JPH0341467B2 - - Google Patents
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- JPH0341467B2 JPH0341467B2 JP59155724A JP15572484A JPH0341467B2 JP H0341467 B2 JPH0341467 B2 JP H0341467B2 JP 59155724 A JP59155724 A JP 59155724A JP 15572484 A JP15572484 A JP 15572484A JP H0341467 B2 JPH0341467 B2 JP H0341467B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
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- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
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- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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- C07C2601/14—The ring being saturated
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Description
本発明は式
で示される２，４−ジアミノ−５−（４−ブロモ
−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン及び
その塩の製造方法に関する。 本発明により提供される方法に従えば、上記の
ベンジルピリミジン誘導体及びその塩は、一般式 式中、X1は塩素または臭素原子を表わす、で
示される化合物における置換基X1を還元的に除
去し、そして必要に応じて、かくして得られる式
（）の化合物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 本方法に従えば、式（）の化合物に存在する
臭素または塩素原子の除去は、還元剤例えばヨウ
化水素もしくは触媒的に活性化した水素（例えば
アルコール中のパレジウム）または亜鉛及び氷酢
酸もしくはアマルガム化した亜鉛／水酸化ナトリ
ウムで処理することにより行なうことができる。 本発明の方法により得られる式の化合物は、
無機酸（例えば塩化水素酸、硫酸、リンゴ酸等）
または有機酸（例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
で処理することにより、酸付加塩、特に薬剤調製
物において通常の塩に変えることができる。 ２，４−ジアミノ−５−（４−ブロモ−３，５
−ジメトキシベンジル）ピリミジン及びその酸付
加塩は抗菌活性（antibacterial activity）を有
する。それらはバクテリアのジヒドロフオレート
還元酵素（dihydrofolate reductase）を抑制し、
スルホンアミド類、例えばスルフイソキサゾー
ル、スルフアジメトキシン、スルフアメトキサゾ
ール、４−スルフアニルアミド−５，６−ジメト
キシ−ピリミジン、２−スルフアニルアミド−
４，５−ジメチル−ピリミジン、スルフアキノキ
サリン、スルフアダイアジン、スルフアモノメト
キシン、２−スルフアニルアミド−４，５−ジメ
チル−イソキサゾール並びに例えばブテリジン誘
導体の如き葉酸合成に含まれる酵素に対する他の
抑制剤の抗菌活性に相剰作用する。 上記のベンジルピリミジン誘導体の一種または
それ以上とスルホンアミド類との配合物は、経
口、肛門部または非経腸投与に適した形態で医薬
として用いることができる。式の化合物対スル
ホンアミドの比は、例えば１：40（重量部）乃至
１：１（重量部）間の広い範囲に亘つて変えるこ
とができ、好ましくは１：２乃至１：10間の比で
ある。 かくして例えば錠剤には式の化合物80mg及び
スルフアメトキサゾール400mgを含ませることが
でき、子供用の錠剤には式の生成物20mg及びス
ルフアメトキサゾール100mgを含ませることがで
き、そしてシロツプ（５ml当り）には式の化合
物40mg及びスルフアメトキサゾール200mgを含ま
せることができる。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は高度の抗菌活性またはスルホンアミドと
の組合せにおいて顕著な相剰効果を有する。これ
らはまた良好な適合性を有する。 本発明のベンジルピリミジン誘導体の高度の抗
菌活性は以下に述べる比較実データから明らかで
ある： ［供試化合物］ 化合物Ａ：２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（本発明の化合物） 化合物Ｂ：２，４−ジアミノ−５−（５−ブロム
−３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（西独国特許出願公開第2065367号明細書の実
施例75及び87に記載の化合物 化合物Ｃ：２，４−ジアミノ−５−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピリミジン（一般
名：トリメトプリム）（特公昭42−16632号公
報の実施例４及び特公昭46−2334号公報の実
施例例３に記載の化合物） 化合物Ｄ：スルフアメトキサゾール（スルホンア
ミド型抗菌剤） ［実験方法］ 実験 ： 体重15〜16ｇのアルビノ（Albino）マウスに、
致死量の１〜４倍量を含むブロス（broth）中の
ストレプトコツカス・バイオゲネス（Strep
tococcus pyogenes）、デイプロコツカスイ・ニ
ユウモニアエ（Diplococcus pneumoniae）、大
腸菌（E.coli）又はプロテウス・ブリガリス
（Proteus vulgaris）の８時令培養物１mlを用い
て腹腔内感染させた。動物を各群５匹づつに分け
た。化合物Ａ，Ｂ又はＣと化合物Ｄの混合物［混
合倍率（重量）として１：２又は１：５を使用）
をアラビアゴム中の懸濁液として胃チユーブによ
り下記時間に投与した。 ａ ストレプトコツカス・バイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ブリガリス感染の２時間前と
