JPH0344069B2 - - Google Patents

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JPH0344069B2
JPH0344069B2 JP60000080A JP8085A JPH0344069B2 JP H0344069 B2 JPH0344069 B2 JP H0344069B2 JP 60000080 A JP60000080 A JP 60000080A JP 8085 A JP8085 A JP 8085A JP H0344069 B2 JPH0344069 B2 JP H0344069B2
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JP
Japan
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ethyl
piperazinyl
methoxyphenyl
tetrahydroquinolein
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JP60000080A
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Rugunieeru Jirubeeru
Gyurono Kuroodo
Rupagunoru Jan
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ADIR SARL
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Publication date
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Publication of JPH0344069B2 publication Critical patent/JPH0344069B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/06—Antianaemics
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規キノレイン化合物、および該化合
物を活性成分として含有する薬剤組成物に関する
ものである。 一層具体的にいえば本発明は、次式 ｛ここに、
【式】は、下記の基
【式】および
【式】 からなる群から選択された基であり、 R′は水素およびメチル基からなる群から選択
された基であり； ＲおよびR″は互いに同一または相異なる基で
あつて、その各々は、 水素、 （C1−C5）アルキル基、 （C1−C5）アシル基、ハロ−（C1−C5）アシル
基およびアミノ−（C1−C5）アシル基、 （C1−C3）アルキルスルホニル基、およびジ
エチルホスホニル基 からなる群から選択された基であり； ｎは１−４のうちから選ばれた整数であり； Ｔは、フエニル基、（モノ−およびポリ）ハロ
フエニル基、トリフルオロメチルフエニル基、
ヒドロキシフエニル基、〔（C1−C5）アルキル〕
−フエニル基および〔（C1−C5）アルコキシ〕
フエニル基；および 含窒素、含窒素・硫黄５員もしくは６員複素環式
基、および置換された該複素環式基〔ただしその
置換基は、（C1−C5）アルキル基および（C1−
C5）アルコキシ基からなる群から選択された基
である〕 からなる群から選択された基である｝ を有するキノレイン化合物；およびその生理学的
に許容され得る酸付加塩からなる群から選択され
た化合物を提供するものである。 本発明はまた、一般式 （ここに、Ｒ，R′，ｎおよびＴは既述の意味
を有する） を有する化合物の製造方法において、一般式 （ここにR′およびｎは既述の意味を有し、Hal
は塩素原子または臭素原子の如きハロゲン原子を
表わす） を有するハロ化合物と、一般式 （ここにＴは既述の意味を有する） を有するＮ−モノ置換ピペラジンとを縮合させ、
これによつて得られた一般式 （ここにR′、ｎおよびＴは既述の意味を有す
る）の化合物を、一般式 Ｒ−Ｚ （） 〔ここにＲは既述の意味を有し、 Ｚは、Ｒの意味に応じてハロゲン原子または次
の基のいずれかを表わし、すなわち、−PO3H、
COCl、SO2ClまたはArSO3を表わし、 Arはフエニル基を表わし、このフエニル基は
任意的に１またはそれ以上の（C1−C5）アルキ
ル基で置換されていてもよい〕 の化合物で処理することを特徴とする製造方法を
も提供するものである。 化合物（）と化合物（）との縮合反応は極
性溶媒（たとえば炭素原子１−４個のアルコール
またはジメチルホルムアミド）中で、60−120℃
の温度において、ハロゲン化水素酸の受容体
（acceptor）の存在下に実施できる。このハロゲ
ン化水素は、この反応の実施中に発生するもので
ある。この受体の具体例には、トリエチルアミ
ン、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩があげられる
が、一般式（）のピペラジンの余剰量を利用す
ることも可能である。 化合物（）から化合物（′）への変換反応
では、種々の種類の反応体RZが、Ｒの種類に応
じて適宜使用できる。たとえば、化合物（）の
ジエチルホスフエートは次の方法で製造でき、す
なわち、英文雑誌“J.Org.Chem.”42(2)，345
（1977）に記載の方法に従つて中性溶媒（CCl4）
中で還流下にトリエチルアミンの存在下に、次式 の化合物を使用して化合物（）のホスフアテー
シヨン反応を行うことによつて製造できる。 化合物（）のエステルは、古典的方法によつ
