと分離される。バート２０オパスプレー （Ｏｐａｓｐｒａｙ＞を＃１００メツシュのスクリーンを通し、これら等量の二 つの溶液の一方と混合する。パート３のオパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）は＃ １００メッシ二のスクリーンを通し、これら等量の二つの溶液の他方と混合する 。

次いで、パー）２Ａのオパコート（Ｏｐａｃｏａｔ）を洗浄した適当な容器中で このパート２Ａのメチルアルコールと混合することにより、透明なコーティング 溶液が調製される。この混合物は、透明な溶液が得られるまで、約３７°Ｃ程度 の温度に加熱される。

次いで、以下に記載する処理に使用される装置の全てのダクト及び排気管が十分 に洗浄されていることを確認するために、チェックを行うことが推奨される。錠 剤の嵩重量も、再度チェックされる。

錠剤は、ベレグリニ（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ）のコーテイング機に入れ、軽く上 下動させながら少なくとも約１５分間温める。排気スロットを広（あけて錠剤に 空気を吹き付けることにより、崖を取り除く。次いで、透明溶液のフィルムコー ティングで錠剤を被覆するために、エアレススプレー装置を用いる。次のパラメ ータを維持する。（ａ）約３Ｏ−４０ＰＳＩのポンプ圧力。（ｂ）約８０−９０ 　Ｐｓｉのトリガーエアー圧力。（ｃ）スプレーガンと錠剤との間の約３０ｃＩ １１の距離。（ｄ）ペレグリニ（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ）（７）：ｌ−ｆインク 機ノチップ第１１８０号のような適当なノズルの使用。

錠剤は最初にフィルムコーティングで、次いで透明溶液でコーティングされる。

コーティングが完了した後、錠剤をパンに残し、パンの速度を約４　ｒｐｍに設 定する。錠剤ベッド上の温度が約３７°Ｃに保たれるような温度の暖かい空気を 錠剤へと通して、錠剤を乾燥させる。この乾燥を約３０分間維持する。乾燥した 後、錠剤は標準的な包装用ドラムに入れる。

大凰鳳１ 本出願の発明による液体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを、次 のようにして調製し得る。結果として得られる組成物は、５ｍｌの液体組成物（ 組成物の約茶すジ一杯分のサンプル）あたり約２００ｍｇのイブプロフェン塩を 含む。このバッチの調製のために必要な成分のリストは次の如くである。

成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量脱イ オン精製水Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０００　ｍｌ 。

カルボキシメチルセルロースナトリウム７ＭＦ　　　　　　　７５０ｇ。

スクロースＮＦＸＶ（ホリー（Ｈｏｌｌｙ））　　　　　　　　　１５０，００ ０　ｇ。

粉砕イブプロフェンカリウム塩（６０メツシユ）　　　　　　１０，０００　ｇ 。

グリセリンＵＳＰ　　ＸＸＩ　　（９６％）　　　　　　　　　　　　　２０， ０００　ｍｌ。

メチルハラヘアＵ　Ｓ　Ｐ　　Ｘ　Ｉ　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　２０ ０　ｇ。

プロピ／ｌ／ハラヘアＵＳ　Ｐ　　Ｘ　Ｉ　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　１ ００　ｇ。

フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　ａｌｌ。

脱イオン水ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　十分量ダイセライ トスピーデソクス（Ｄｉｃｅｌｉｔｅ　５ｐｅｅｄｅｘ）濾過助剤　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　３００　ｇ。

組成物を調製する前に、調製領域をチェックして、成分と接触するようになる全 ての装置を含めて清浄さについて確かめる。上にリストした原材料に加えて、以 下の装置を利用可能とすべきである。

１、　フィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）２．８０ガロンのジャケット付きタン ク３、　１００ガロンのタンク ４、トランスファーポンプ及びホース ５、　濾過装置 微生物による汚染を避けるため、成分及び装置が手と接触することは避けねばな らない。

二枚ツインペラを持つ攪拌機を装着した８０ガロンのタンクの中に、精製水を入 れる。この攪拌機はタンクの底部に向けるインペラとタンクの上部に向けるイン ペラとを有し、タンク中で上部から底部まで適切な混合が得られるようになって いる。次いでタンク中の水が約５５から６５℃の温度に加熱される。