３時間後。 ｂ デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の３時間前と３時間後。 対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ブリガリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少なくとも
85％が死んだ。 感染の４日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値（動物の50％が治癒する投与量）を
計算した。結果を下記表１に示す。
−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン及び
その塩の製造方法に関する。 本発明により提供される方法に従えば、上記の
ベンジルピリミジン誘導体及びその塩は、一般式 式中、X1は塩素または臭素原子を表わす、で
示される化合物における置換基X1を還元的に除
去し、そして必要に応じて、かくして得られる式
（）の化合物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 本方法に従えば、式（）の化合物に存在する
臭素または塩素原子の除去は、還元剤例えばヨウ
化水素もしくは触媒的に活性化した水素（例えば
アルコール中のパレジウム）または亜鉛及び氷酢
酸もしくはアマルガム化した亜鉛／水酸化ナトリ
ウムで処理することにより行なうことができる。 本発明の方法により得られる式の化合物は、
無機酸（例えば塩化水素酸、硫酸、リンゴ酸等）
または有機酸（例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）
で処理することにより、酸付加塩、特に薬剤調製
物において通常の塩に変えることができる。 ２，４−ジアミノ−５−（４−ブロモ−３，５
−ジメトキシベンジル）ピリミジン及びその酸付
加塩は抗菌活性（antibacterial activity）を有
する。それらはバクテリアのジヒドロフオレート
還元酵素（dihydrofolate reductase）を抑制し、
スルホンアミド類、例えばスルフイソキサゾー
ル、スルフアジメトキシン、スルフアメトキサゾ
ール、４−スルフアニルアミド−５，６−ジメト
キシ−ピリミジン、２−スルフアニルアミド−
４，５−ジメチル−ピリミジン、スルフアキノキ
サリン、スルフアダイアジン、スルフアモノメト
キシン、２−スルフアニルアミド−４，５−ジメ
チル−イソキサゾール並びに例えばブテリジン誘
導体の如き葉酸合成に含まれる酵素に対する他の
抑制剤の抗菌活性に相剰作用する。 上記のベンジルピリミジン誘導体の一種または
それ以上とスルホンアミド類との配合物は、経
口、肛門部または非経腸投与に適した形態で医薬
として用いることができる。式の化合物対スル
ホンアミドの比は、例えば１：40（重量部）乃至
１：１（重量部）間の広い範囲に亘つて変えるこ
とができ、好ましくは１：２乃至１：10間の比で
ある。 かくして例えば錠剤には式の化合物80mg及び
スルフアメトキサゾール400mgを含ませることが
でき、子供用の錠剤には式の生成物20mg及びス
ルフアメトキサゾール100mgを含ませることがで
き、そしてシロツプ（５ml当り）には式の化合
物40mg及びスルフアメトキサゾール200mgを含ま
せることができる。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は高度の抗菌活性またはスルホンアミドと
の組合せにおいて顕著な相剰効果を有する。これ
らはまた良好な適合性を有する。 本発明のベンジルピリミジン誘導体の高度の抗
菌活性は以下に述べる比較実データから明らかで
ある： ［供試化合物］ 化合物Ａ：２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（本発明の化合物） 化合物Ｂ：２，４−ジアミノ−５−（５−ブロム
−３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（西独国特許出願公開第2065367号明細書の実
施例75及び87に記載の化合物 化合物Ｃ：２，４−ジアミノ−５−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピリミジン（一般
名：トリメトプリム）（特公昭42−16632号公
報の実施例４及び特公昭46−2334号公報の実
施例例３に記載の化合物） 化合物Ｄ：スルフアメトキサゾール（スルホンア
ミド型抗菌剤） ［実験方法］ 実験 ： 体重15〜16ｇのアルビノ（Albino）マウスに、
致死量の１〜４倍量を含むブロス（broth）中の
ストレプトコツカス・バイオゲネス（Strep
tococcus pyogenes）、デイプロコツカスイ・ニ
ユウモニアエ（Diplococcus pneumoniae）、大
腸菌（E.coli）又はプロテウス・ブリガリス
（Proteus vulgaris）の８時令培養物１mlを用い
て腹腔内感染させた。動物を各群５匹づつに分け
た。化合物Ａ，Ｂ又はＣと化合物Ｄの混合物［混
合倍率（重量）として１：２又は１：５を使用）
をアラビアゴム中の懸濁液として胃チユーブによ
り下記時間に投与した。 ａ ストレプトコツカス・バイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ブリガリス感染の２時間前と
３時間後。 ｂ デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の３時間前と３時間後。 対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ブリガリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少なくとも
85％が死んだ。 感染の４日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値（動物の50％が治癒する投与量）を
計算した。結果を下記表１に示す。
【表】
実験 ：
Ａ、マウス
体重15〜16ｇのアルビノ（Albino）マウスに、
致死量の１〜４倍量のブロス（broth）中のスト
レプトコツカス・パイオゲネス（Streptococcus
pyogenes）、ストレプトコツカス・ニユウモニエ
ア（Streptococcus pneumoniae）、大腸菌（E.