てピリジンまたはテトラヒドロフラン中で第三ア
ミン（トリエチルアミンまたはピリジン）の存在
下に20−50℃の温度において酸塩化物を使用して
反応を行うことによつて製造できる。 化合物（）のエーテルは、古典的方法によつ
て製造でき、たとえば、低沸点アルコールまたは
ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒の中で60−
90℃の温度においてアルキル沃素（沃化アルキ
ル）またはスルホン酸アルキルを使用して化合物
（）のアルキル化反応を行うことによつて製造
できる。 本発明はまた、一般式 （ここにＲ、R′、R″、ｎおよびＴは既述の意
味を有する） の化合物の製造方法において、一般式 （ここにＲ、R′、ｎおよびＴは既述の意味を
有する） の化合物（すなわち、既述の方法に従つて製造さ
れた化合物）を還元して一般式 の化合物を生成させ、これを次式 R″−Ｚ （′） （ここにR″およびＺは既述の意味を有する） の化合物で処理することを特徴とする製造方法を
提供するものである。 化合物（）に、低沸点アルコールの如き極性
溶媒中で、第８族元素の触媒（たとえば炭素上に
担持されたパラジウム触媒またはニツケル触媒）
の存在下に３×106ないし11××106Paの圧力下に
50−80℃の温度において水素還元を行うことによ
つて化合物（′）が得られる。 式（″）の化合物（ただしこの場合のR″はア
シル基である）、または置換された式（″）の化
合物（この場合のR″はアシル基である）は、式
（′）の化合物の製法に類似の古典的方法によつ
て、ハロゲン化アシルを使用してピリジンまたは
テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在
下に20−60℃の温度において反応を行うことによ
つて製造できる。 式（″）の化合物（ただしこの場合のR″はア
ルキル基である）は、公知の方法に従つて化合物
（′）の化合物をアルキル化することに製造で
き、しかしてこのアルキル化反応は、沃化物また
はスルホン酸アルキルを用いて極性溶媒（アルコ
ールまたはジメチルホルムアミド）中で10−25℃
の温度においてトリエチルアミン等のハロゲン化
水素酸受容体（反応中に生じたハロゲン化水素酸
のための受容体）の存在下に実施できる。上記の
式（″）の化合物はまた、アルキル化−還元反
応（HCHO−HCOOH、またはRCHO−H2／Pt
またはPd／Ｃ、またはNaBH3OOCR−
RCOOH）、もしくはAlLiH4を用いるアミド化合
物の還元反応を含む製法によつても製造できる。 式（′）の化合物および式（″）の化合物
は、一般式（）の化合物類の範囲の中に入るも
のである。 出発物質である一般式（）の化合物は、下記
の反応式に従つて式(a)のニトリルから製造でき、
しかして式(a)のニトリルはV.WARNER等の方法
〔“J.Med.Chem.”19，167−169（1976）〕によつて
製造できる。 上記のすべての化合物は、一般式 で表わすことができ、その代表的な具体例を次表
に示す。
【表】
【表】
【表】 ＊ 樹脂状生成物
一般式（）の新規化合物は、酸によつて酸付
加塩に変換でき、この酸付加塩も本発明の範囲内
に入る。この酸付加塩の形成のために使用できる
酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱
酸、および酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、シユウ酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸
（isethionic acids）等の有機酸があげられる。 一般式（）の化合物は有用な薬理作用および
治療効果を有する。これは貧血（イシエミー）に
関連する病状に有効であり、かつまた、老人病に
伴う病状特に脳症状にも有効である。本化合物の
効果は、かなり以前から使用されていた公知の貧
血治療用化合物の効果よりも一層大である。 一般式（）の化合物の効力を、塩化マグネシ
ウムの静脈内注射によつて急性のグローバル貧血
症状にしたマウスの寿命の延長の度合によつて評
価する試験を行つた。たとえば、後記の実施例
30，38，40および54の化合物を１mg／Kgの割合で
貧血症状のマウスの腹腔内に注射することによつ
て、マウスの寿命を充分に長くのばすことができ
た。 本化合物は経口投与の場合でも、前記の場合と
同様な効果を奏する。一方、公知薬剤であるジヒ
ドロエルゴトキシンは10mg／Kg以下の量の経口投
与では無効果であり、また、ビンカミンや銀杏エ
キスは100mg／Kg以下の量の経口投与では無効果
である。 また、一般式（）の化合物は、純窒素吸入に
よつて急性酸素不足症状にしたマウスに対して
も、良に効果を奏した。この場合における前記公
知薬剤との有効投与量の比較のときにも、前記の
試験の場合と同様な結果が得られた。 後記の実施例38，40，51および54の化合物を腹
腔内投与または経口投与した場合において、生存
期間を50％のばす効果を与える平均投与量
（ED50）は約３mg／Kgである（上記の“生存期
間”は対照動物を基準としたものである）。 この試験において、LD50／ED50に基いて算出
された治療指数（therapeutic index）の値から、
一般式（）の化合物が非常に有望な医薬である
ことが判つた。すなわち腹腔内投与の場合の治療
指数は、本発明の化合物の方が、公知化合物（対
照化合物）であるビカミン、ニセルゴリン、エブ
ルナモニンよりも約30倍大きく、経口投与の場合
には約５倍大きいことが見出された。 ネズミを反復的に酸素不足状態にして貧血また