次いで７５０グラムのカルボ牛ジメチルセルロースナトリウムパウダーを、高速 で攪拌されている加熱された水へとゆっくりと加える。

このパウダーが完全に溶解したならば、１５０，０００グラムのスクロースを、 高速で攪拌されている溶液に対してゆっくりと加える。（上記の成分のリストに は示していないが、結果的に生ずる組成物の甘さをさらに増すために、サッカリ ンナトリウムのような人工甘味料を添加することもできる。）スクロースが溶解 したならば、約２０から３０″Ｃの温度を持つようになるまで溶液を放置して冷 却する。

タンクの内容物を撹拌しながら、粉砕したイブプロフェン塩をタンクへとゆっく りと加える。次いで、継続して攪拌されているタンクへと、グリセリンを添加す る。次いでタンクを、発生した泡が収まるまで放置する。泡が収まらない場合に は、混合物を再び攪拌して、透明になるまで放置する。

次に、主処理タンクの内容物を高速で攪拌しながら、主処理タンクに対してパラ ベンと、バナナやチェリーのフレーバーのようなフレーバーを添加する。次いで 、タンクの中身が２５０リツトルのイブプロフェン組成物となるように、タンク へとさらに脱イオン水を加える。タンク内の液体の量を測定するために、較正し た計量棒を用いることができる。タンク内の液体が２５０リツトルとなったら、 約１０分間にわたって完全に混合を行う。

次いで、スパークラ−（Ｓｐａｒｋｌｅｒ）の濾過機モデル１ｇ−５−７の如き 濾過装置を、リントのない４０ミクロンのレーヨンセルロースバインダーで裏打 ちされた１７ミクロンのコツトン片の一層を有する濾紙を用いて、メーカーの指 示に従って準備する。グイセライトスビーデックス（Ｄｔｃｅｌｉｔｅ　５ｐｅ ｅｄｅｘ＞ｉ＠過助剤をバッチに加え、次いで１０分間混合する。次いでこのバ ッチを洗浄した１００ガロンのステンレンス鋼製のタンク内へと濾過し、このタ ンクを密封して蒸発によるロスを防ぐ。

この時点で、サンプル５ｍｌあたりに約２００ｍｇのイブプロフェン塩を含有す る、透明で安定な、味のよい液体イブプロフェン組成物が得られる。組成物の州 は約７．０から約８．０の間にあり、組成物には不愉快な味は何もなく、また従 来の液体イブプロフェン組成物によってもたらされる焼灼感は非常に少ない。本 発明の組成物のように中性に近い開を有する組成物は、胃腸に対する苦痛を減少 させるのに役立つと考えられるが、これは中性■の組成物が投与された場合には 、アスピリンやイブプロフェンの如き従来の酸性組成物が投与された場合のよう に、胃腸の器官の自然の州バランスに影響したすせず、またこれをどのような仕 方においても乱したりはしないと信じられるからである。

大嵐云土 実施例３で指定された２０．０００グラムのイブプロフェン塩の代わりに１．２ ５０グラムのイブプロフェン塩を使用する点を除き、実施例３の方法に従うこと によって、組成物５＋ｏｌあたり約２５ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体 イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。この実施例で１ ，２５０グラムの代わりに２．５００グラムのイブプロフェン塩を用いると、５ １１１あたりに約５０ｍｇのイブプロフェン塩を有する液体組成物が得られる。

尖皇皿ｌ 実施例３で指定された２０．０００グラムのイブプロフェン塩の代わりにｓ、　 ｏｏｏグラムのイブプロフェン塩を使用する点を除き、実施例３の方法に従うこ とによって、組成物５ｍｌあたり約１００ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液 体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。この実施例で ｓ、ｏｏｏグラムの代わりに１０．０００グラムのイブプロフェン塩を用いると 、５ｍｌあたりに約２００ｍｇのイブプロフェン塩を有する液体組成物が得られ る。

寒度匹見 エチルアルコールを使用しない点を除き、実施例３の方法に従うことによって、 組成物サンプル５＋ａｌあたり約４００ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体 イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。５５から６５℃ に加熱された水に対してメチルパラベン、プロピルパラベン及びメタノールを添 加してこの加熱された水に溶解し、次いでバッチに添加する前に冷却する。この 実施例で指定したようにして実施例３の段階を変更することにより、実施例４及 び５に従って、組成物サンプル５ｍｌあたり約２５＋ｏｇ、　５０＋ｎｇ、　１ ００ｍｇ及び２００ｍｇのイブプロフェンを含有する液体イブプロフェン塩組成 物の２５０リツトルのバッチを：Ａ製し得る。

塞痰−二 エチルアルコール及びメタノールを使用しない点を除き、実施例３の方法に従う ことによって、組成物サンプル５＋ａｌあたり約４００ｍｇのイブプロフェン塩 を含有する液体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。