cole）、クレブシエラ・ニユウモニアエ
（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラビ
リス（proteus mirabilis）又はサルモネラ・タ
イフイ・ムリウム（Salmonella typhi
muriumu）の８時令培養物１mlを用いて腹腔内
感染させた。動物を各群５匹づつに分けた。化合
物Ａ又は化合物Ｃをアラビアゴム中の懸濁液とし
て胃チユーブにより下記時間に投与した。 ａ）ストレプトコツカス・バイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ミラビリス感染の場合には、
感染の２時間前と３時間後。 ｂ）デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の３時間前と３時間後。 Ｃ）クレブシエラ・ニユウモニアエ感染の場合に
は、感染直後。 ｄ）サルモネラ・タイフイ・ムリウム感染の場合
には、感染の１時間前と18，26，48，72及び96
時間後。 対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ミラビリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少くとも85
％が死んだ。 感染の４日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値（動物の50％が治癒する投与量）を
計算した。 サルノネラ・タイフイ。ムリウムで感染させた
場合、活性は、処置動物と対照動物の生存時間の
比較（百分率基準）により感染の８日目と16日目
に決定した。これらのデータからCD50値を計算
した。 Ｂ、ラツト 体重150〜200ｇのフユリンスドルフSPFラツト
に、ブロス中のスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）の16時令培養物３ml
を用いて静脈内感染させた。動物を各群５匹づつ
に分け、アラビアボム中に懸濁させた供試化合物
で胃チユーブにより経口的に処置した。スタフイ
ロコツカス・アウレウスによつて生じた腎炎に対
する供試化合物の化学療法的効果を、処置動物と
対掌動物のおける特定の腎変質の激しさを比較す
ることにより百分率基準で決定した。腎変質の激
しさを50％減ずる化合物の量として定義される
CD50値を計算した。 上記Ａ及びＢの結果を下記表２に示す。
致死量の１〜４倍量のブロス（broth）中のスト
レプトコツカス・パイオゲネス（Streptococcus
pyogenes）、ストレプトコツカス・ニユウモニエ
ア（Streptococcus pneumoniae）、大腸菌（E.
cole）、クレブシエラ・ニユウモニアエ
（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラビ
リス（proteus mirabilis）又はサルモネラ・タ
イフイ・ムリウム（Salmonella typhi
muriumu）の８時令培養物１mlを用いて腹腔内
感染させた。動物を各群５匹づつに分けた。化合
物Ａ又は化合物Ｃをアラビアゴム中の懸濁液とし
て胃チユーブにより下記時間に投与した。 ａ）ストレプトコツカス・バイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ミラビリス感染の場合には、
感染の２時間前と３時間後。 ｂ）デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の３時間前と３時間後。 Ｃ）クレブシエラ・ニユウモニアエ感染の場合に
は、感染直後。 ｄ）サルモネラ・タイフイ・ムリウム感染の場合
には、感染の１時間前と18，26，48，72及び96
時間後。 対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ミラビリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少くとも85
％が死んだ。 感染の４日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値（動物の50％が治癒する投与量）を
計算した。 サルノネラ・タイフイ。ムリウムで感染させた
場合、活性は、処置動物と対照動物の生存時間の
比較（百分率基準）により感染の８日目と16日目
に決定した。これらのデータからCD50値を計算
した。 Ｂ、ラツト 体重150〜200ｇのフユリンスドルフSPFラツト
に、ブロス中のスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）の16時令培養物３ml
を用いて静脈内感染させた。動物を各群５匹づつ
に分け、アラビアボム中に懸濁させた供試化合物
で胃チユーブにより経口的に処置した。スタフイ
ロコツカス・アウレウスによつて生じた腎炎に対
する供試化合物の化学療法的効果を、処置動物と
対掌動物のおける特定の腎変質の激しさを比較す
ることにより百分率基準で決定した。腎変質の激
しさを50％減ずる化合物の量として定義される
CD50値を計算した。 上記Ａ及びＢの結果を下記表２に示す。
【表】
本発明によつて提供される方法に用いる出発物
質は、これらが未知のものであるか、または後記
の実施例に記載されていなくとも、実施例に述べ
た方法と同様にして製造することができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 参考例 １ 無水メタノール220ml中のナトリウム16.7ｇの
溶液をジメチルスルホキシド110mlに溶解した４
−ブロム−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシ
メチル）−ケイ皮酸ニトリル200ｇで処理し、内部
温度が70℃になるまで、油浴（70℃）上で加熱し
た。この混合物をこの温度で更に１時間撹拌し
た。次に撹拌しながらグアニジン炭酸塩63.5ｇを