は酸素不足症状を起させ、この症状に伴う皮質の
電位（cortical electrogenesis）の低下を測定す
る実験を行い、薬剤投与による症状軽減の度合を
観察した。この試験は、従来の試験方法を多少変
改して実施し、すなわち一層厳重に行つて、薬剤
の選択を一層適確に行い得るようにした。第２回
目の酸素不足症状にした後には、対照動物はもは
やその皮質脳波の回復は不可能であつたが、本発
明の化合物特に実施例30，37，38，40および54を
投与した動物は、第４回目の潅流によつて薬剤を
33ミクログラム／Kg供与したときに回復した。対
照薬剤であるエブルナモニンまたはニセルゴリン
を供与した動物では、120秒後にやつと回復した。
ジヒドロエルゴトキシンを静脈注射したときだ
け、かなり良好な効果が認められた。 過少潅流（hypoperfusion）を１時間行うとい
う非常に過酷な条件下で、脳代謝に及ぼす一般式
（）の化合物の作用を調べる試験を行つた。さ
らに、トリエチル錫の経口供与によつて浮腫性透
浸症状（oedamatous impregnation）を起させ
た場合における一般式（）の化合物の作用に関
する試験も行つた。 上記の両方の場合において、本発明の一般式
（）の化合物は代謝作用を保護しかつ刺戟する
作用し示し、すなわち本化合物は浮腫の発生を完
全に、または大なる程度に防止する作用を示し
た。たとえば、後記の実施例30，37，51および54
の化合物を10mg／Kgの割合で４日間にわたつて、
１日当り２回づつ腹腔内に投与した場合には、脳
内に含まれる水分の量（％）が正規の状態のとき
の水分の量と同じかまたはそれに近い値に保たれ
た。対照薬剤の場合には、大量投与を行つた場合
にのみ上記の効果が認められ、たとえば、強力な
浮腫治療剤であると現在一般に認められている薬
剤であるビンカミンでは５倍以上投与することが
必要であり、ニセルゴリンまたは銀杏エキスの場
合には３倍以上の投与が必要であつた。 また、本発明の化合物は、ラツトに貧血症状を
起させた後の脳皮質のミトコンドリアの酸化的燐
酸化反応容量の低下を防止する作用を有する。貧
血症状を起したネズミに化合物（）を静脈内潅
流によつて0.1mg／Kg投与した場合には、ADPに
より刺戟されるミトコンドリアの酸素消費が回復
するが、この効果は、特に後記の実施例30，38お
よび54の化合物の場合に顕著であつた。対照薬剤
の場合には、ジヒドロエルゴトキシンにおいての
み同様な効果が認められた。 したがつて式（）の化合物は、あらゆる局所
の急性、一過性または進行性の貧血症侯群の患者
に治療剤として経口または非経口的に投与でき
る。なぜならばこれは、発作に伴う多くの病的症
状を回復させる薬理学的効果を有するからであ
る。これは一般に、血中酸素減少やエネルギー代
謝不足に関連する病気、たとえば脳の老化に伴う
上記の病気に対して有効である。 本発明はまた、一般式（）の化合物を有効成
分として、適当な薬用賦形剤と共に（たとえば混
合物の形で）含有することを特徴とする薬剤組成
物にも関する。この組成物は錠剤、糖剤（糖衣
錠）、カプセル剤、または舌下剤、注射剤、飲用
液剤の如き種々の製剤の形に調製できる。 単位投与量（unit dosage）は１−30mgであり、
１日当り１回、２回または３回投与できる。 本発明は一層具体的に例示するために、次に実
施例を示す。しかしながら本発明の範囲は決して
実施例に記載の範囲内のみに限定されるものでは
ない。融点は、特に断わらない限りコフラーのホ
ツトプレートを使用して測定した。 例 １ ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン ５−ブロモエチル−８−ヒドロキシキノレイン
（融点116℃）50.4ｇおよび０−メトキシフエニル
ヒペラジン80.6ｇをエタノール１中に入れて、
環流下に24時間加熱した。この加熱の後に、生成
した結晶を吸引濾過によつて分離し、少量のエタ
ノールで洗浄し、この結晶生成物を10％Na2CO3
溶液600ml中に入れて３時間撹拌した。次いでこ
の生成物を吸引濾過により分離し、水で洗浄し、
真空乾燥した。５−｛２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキ
シキノレイン63.5ｇが、融点170℃（毛管内測定）
の結晶の形で得られた。 例 ２−20 例１の場合と同様な製法に従つて、次の化合物
を製造した。 例 ２：２−メチル−５−｛２−〔４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒ
ドロキシキノレイン；融点113℃（シクロヘキサ
ン）。 例 ３：５−｛２−〔４−（１，３−チアゾール−
２−イル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロ
キシキノレイン；融点158℃（エタノール／水）。 例 ４：５−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニルメチル〕−８−ヒドロキシキノレイン；
融点（ジ塩酸塩として）202−215℃（分解）（イ
ソプロパノール）；融点は毛細管中で測定。 例 ５：５−｛３−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕プロピル｝−８−ヒドロキシキノ
レイン；融点（毛管）（ジ塩酸塩として）252−
254℃（イソプロパノール／メタノール）。 例 ６：５−〔２−（４−フエニルピペラジニル）
エチル〕−８−ヒドロキシキノレイン；融点186℃
（水）。 例 ７：５−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン；