上記のようにして加熱された水に対してメチルパラベン及びプロピルパラベンを 添加し、冷却し、次いでバッチに加える。この実施例で指定したようにして実施 例３の段階を変更することにより、実施例４及び５に従って、組成物サンプル５ ｍｌあたり約２５ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ及び２００ｍｇのイブプロフ ェン塩を含有する液体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し 得る。

寒樵五主 本出願の発明による液体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを、次 のようにして調製し得る。結果として得られる組成物は、５＋ｍｌの液体組成物 （組成物の約茶すジ一杯分のサンプル）あたり約４００＋ｎｇのイブプロフェン 塩を含む。このバッチの調製のために必要な成分のリストは次の如くである。

量 粉砕イブプロフェン（６０メツシユ）　　　　　　　　　　　２０，０００　ｇ 。

カルボキシメチルセルロースナトリウム７ＭＦ　　　　　　　７５０ｇ。

スクｏ−スＮＦ　　ＸＶ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５，００ ０　ｇ。

炭酸水素カリウムＵ　Ｓ　Ｐ　　Ｘ　ｘ　１　パウダー　　　　　　　１１，５ ００　ｇ−グリセ’）　ンＵ　Ｓ　Ｐ　　Ｘ　Ｘ　Ｉ　（９６％）　　　　　　 　　　　　　　１２，５００　ｍ＋１゜エチルアルコール１９０ブルーフＵＳ　 Ｐ　　ＸＸ　Ｉ　　　　　　４０，４００　＋ａｌ。

メチルパラベンＵＳＰ　ＸｖＩ　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ。

プロピルパラベンＵ　Ｓ　Ｐ　　ＸＶ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　１０ ０　ｇ。

メ９／−ルＵｓＰ　　ＸＸ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　ｇ 。

フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　ｍｌ。

精製水Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｘ　Ｘ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００，０ ００　ｍｌ。

ダイセライトスビーデックス（Ｄｉｃｅｌｉｔｅ　５ｐｅｅｃｆｅｘ＞濾過助剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００　ｇ。

組成物を調製する前に、調製領域をチェックして、成分と接触するようになる全 ての装置を含めて清浄さについて確かめる。上にリストした原材料に加えて、以 下の装置を利用可能とすべきである。

１、　フィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）２．８０ガロンのジャケット付きタン ク３、　１００ガロンのタンク ４、トランスファーポンプ及びホース ５、　濾過装置 微生物による汚染を避けるため、成分及び装置が手と接触することは避けねばな らない。

二枚のインペラを持つ攪拌機を装着した８０ガロンのタンクの中に、精製水を入 れる。この攪拌機はタンクの底部に向けるインペラとタンクの上部に向けるイン ペラとを有し、タンク中で上部から底部まで適切な混合が得られるようになって いる。次いでタンク中の水が約５５から６５°Ｃの温度に加熱される。

次いで７５０グラムのカルボキシメチルセルロースナトリウムパウダーを、高速 で攪拌されている加熱された水へとゆっくりと加える。

このパウダーが完全に溶解したならば、１２５，０００グラムのスクロースを、 高速で攪拌されている溶液に対してゆっくりと加える。スクロースが溶解したな らば、約２０から３０℃の温度を持つようになるまで溶液を放置して冷却する。

スフ・リーンを備えハンマーが前方にあるフィ・ノツミル（Ｆｉｔｚｕ＋１ｌｌ ）を用いて、１１，５００グラムの炭酸水素カリウムを粉砕して風袋重り付きタ ンクへと入れる。次いで、炭酸水素カリウムのパウダーを処理タンクへと加え、 その間タンクの内容物を連続的に攪拌する。炭酸水素カリウムが溶解した後、タ ンクの内容物を攪拌しながら、粉砕したイブプロフェンをタンクへとゆっくりと 加える。次いで、継続して攪拌されているタンクへと、グリセリンを添加する。

次いでタンクを、発生した泡が収まるまで放置する。泡が収まらない場合には、 混合物を再び攪拌して、透明になるまで放置する。

次に、エチルアルコールを適当なスチレンレス鋼製の容器に入しる。メチルパラ ベン、プロピルパラベン及びメタノールをこのエチルアルフールに溶解する。こ れらの成分の溶解を補助するために、攪拌を行う。この時点で、エチルアルコー ルに対してバナナフレーバーやチェリーフレーバーのようなフレーバーを添加す る。このアルコール溶液を、次いで主処理タンクへと加え、その間主処理タンク の内容物を高速で攪拌する。次いで、タンクの中身が２５０リツトルのイブプロ フェン組成物となるように、タンクへとさらに脱イオン水を加える。タンク内の 液体の量を測定するために、較正した計量棒を用いることができる。タンク内の 液体が２５０リツトルとなったら、約１０分間にわたって完全に混合を行う。