加え、この混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱した。この間に約120mlのメタノール
が連結された水分離器中に凝集された。混合物を
110℃で更に１時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、
水250mlで処理し、冷却しながら0.5時間撹拌し
た。生じた沈殿物を真空下で過し、冷水及びベ
ンゼンで十分に洗浄した。結晶を1N塩酸約1000
mlと共に砕解し、吸引過し、生じた２，４−ジ
アミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジン塩酸塩を熱水（木炭）か
ら再結晶した；融点280〜285℃。 この塩酸塩を3N水酸化アンモニウム400ml中に
て室温で30分間撹拌した。結晶した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−ピリミジンを吸引別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて70℃で15時間乾燥した；融点
234〜235℃。 出発物質は次の如くして製造した： 塩化チオニル238ｇを無水ベンゼン1200ml及び
ジメチルホルムアミド25ml中の４−ブロム−３，
５−ジメトキシ安息香酸460ｇの懸濁液に滴下し、
この混合物を撹拌しながら還流下で３時間加熱し
た。生じた溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣
を無水ベンゼン100mlに２回溶解し、各度に溶媒
を除去した。残渣を少量のベンゼンに溶解し、こ
の溶液を過し、次に低沸点の石油エーテルで処
理した。沈殿した酸塩化物を真空下で別し、そ
して乾燥した；融点128〜130℃。 ４−ブロム−３，５−ジメトキシベンゾイルク
ロライド100ｇを無水キシレン1000mlに溶解した。
窒素ガスを通気しながら５％パラジウム／硫酸バ
リウム10ｇを加え、次にこの混合物に窒素を更に
30分間吹き込んだ。次いで121℃で撹拌しながら
この混合物に水素を導入した。反応過程を生じた
塩化水素の滴定によつて追跡した。約６時間後
（塩化水素の理論量の90％が遊離した）、反応を止
め、懸濁液を窒素下にて冷却し、触媒を真空下で
別した。液をその容量の半分に濃縮し、40％
重亜硫酸ナトリウム溶液1.5と共に２時間はげ
しく撹拌し、次いで一夜放置した。生じた濃い懸
濁液を水で希釈し、水相をベンゼンで洗浄し、撹
拌し且つ冷却しながら50％水酸化ナトリウム溶液
でPH値10に調節した。このアルデヒドを真空下で
過し、ベンゼンに溶解した。この溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。ヘプタンから再結晶した後、４−ブロム−
３，５−ジメトキシベンズアルデヒドは112〜113
℃の融点をもつていた。 無水メタノール500mlに溶解した蒸留したβ−
メトキシプロピオニトリル160ｇ及び４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド233ｇを
無水メタノール400ml中のナトリウム11.0ｇの溶
液に加えた。還流下で３時間沸騰させた後、溶液
（もはやアルデヒドを検出できなかつた）を冷却
し、冷蔵庫中に一夜放置した。生じた結晶を吸引
別し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥
した。メタノールから再結晶した後、４−ブロム
−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチル）−
ケイ皮酸ニトリルは113〜114℃の融点をもつてい
た。 参考例 ２ ４−クロル−３，５−ジメトキシ−α−シアノ
−ヒドロシンナムアルデヒドジメチルアセタール
21ｇを1Nメタノール性グアニジン溶液140mlと共
に1.5時間還流下に加熱した。次に溶媒を油浴上
にて160℃で留去し、残渣をこの温度で、結晶性
の塊に完全に固化するまで、15〜20分間加熱し
た。この塊を水80〜100mlでスラリにし、そして
吸引過した。融点218℃の２，４−ジアミノ−
５−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジル）
−ピリミジンが得られた。 精製するために、この生成物を酢酸150mlに溶
解し、この溶液を冷却し、晶出した酢酸塩を吸引
別した。この結晶を熱水150mlに溶解し、この
溶液を加熱しながら木炭で処理した。塩基をアン
モニアで処理して液から再沈殿させた；融点
222〜223℃。 出発物質は次の如くして製造した： アセト酢酸メチル227ｇ及び炭酸メチル196ｇを
メタノール670ml中のナトリウム45ｇの溶液に加
えた。この混合物を撹拌しながら還流下に５時間
加熱した。冷却後、混合物からナトリウム塩を吸
引別した。母液の濃縮によつてナトリウム塩の
第二及び第三のフラクシヨンが得られた。合わせ
たナトリウム塩フラクシヨンの濃縮した水溶液を
酢酸で酸性にし、融点126℃の６−メチル−シク
ロヘキサジオン−２，４−カルボン酸メチルエス
テルを得た。 ６−メチル−シクロヘキサジオン−２，４−カ
ルボン酸メチルエステル121ｇをジメチルホルム
アミド650mlに溶解した。この溶液を氷／塩混合
物に浸漬し、０〜５℃で撹拌しながら塩化スルフ
リル196ｇで２時間にわたり滴下処理した。次に
混合物を０〜５℃で更に１時間、室温で数時間撹
拌した。次いでこの混合物を2.5時間80℃に加熱
し、溶媒を水浴上にて減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル700mlに溶解した。この溶液を水各300ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。結晶性の残渣をトルエン300〜400
mlから再結晶し、融点122〜125℃の３−クロル−
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチ
ルエステルを得た。分析試料はトルエンからくり
返し再結晶して得られ、このものは129℃の融点