融点147℃（水）。 例 ８：５−｛２−〔４−（４−ピリジル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン；
融点（毛細管）（ジ塩酸塩として）246−252℃
（メタノール）。 例 ９：５−｛２−〔４−（６−メトキシ−２−ピ
リジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキ
シキノレイン；融点138℃（イソプロパノール）。 例 10：５−｛２−〔４−（２−メチルフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレ
イン；融点144℃（ｎ−プロパノール）。 例 11：５−｛２−〔４−（３−クロロフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレ
イン；融点136℃（ｎ−プロパノール）。 例 12：５−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒド
ロキシキノレイン；融点139℃（ｎ−プロパノー
ル）。 例 13：５−｛２−〔４−（４−フルオロフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレ
イン；融点170℃（エタノール）。 例 14：５−｛２−〔４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイ
ン；融点179℃（水）。 例 15：５−｛２−〔４−（１，３，４−チオジア
ゾール−２−イル）ピペラジニル〕エチル｝−８
−ヒドロキシキノレイン；融点（毛細管）183−
184℃（水）。 例 16：５−｛２−〔４−（３−メチル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジニル〕
エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン；融点（毛
細管）204−214℃（イソプロパノール／水）。 例 17：５−｛２−〔４−（１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）ピペラジニル〕エチル｝−８
−ヒドロキシキノレイン；融点190℃（エタノー
ル）。 例 18：５−｛２−〔４−（４−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレ
イン；融点177℃（水）。 例 19：５−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）
ヒペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレ
イン；融点136℃（水）。 例 20：５−｛２−〔４−（２−ピリジン）ヒペラ
ジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン；
融点136℃（エタノール）。 例 21 ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−メトキシキノレイン・ ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル〕−８−ヒドロキシキノレイン
56.4ｇの溶液（溶媒は無水ジメチルホルムアミド
540ml）を水素化ナトリウム3.72ｇと共に80℃に
１時間加熱した。この水素化ナトリウム3.72ｇは
油中溶液（濃度50％）の形で使用した。 次いでｐ−トルエンメチルスルホネート30.3ｇ
を添加し、反応混合物を90℃に３時間加熱した。
其後にジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発さ
せ、残留物を水500mlおよびクロロホルム500mlの
中に入れた。 このクロロホルム含有溶液を水で数回洗浄し、
次いでクロロホルムを減圧下に蒸発させた。油状
残留物58ｇをクロマトフラツシング
（chromatoflash）により精製した。この精製操
作はシリカ（230−240メツシユ）2.2ｇ上で、溶
離剤としてCH2Cl2／CCH3OH混合物（混合比
95／５）を使用して行つた。 ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−メトキシキノレインが
油状生成物の形で46ｇ得られた。そのフマル酸塩
は融点（毛細管）168℃のものであつた（エタノ
ール）。 例 22−24 例21の場合と同様な方法によつて、下記の化合
物を製造した。 例 22：５−｛２−〔４−（２−ピリジン）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−メトキシキノレイン；融
点94℃（塩化メチレン） 例 23：１−メチル−５−｛２−〔４−（２−ピリ
ジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン；融点
116℃（酢酸エチル） 例 24：１−メチル−５−｛２−〔４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
ン；融点94℃（酢酸エチル） さらに、例21の場合と同様な方法によつて、た
だしｐ−トルエンメチルスルホネートの代りにｐ
−トルエンエチルスルホネートを使用して、それ
に対応する８−エトキシ化合物を製造した。 例 25 ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−ピバロイルオキシキノ