次いで、スパークラ−（Ｓｐａｒｋｌｅｒ）の濾過機モデル１ｇ−５−７の如き 濾過装置を、リントのない４０ミクロンのレーヨンセルロースバインダーで裏打 ちされた１７ミクロンのコツトン片の一層を有する濾紙を用いて、メーカーの指 示に従ってｒ＄備する。ダイセライトスビーデックス（Ｄｉｃｅｌｉｔｅ　５ｐ ｅｅｄｅｘ）濾過助剤をバッチに加え、次いで１０分間混合する。次いでこのバ ッチを洗浄した１００ガロンのスチンレス鋼製のタンク内へと濾過し、このタン クを密封して蒸発によるロスを防この時点で、サンプル５１あたりに約４００＋ ａｇのイブプロフェン塩を含有する、透明で安定な、味のよい液体イブプロフェ ン組成物が得られる。これは、アルカリ金属炭酸水素塩との反応を通じて、イブ プロフェンがイブプロフェンのアルカリ金属塩、この場合にはカリウム塩へと変 換されるという事実によるものである。

大鬼匹見 実施例８で指定された２０．０００グラムのイブプロフェンの代わりに１．２５ ０グラムのイブプロフェンを使用する点を除き、実施例８の方法に従うことによ って、組成物５ｍｌあたり約２５ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体イブプ ロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。この実施例で１．２５ ０グラムの代わりに２．５００グラムのイブプロフェンを用いると、５ｍｌあた りに約５０ｍｇのイブプロフェン塩を有する液体組成物が得られる。

夾里五胆 実施例８で指定された２０．０００グラムのイブプロフェンの代わりにｓ、　ｏ ｏｏグラムのイブプロフェンを使用する点を除き、実施例８の方法に従うことに よって、組成物５１あたり約１００ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体イブ プロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。この実施例で５．０ ００グラムの代わりに１０．０００グラムのイブプロフェンを用いると、５Ｉ１ １１あたりに約２００ｍｇのイブプロフェン塩を有する液体組成物が得られる。

寒皇鳳旦 エチルアルコールを使用しない点を除き、実施例８の方法に従うことによって、 組成物サンプル５ｍｌあたり約４００ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体イ ブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。メチルパラベンと プロピルパラベンはバッチへと直接に加え、メタノールは５５から６５℃に加熱 された水に対して添加して、バッチに加える前にこの加熱された水に溶解する。

この実施例で指定したようにして実施例８０段階を変更することにより、実施例 ９及びｌＯに従って、組成物サンプル５ｍｌあたり約２５ｍｇ、　５０ｍｇ、　 １００ｍｇ及びＺＯＯｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体イブプロフェン組 成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。

寒産匹■ エチルアルコール及びメタノールを使用しない点を除き、実施例８の方法に従う ことによって、組成物サンプル５ｍｌあたり約４００ｍｇのイブプロフェン塩を 含有する液体イブプロフェン組成物の２５０リツトルのバッチを調製し得る。メ チルパラベン及びプロピルパラベンは、バッチへと直接に加える。この実施例で 指定したようにして実施例８の段階を変更することにより、実施例９及び１０に 従って、組成物サンプル５Ｉ１１あたり約２５ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００＋ｏ ｇ及び２００ｍｇのイブプロフェン塩を含有する液体イブプロフェン組成物の２ ５０リ−、）ルのバッチを調製し得る。

実方■シュ 実施例１及び２の錠剤調製方法におけるメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）のフィル ムコーティングの代わりに、水性フィルムコーティングを使用することができる 。水性フィルムコーティングは、以下の成分からなる。

成　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量 ノイー　ト　１ 精製水ＵＳＰ　（脱イオン）　　　　　　　　　　　　　　　　４１．７ｍｌ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵ　Ｓ　Ｐ　　Ｅ−１５２，５０３ｇ。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳ　Ｐ　　Ｅ−５２，５０３ｇ。

バート２ 精製水ＵＳＰ（脱イオン）　　　　　　　　　　　　　　　　２．９Ｌ。

ポリエチレングリフール４０００　Ｎ　Ｆ　　Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　１． ０１５　ｋｇ。

バート３ オパスプレー（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　（カラーフン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ））　　 　　　６．０６　ｋｇ。