をもつていた。 ３−クロル−２，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル安息香酸メチルエステル143ｇを3N水酸化ナト
リウム溶液１と共に30分間還流下に加熱した。
この混合物を10N硫酸400mlで注意して酸性にし、
硫酸アンモニウム300〜400ｇの添加により４−ク
ロル−３，５−ジヒドロキシトルエンを塩析し
た。酢酸エチルで抽出しそして溶媒を減圧下で蒸
発させた後、残渣を水から結晶化させた。融点
138〜139℃の４−クロル−３，５−ジヒドロキシ
トルエンが得られた。 ４−クロル−３，５−ジヒドロキシトルエン
126.5ｇをメタノール150mlに溶解し、硫酸ジメチ
ル182mlで処理した。次に水150ml中の水酸化ナト
リウム92ｇの溶液を40〜45℃で撹拌しながら45〜
60分間にわたり滴下した。この混合物を還流下に
20分間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出し、最終的に融点72℃の４−クロル−３，
５−ジメトキシトルエンを得た。 ４−クロル−３，５−ジメトキシトルエン77.5
ｇをピリジン1030mlに溶解した。この溶液を還流
下に加熱し、熱水33100ml中の過マンガン酸カリ
ウム197ｇの溶液で１時間にわたり滴下処理した。
この混合物を還流下で更に30分間加熱した。次に
ピリジン／水混合物1700mlを留去した。残渣を熱
時吸引別し、冷却後、液を10N硫酸600mlで
酸性にした。沈殿物を別し、エーテルで抽出
し、未反応の出発物質を回収した。融点247℃の
４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸が得ら
れた。 ４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸97
ｇ、塩化チオニル64ｇ及びジメチルホルムアミド
３mlを2.5時間還流下に加熱した。生じた酸塩化
物をリグロイン（沸点60〜120℃）500mlから結晶
化させ、パラフイン及びソーダライム上で乾燥し
た；融点102〜103℃。 上記の酸塩化物28ｇを塩化メチレン200mlに溶
解し、この溶液を０〜５℃に冷却した。トリエチ
ルアミン12ｇ、次いでエチレンイミン5.6ｇを撹
拌しながら20分間にわたり０〜５℃で滴下した。
次にこの混合物を水で振り出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−５℃〜０℃で水
素化リチウムアルミニウム1.8ｇにより還元した。
45分後、5N硫酸130mlを滴下し、次にこの混合物
を還流下に30分間加熱した。その際に硫酸アンモ
ニウム75ｇを加え、有機層を分離し、融点119℃
の４−クロル−３，５−ジメトキシベンズアルデ
ヒドを得た。 メタノール性ナトリウムメチレート溶液（メタ
ノール100mlにナトリウム1.15ｇを溶解して製造
したもの）、β−メトキシプロピオニトリル17ｇ
及び４−クロル−３，５−ジメトキシベンズアル
デヒド20ｇの混合物を還流下に3.5時間加熱した。
冷却した際、３，５−ジメトキシ−４−クロル−
α−（メトキシメチル）−ケイ皮酸ニトリルが晶出
した；融点112〜113℃。 メタノール70ml中のナトリウム4.6ｇの溶液を
３，５−ジメトキシ−４−クロル−α−（メトキ
シメチル）−ケイ皮酸ニトリルで処理した。この
混合物を還流下に24時間加熱し、水の添加によつ
て反応を止め、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２−プロパ
ノールから結晶させた。融点84℃の４−クロル−
３，５−ジメトキシ−α−シアノ−ヒドロシンナ
ムアルデヒドジメチルアセタールが得られた。 参考例 ３ 無水エタノール32ml中のナトリウム0.5ｇの溶
液をグアニジン塩酸塩2.11ｇ及び３−アニリノ−
２−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジル）
−アクリロニトリル2.4ｇで処理し、窒素下にて
撹拌しながら20時間沸騰させた。エタノールを減
圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真空下で
別し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド／メタ
ノールから再結晶した。融点232℃の２，４−ジ
アミノ−５−（４−クロル−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジンが得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸25ｇ
及び塩化チオニル50mlの混合物を還流下に１時間
加熱し、透明な溶液にした。この混合物を減圧下
で蒸発乾固させ、残渣をベンゼンに溶解し、ベン
ゼンを留去し、残渣を再びベンゼンに溶解した。
この溶液にエタノール300mlを滴下した。この混
合物を還流下で30分間沸騰させ、蒸発乾固させ、
残渣をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶液を水、
重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／石油
エーテルから再結晶した後、融点100〜102℃の４
−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エチルエ
ステルが得られた。 無水ジメチルスルホキシド35ml中のジメチルス
ルホン9.4ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50％
分散体）3.6ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で２時間撹拌した。加熱を止
め、４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エ
チルエステル12.2ｇを加え、温度は63℃に上昇し