レイン 無水テトラヒドロフラン150mlと５−｛２−〔４
−（２−メトキシフエニル）ピペラジニル〕エチ
ル｝−８−ヒドロキシキノレイン7.27ｇとの混合
物を、トリエチルアミン3.1mlおよび塩化ピバロ
イル５mlの存在下に室温において48時間撹拌し
た。テトラヒドロフランを蒸発させた後に、残留
物をクロロホルム中に入れ、10％NaHCO3溶液
で洗浄した。クロロホルムを蒸発させた後に結晶
質残留物が得られたが、これをイソプロパノール
80ml中で再結晶させた。５−｛２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
ピバロイルオキシキノレインが6.45ｇ得られた。
融点115℃。 同様な方法によつて、次の化合物が得られた。 例 26 ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−メチルスルホニルオキ
シキノレイン。これは樹脂の形で単離された。 例 27 ８−ヒドロキシジエチルホスフエート−５−
｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジニ
ル〕エチル｝キノレイン ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシキノレイン
14.5ｇの溶液（溶媒は四塩化炭素320ml）に、新
たに蒸留した燐酸ジエチル5.85mlおよびトリエチ
ルアミン6.28mlを55℃において添加した。還流を
22時間行つた後に、不溶性物質を濾別し、溶媒を
減圧下に蒸発させた。残留物をシクロヘキサン
200ml中に入れて還流を行い、ゴム状の不溶性物
質を濾別した。冷却中に生成物の結晶化が観察さ
れた。８−ヒドロキシジエチルホスフエート−５
−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ニル〕エチル｝キノレインが18ｇ得られた。融点
毛細管）88−89℃（シクロヘキサン）。 上記の場合と同様な方法によつて、次の化合物
が得られた。 例 28 ８−ヒドロキシ−ジエチルホスフエート−５−
｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラジニル〕エチ
ル｝キノレイン；融点70℃（塩化メチレン）。 例 29 ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノレイン エタノール50mlに溶解して作つた５−｛２−〔４
−（２−メトキシフエニル）ピペラジニル〕エチ
ル｝−８−ヒドロキシキノレイン3.65ｇの溶液を
オートクレーブに入れ、ラネーニツケルの存在下
に、85℃の温度において125気圧のもとで水素添
加反応を行つた。次いで濾過を行い、減圧下に乾
燥状態になるまで濃縮した。この残留物をイソプ
ロパノールに溶解し、ガス状HClを添加してジ塩
酸塩を生成させた。得られた結晶を其後に10％
Na2CO3溶液で処理し、塩基性物質をクロロホル
ムで抽出した。クロロホルムを蒸発させた後に、
５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノレインの結晶が得られた。
融点（毛細管）90℃。 例 30−36 例29の場合と同様な方法によつて、次の化合物
を製造した。 例 30：５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−メチルスルホニル
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
ン；そのフマル酸塩の融点（毛細管）184−186℃
（エタノール）。 例 31：５−〔２−（４−フエニルピペラジニル）
エチル〕−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノレイン；融点184℃（イソプロパ
ノール）。 例 32：５−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノレイン（非晶質生成物）。 例 33：−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペリジニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノレイン；融点88℃（塩
化メチレン）。 例 34：５−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノレイン；融点109℃（酢酸
エチル）。 例 35：５−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メチ
ルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノレイン；融点132℃（酢酸エチル）。 例 36：５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−フエニルスルホニ
ルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレ
イン；そのジ塩酸塩の融点（毛細管）196−200℃
（エタノール）。 例 37 １−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕エチル｝８−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン テトラヒドロフラン20mlに溶解して作つた塩化
アセチル1.45mlの溶液を、５−｛２−〔４−（２−
メトキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノレイン7.34ｇの溶液〔溶媒は、トリエチルアミ
ン2.8mlを含有する無水テトラヒドロフラン）に、
５℃において添加した。これを５℃において２時
間撹拌し、次いで室温において１時間撹拌した。
其後に不溶性物質を濾別し、乾燥状態になるまで
減圧下に濃縮した。残留物にクロマトフラツシン
グ操作を、シリカ（70−230メツシユ）750ｇ上で
行つた。使用された溶離剤は、CH2Cl3／CH3OH
混合物（混合比95／５）であつた。 １−−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メトキ
シフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
ン・塩酸塩が５ｇ得られた。融点（毛細管）263
−265℃。 例 38−50 例37の場合と同様な方法によつて、次の化合物
を製造した。 例 38：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピ
リジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン；
融点168℃（酢酸エチル）。 例 39：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピ
リジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン；融
点111℃（酢酸エチル）。 例 40：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレ
イン；融点112℃（酢酸エチル）。 例 41：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピ
リジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−アセトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン；
融点129℃（塩化メチレン）。 例 42：５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ジクロロアセチル
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
ン。 例 43：５−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラ
ジニル〕エチル｝−８−ジクロロアセチルオキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン。 例 44：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
メチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノレイン；そのジ塩酸塩の融点（毛細
管）189−197℃（イソプロパノール）。 例 45：５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノレイン；これは非晶質
生成物として得られた。 例 46：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピ
リジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メチルス
ルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノレイン；その塩酸塩の融点（毛細管）199−
201℃（イソプロパノール／エーテル）。 例 47：１−プロピオニル−５−｛２−〔４−（２
−ピリジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メチ
ルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノレイン；そのジ塩酸塩の融点147−154℃
（イソプロパノール／エーテル）。 例 48：１−アセチル−５−｛２−〔４−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）ピペラジニル〕エチ
ル｝−８−メチルスルホニルオキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノレイン；その塩酸塩の融点
（毛細管）118−123℃（イソプロパノール／エー
テル）。 例 49：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
レイン；そのジ塩酸塩の融点（毛細管）249−252
℃（分解）（イソプロパノール／エーテル）。 例 50：１−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
ベンゼンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノレイン；そのジ塩酸塩の融点（毛
細管）165−168℃（エタノール）。 例 51 １−メチル−５−｛２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）ピペラジル〕エチル｝−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン 無水エタノール40mlに溶解して作つた沃化メチ