水性フィルムコーティング溶液は以下のようにして調製され、実施例２及び３に おいてメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）のコーティング溶液を使用した仕方におい て使用される。最初に、パート１の精製水を、攪拌装置を備えた適当なステンレ ス鋼製の容器に入れる。次いで、この容器にヒドロキシプロピルメチルセルロー スを加え、その間内容物を攪拌する。過剰に攪拌するとコーティング溶液が薄ま るから、容器の内容物は攪拌し過ぎてはならない。

次に、パート２の精製水を、攪拌装置を備えた適当なステンレス鋼製の容器に入 れる。次いで水を約７０℃に加熱し、水を攪拌しながらポリエチレングリフール を添加して、ポリエチレングリコールを溶解する。

次いで、何らかの色のオパスプレー（カラーフン）をメチルセルロースの水溶液 中へと、それが分散するまで攪拌しながら入れる。

このオパスプレーを含有している溶液は、次いでポリエチレングリコールを含有 している溶液と混合する。

寒産匠旦 一錠あたり６００ｍｇのイブプロフェンアルカリ金属塩を含有している錠剤と、 −錠あたり８００ｍｇのイブプロフェンアルカリ金属塩を含有している錠剤とを 、実施例１．２及び１３の手順に従って調製することができる。−錠あたり６０ ０ｍｇのイブプロフェンアルカリ金属塩を含有する組成物の場合には、必要なの は実施例１及び２で使用された成分量を合わせ、錠剤の寸法を大きくして、量の 増した活性成分に対処し得るようにすることだけである。同様に、−錠あたり８ ００ｍｇのイブプロフェンアルカリ金属塩を含有する組成物の場合には、実施例 １の成分量を２倍にし、この増大した量の活性成分に対応するために錠剤の寸法 を大きくすることが必要である。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．イブプロフェンのアルカリ金属塩からなる、物質の固体結晶質組成物。
2. ２．イブプロフェンのアルカリ金属塩がイブプロフェンのカリウム塩である、請 求項１の物質の組成物。
3. ３．イブプロフニンのアルカリ金属塩がイブプロフェンのナトリウム塩である、 請求項１の物質の組成物。
4. ４．所定量のアルカリ金属炭酸水素塩を水性媒体に溶解し、所定量のイブプロフ ェン組成物を前記水性媒体に溶解する各段階からなる、イブプロフェンのアルカ リ金属塩の調製方法。
5. ５．前記水性媒体から固体のイブプロフェンアルカリ金属塩を抽出する段階をさ らに含む、請求項４の方法。
6. ６．アルカリ金属炭酸水素塩が炭酸水素カリウムからなり、イブプロフェンのア ルカリ金属塩がイブプロフェンのカリウム塩からなる、請求項４の方法。
7. ７．アルカリ金属炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムからなり、イブプロフェンの アルカリ金属塩がイブプロフェンのナトリウム塩からなる、請求項４の方法。
8. ８．所定量のアルカリ金属炭酸水素塩を水性媒体に溶解する段階が所定のモル数 のアルカリ金属炭酸水素塩を水性媒体に溶解する段階からなり、所定量のイブプ ロフェン組成物を前記水性媒体に溶解する段階が所定のモル数のイブプロフェン 組成物を前記水性媒体に溶解する段階からなり、アルカリ金属炭酸水素塩の前記 所定のモル数が少なくともイブプロフェン組成物の前記所定のモル数と同じ位大 きい、請求項４の方法。
9. ９．イブプロフェン組成物のイブプロフェンアルカリ金属塩への完全かつ効率的 な変換を助けるため、アルカリ金属炭酸水素塩の前記所定のモル数はイブプロフ ェン組成物の前記所定のモル数より大きい、請求項８の方法。
10. １０．水性媒体に溶解した所定量のアルカリ金属炭酸水素塩組成物と、前記水性 媒体に溶解した所定量のイブプロフェン組成物とからなり、水性媒体に溶解した アルカリ金属炭酸水素塩のモル数が水性媒体に溶解したイブプロフェン組成物の モル数と少なくとも同じ位大きい、経口投与された場合にイブプロフェンの味を 欠き、焼灼感の少ない液体イブプロフェン組成物。
11. １１．水性媒体に溶解したイブプロフェン組成物のモル数に対する、水性媒体に 溶解したアルカリ金属炭酸水素塩組成物のモル数の比は、液体組成物が経口投与 された場合にイブプロフェンの味が実質的に除去され焼灼感が実質的に減少され るような比である、請求項１０の液体組成物。