た。この混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、水
200mlで希釈し、水溶液を酢酸エチル100mlと共に
振盪し、木炭上で過し、冷蔵庫に一夜放置し
た。沈殿した4′−クロル−3′，5′−ジメトキシ−
２−メチルスルホニル−アセトフエノンは、酢酸
エチル／石油エーテルから再結晶した後、189〜
190℃の融点をもつていた。 エタノール３ml及び水10ml中の4′−クロル−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノン4.7ｇの懸濁液を水４ml中のホウ水
素化ナトリウム0.2ｇの溶液（水酸化ナトリウム
0.1ｇを添加した）で処理した。この混合物を室
温で２時間撹拌し、氷で冷却し、真空下で別
し、氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点171℃の４−クロル−３，５−ジメトキシ−
α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジルアル
コールが得られた。 無水ジメチルスルホキシド10ml中のナトリウム
メチレート0.6ｇ、４−クロル−３，５−ジメト
キシ−α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジ
ルアルコール2.9ｇ及びアニリノプロピオニトリ
ル1.6ｇの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら40℃で５時間撹拌し、水100mlに注ぎ込み、
酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル溶液を
乾燥し、そして蒸発させた。酸化アルミニム上で
精製し、酢酸エチルから再結晶した後、融点192
〜194℃の３−アニリノ−２−（４−クロル−３，
５−ジメトキシベンジル）−アクリロニトリルが
得られた。 参考例 ４ β−メトキシプロピオニトリル1.6ｇ及び４−
フルオル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
1.65ｇを無水メタノール15ml中のナトリウム金属
0.11ｇの溶液に溶解し、還流下に３時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン50ml
及び水10mlに採り入れた。水相をベンゼン各20ml
で２回洗浄した。合液したベンゼン抽出液を乾燥
し、そして蒸発させた。生じた４−フルオル−
３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチレン）−
ヒドロケイ皮酸ニトリルを次の反応に用いた。 無水メタノール４mlにナトリウム0.17ｇの溶液
をジメチルスルホキシド２mlに溶解した４−フル
オル−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチ
レン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル1.50ｇで処理し
た。この混合物を内部温度が70℃になるまで、70
℃で油浴上で加熱した。この混合物をこの温度で
更に１時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩0.64
ｇを加え、混合物を内部温度が110℃になるまで
除々に加熱し、この間にメタノールを、連結され
た水分離器に凝集させた。１時間後、この混合物
を冷却し、水で処理し、30分間撹拌した。生じた
沈殿物を真空下で別し、冷水及びベンゼンで洗
浄した。メタノールから再結晶した後、融点216
〜220℃の２，４−ジアミノ−５−（４−フルオル
−３，５−ジメトキシベンジル）−ピリミジンが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ナトリウム13.8ｇをメタノール900mlに溶解し
た。この溶液に３−ヒドロキシ−５−ケト−３−
シクロヘキセンカルボン酸46.8ｇを加えた。この
混合物を撹拌し、冷却浴で−４℃乃至−８℃間に
保持し、アニリン27.9ｇ、水450ml、濃塩酸72ml
及び水90ml中の亜硝酸ナトリウム21.0ｇから製造
したフエニルジアゾニウムクロライド溶液で30分
間にわたり処理した。この混合物を更に１時間−
５℃〜−10℃で撹拌した。生じた赤色の沈殿物を
真空下で別し、水約1000mlで洗浄した。融点
218℃の３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニ
ルアゾ−３−シクロヘキセンカルボン酸が得られ
た。 ３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸60ｇ、メタノー
ル200ml、ベンゼン1200ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸５ｇを共に水分離器上で還流下に18時間加
熱した。冷却後、溶液を５％重炭酸ナトリウム溶
液500mlで洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、酸
化アルミニウムカラム（500ｇ、活性度１）で精
製した。酢酸エチルを蒸発させた後、融点144℃
（ベンゼン／石油エーテルから結晶化）の３−ヒ
ドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ−３−シ
クロヘキセンカルボン酸メチルエステルが得られ
た。 ３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
54.8ｇアセトアミド12.0ｇ及びブロムコハク酸イ
ミド2.0ｇをクロロホルム600ml中で撹拌し、クロ
ロホルム400mlに溶解した臭素32.0ｇで滴下処理
した。反応温度は35℃以下に保持した。アセトア
ミド臭化水酸塩の分離が直ちに始つた。この混合
物を室温で更に30分間撹拌し、アセトアミド臭化
水酸塩を別した。液を蒸発乾固させ、残渣を