ル3.1ｇの溶液を、５−｛２−〔４−（２−メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン
7.35ｇの溶液（溶媒は無水エタノール80ml）に、
５℃において添加した。室温で24時間保つた後
に、沃化メチル0.5ｇを再び添加し、撹拌を24時
間続けた。次いでこの混合物を、乾燥状態になる
まで減圧下に濃縮した。残留物を10％NaHCO3
溶液およびクロロホルムの中に入れた。傾シヤ操
作を行い、クロロホルムを蒸発させ、乾燥状態の
残留物を得た。この残留物をクロマトフラツシン
グ操作によつて精製した。この操作はシリカ700
ｇ上で、CH2Cl2／CH3OH混合物（混合比95／
５）を溶離剤として使用して行つた。 純粋な樹脂状生成物が2.5ｇ得られたが、この
生成物からそのジ塩酸塩がイソプロパノール中で
生成できた。 この白色結晶を集めたが、その量は2.3ｇであ
つた。融点（毛細管）168−175℃。 上記の場合と同様な方法によつて下記の化合物
を製造した。 例 52 １−メチル−５−｛２−〔４−（２−ピリジル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノレイン。 例 53 １−メチル−５−｛２−〔４−（２−メトキシフ
エニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン (a) 第一の方法 例21の場合と同様な方法に従つて、１−メチル
−５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノレイン３ｇを用いて反
応操作を行つた。１−メチル−５−｛２−〔４−
（２−メトキシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝
−８−メトキシキノレインの結晶が1.9ｇ得られ
た。融点（毛細管）94℃。 同様な方法に従つて、１−メチル−５｛２−〔４
−（２−ピリジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレ
イン（例23の生成物と同じもの）が得られた。 (b) 第二の方法 １−ホルミル−５−｛２−〔４−（２−メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレインを
テトラヒドロフラン中で、LiAlH4を用いて沸騰
下に還元することによつてもまた、前記の１−メ
チル−５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）
ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノレインが製造できた。
なお、上記の出発物質は、次の実施例に記載の方
法によつて得られたものであつた。 例 54 １−ホルミル−５−｛２−〔４−（２−メトキシ
フエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン；
融点110℃（酢酸エチル）。この化合物は、５−
｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジニ
ル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノレインを沸騰させて98％
HCOOHでホルミル化することによつて製造でき
た。後者の化合物の融点は88℃であつた。 例 55−56 例53(b)の方法と同様な方法によつて、１−アセ
チル−５−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノレイン、および１−アセチル
−５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノレインから、下記の２種の
化合物の各々がそれぞれ製造できた。 例 55：１−エチル−５−｛２−〔４−（２−ピリ
ジル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン。 例 56：１−エチル−５−｛２−〔４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジニル〕エチル｝−８−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
ン。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ｛ここに、【式】は、下記の基 【式】および【式】 からなる群から選択された基であり、 R′は水素およびメチル基からなる群から選択
    された基であり； Ｒは 水素 （C1−C5）アルキル基、 （C1−C5）アルカノイル基、ハロ−（C1−C5）
    アルカノイル基および （C1−C3）アルキルスルホニル基、およびジ
    エチルホスホニル基 からなる群から選択された基であり； R″は（C1−C5）アルキル基および（C1−C5）
    アルカノイル基からなる群から選択された基であ
    り； ｎは１−４のうちから選ばれた整数であり； Ｔは、フエニル基、ハロフエニル基、トリフル
    オロメチルフエニル基、〔（C1−C5）アルキル〕−
    フエニル基および〔（C1−C5）アルコキシ〕フエ
    ニル基；および含窒素、含窒素・硫黄５員もしく
    は６員複素環式基、および置換された該複素環式
    基〔ただしその置換基は、（C1−C5）アルキル基
    および（C1−C5）アルコキシ基からなる群から