少量のエタノールに採り入れ、真空下で過し、
エタノールで洗浄した。融点216〜218℃の３，５
−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安息香酸メ
チルエステルが得られた。 ３，５−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安
息香酸メチルエステル27.2ｇ、メタノール150ml
及び硫酸ジメチル64ｇの混合物を撹拌しながら水
50ml中の水酸化ナトリウム23ｇの溶液で45分間に
わたり処理した。冷却浴を用いて温度が55℃を超
ないように注意した。この混合物を室温で更に１
時間撹拌し、氷水で冷却し、真空下で過し、エ
タノール400mlから再結晶した。融点130〜132℃
の赤色結晶として３，５−ジメトキシ−４−フエ
ニルアゾ−安息香酸メチルエステルが得られた。 ３，５−ジメトキシ−４−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステル12ｇをエタノール400mlに溶
解し、木炭に担持させたパラジウム0.80ｇの添加
後、大気圧及び室温で水素添加した。やゝ暖ま
り、1.5時間で２モルの水素を吸収した。触媒を
分離し、液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として
残つた４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸
メチルエステルを真空下で別し、乾燥し、シク
ロヘキサンから再結晶した；融点115〜116℃。 無水ジメチルスルホキシド400ml中のジメチル
スルホン214ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50
％分散体）78.2ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分
を排除しながら３時間50℃で撹拌した。この混合
物を30℃に冷却し、４−アミノ−３，５−ジメト
キシ安息香酸メチルエステル137ｇを加え、温度
は50℃に上昇した。窒素下にて室温で約１時間撹
拌した後、生じた粘性のある塊を、３時間放置し
た後、氷を添加した水２に溶解した。この溶液
を氷酢酸によりPH値６〜７に調節した。氷冷しな
がら１時間撹拌した後、結晶化した4′−アミノ−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノンを吸引過し、水だ洗浄し、乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した；融点166〜167
℃。 アルコール1.5中の4′−アミノ−3′，5′−ジメ
トキシ−２−メチルスルホニル−アセトフエノン
123ｇ及びホウ水素化ナトリウム68ｇの懸濁液を
室温で20時間撹拌した。この懸濁液と水1.5で
希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、残つ
た４−アミノ−３，５−ジメトキシ−α−（メチ
ルスルホニル−メチル）−ベンジルアルコールを
吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した；融点
178〜179℃。 ジメチルスルホキシド250ml中の４−アミノ−
３，５−ジメトキシ−α−（メチルスルホニル−
メチル）−ベンジルアルコール138ｇをナトリウム
アミド9.75ｇで処理した。この混合物を室温で
1.25時間撹拌し、次いで水２に注いだ。生じた
沈殿物を酢酸エチル２で抽出し、水相をまた酢
酸エチル２で抽出した。酢酸エチル相を水各１
で２回洗浄してイオンを除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、真空下にて40℃で蒸発
乾固させた。結晶性の残渣を熱時メタノール250
mlで溶解し、この溶液を水150mlで処理し、４℃
で18時間放置した。結晶化した４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒドを吸引別し、
メタノール40ml及び水20mlの混合物で洗浄してイ
オンを除去し、真空下にて50℃で乾燥した；融点
90〜93℃。 50％四フツ化ホウ素20ml中の４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒド1.4ｇの溶液を
０℃にて水約２ml中の亜硝酸ナトリウム0.59ｇの
溶液でジアゾ化した。室温で６時間低圧水銀ラン
プ（Hanau NK6620）で照射した後、この溶液
をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン
から再結晶した後、残渣から融点97〜98℃の３，
５−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド
を得た。 参考例 ５ メタノール10ml中のナトリウム金属110mgの溶
液で処理してグアニジン塩酸塩からグアニジンを
遊離させた。塩化ナトリウムを真空下で別した
後、液を４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α
−（メトキシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
0.9ｇで処理し、この混合物を還流下に５時間加
熱した。冷却後、生成物を分離し、メタノールか
ら再結晶した。融点238〜240℃の２，４−ジアミ
ノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメトキシベン
ジル）−ピリミジン0.7ｇが得られた。 出発物質は次の如くして製造した： 水30ml中の亜硝酸ナトリウム９ｇの溶液を撹拌
しながら1N塩酸315ml中の４−アミノ−３，５−
ジメトキシベンズアルデヒド23.9ｇの溶液に０〜
５℃で滴下し（ヨウ化カリウム試験：陰性）、こ
の混合物を更に10分間撹拌した。生じたジアゾニ
ウム塩を水15ml中のヨウ化カリウム26.2ｇの溶液