    選択された基である〕 からなる群から選択された基である｝ を有するキノレイン化合物；およびその生理学的
    に許容され得る酸付加塩からなる群から選択され
    た化合物。 ２ ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
    ペラジニル〕エチル｝−８−メトキシキノレイン
    またはそのフマル酸塩である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ３ ５−｛２−〔４−（２−メトキシフエニル）−ピ
    ペラジニル〕エチル｝−８−メチルスルホニルオ
    キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシレイン
    またはそのフマル酸塩である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ４ ５−｛２−〔４−（３−メトキシフエニル）−ピ
    ペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロキノレインまたはその塩酸
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ １−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピリジ
    ル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノレインである
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ １−アセチル−５−｛２−〔４−（２−ピリジ
    ル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−メトキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノレインである
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ １−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メトキ
    シフエニル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−メト
    キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ １−メチル−５−｛２−〔４−（２−メトキシ
    フエニル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−ヒドロ
    キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイン
    またはそのジ塩酸塩である特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ９ １−アセチル−５−｛２−〔４−（２−メトキ
    シフエニル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−メチ
    ルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロキノレインまたはそのジ塩酸塩である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ １−ホルミル−５−｛２−〔４−（２−メト
    キシフエニル）−ピペラジニル〕エチル｝−８−メ
    トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノレイ
    ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１ 次式 ｛ここに、【式】は、下記の基 【式】および【式】 からなる群から選択された基であり、 R′は水素およびメチル基からなる群から選択
    された基であり； Ｒは 水素 （C1−C5）アルキル基、 （C1−C5）アルカノイル基、ハロ−（C1−C5）
    アルカノイル基および （C1−C3）アルキルスルホニル基、およびジ
    エチルホスホニル基 からなる群から選択された基であり； R″は（C1−C5）アルキル基および（C1−C5）
    アルカノイル基からなる群から選択された基であ
    り； ｎは１−４のうちから選ばれた整数であり； Ｔは、フエニル基、ハロフエニル基、トリフル
    オロメチルフエニル基、ヒドロキシフエニル基、
    〔（C1−C5）アルキル〕−フエニル基および〔（C1
    −C5）アルコキシ〕フエニル基；および含窒素、
    含窒素・硫黄５員もしくは６員複素環式基、およ
    び置換された該複素環式基〔ただしその置換基
    は、（C1−C5）アルキル基および（C1−C5）アル
    コキシ基からなる群から選択された基である〕 からなる群から選択された基である｝ を有するキノレイン化合物；およびその生理学的
    に許容され得る酸付加塩からなる群から選択され
    た化合物を活性成分として、適当な薬用担体と共
    に含有することを特徴とする貧血および脳の老化
    に伴う病状に有効な薬剤組成物。
JP60000080A 1984-01-04 1985-01-04 新規なキノレイン化合物およびそれを含む薬剤組成物 Granted JPS60248673A (ja)

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