で処理し、窒素の発生が止むまで、室温で15分間
及び50℃で45分間撹拌した。冷却した後、生じた
沈殿物を真空下で別し、エーテル約1.5に採
り入れた。エーテル相を2N水酸化ナトリウム各
200mlで２回、水各200mlで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。熱ｎ−
ヘプタンから再結晶した後、残渣から融点127〜
128℃の３，５−ジメトキシ−４−ヨードベンズ
アルデヒド19.2ｇを得た。 β−メトキシプロピオニトリル0.84ｇを無水メ
タノール10ml中のナトリウム金属70mgの溶液に加
え、この混合物を３，５−ジメトキシ−４−ヨー
ドベンズアルデヒド2.9ｇで処理し、還流下で５
時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、沈殿し
た４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（メト
キシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリルをメタ
ノールから再結晶した；融点93〜94℃。 参考例 ６ グアニジン炭酸塩20.5ｇを無水メタノール250
ml中のナトリウム金属2.6ｇの溶液に加え、この
懸濁液を還流下に15分間加熱した。α−（アニリ
ノメチレン）−４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−ヒドロケイ皮酸ニトリル16ｇの添加後、この混
合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、固体の
生成物を真空下で別し、水100mlに採り入れ、
室温で２時間撹拌した。結晶化した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメメトキシ
ベンジル）−ピリミジンを真空下で別し、熱メ
タノールから再結晶した；融点238〜240℃。 出発物質は次の如くして製造した： β−モルホリノプロピオニトリル15.3ｇを撹拌
しながらジメチルスルホキシド20ml中のナトリウ
ムメチレート（ナトリウム金属0.56ｇ及び無水メ
タノール50mlから製造し、後に蒸発させて製造し
たもの）の懸濁液に加えた。３，５−ジメトキシ
−４−ヨードベンズアルデヒド24ｇの添加後（温
度は40℃に上昇）、この溶液を40℃で更に30分間
撹拌した。冷却後、この混合物に濁りが残るまで
メタノール15ml及び水を加えた。結晶している混
合物を更に15分間撹拌し、結晶を真空下で別し
た。メタノールから再結晶した後、融点121〜125
℃の４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（モ
ルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
24.5ｇが得られた。一部試料をメタノールから数
回再結晶し、このものは136〜138℃の融点をもつ
ていた。 イソプロパノール50ml中のアニリン6.8ｇ、濃
塩酸7.9ml及び４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−α−（モルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニ
トリル23.5ｇの混合物を撹拌しながら１時間還流
下に加熱した。冷却後、α−（アニリノメチレン）
−４−ヨード−３，５−ジメトキシ−ヒドロケイ
皮酸ニトリルを真空下で別し、メタノールから
再結晶した；融点154〜155℃。 参考例 ７ ２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５
−ジメトキシベンジル）−ピリミジン3.4ｇをジオ
キサン40mlに懸濁させ、撹拌しながら３−クロル
過安息香酸2.4ｇで処理した。温度は38℃に上昇
し、５分後（もはや酸化剤は検出されなかつた）、
更に３−クロル過安息香酸1.2ｇを加えた。生じ
た透明な溶液は、15分間撹拌した後、濁り始め
た。２時間後、白色沈殿物を真空下で別し、少
量のジオキサンで洗浄し、エタノールから再結晶
した。融点277〜278℃の２，４−ジアミノ−５−
（４−ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）−ピ
リミジンN1−オキシドが得られた。 液を真空下で濃縮し、樹脂状の残渣を少量の
塩化メチレンと共に砕解し、真空下で別した。
結晶性物質を５％重炭酸ナトリウム溶液に懸濁さ
せ、30分間撹拌し、吸引別し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。エタノール（またはベンゼン／石
油エーテル）から再結晶し、融点245〜246℃の
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−
ジメトキシベンジル）−ピリミジンN3−オキシド
を得た。 実施例 １ ２，４−ジアミノ−６−クロル−５−（４−ブ
ロム−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
18.4ｇの氷酢酸155ml中の溶液に、水16ml中の水
銀（）クロリド0.8ｇの溶液及び亜鉛粉末14.3
ｇを加える。この混合物を撹拌しながら一夜加熱
還流した。反応混合物を次いで熱時温し、亜鉛
粉末を90％酢酸50mlで洗浄し、一緒にした溶液に
撹拌しながら20℃で濃アンモニア400mlを滴下す
る。混合物を20℃で１時間撹拌し、別し、沈殿
を洗浄し乾燥する。90％エタノールから再結晶後
に融点234〜235℃の２，４−ジアミノ−５−（４
−ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミ
ジン10.7ｇが得られる。 出発物質は次の如くして製造する： ４−ブロム−３，５−ジメトキシベンズアルデ
ヒド0.1モル、シアノ酢酸エチル11.3ｇ及びピリ
ジン３滴の混合物を開放容器中で120℃にて１時
間加熱撹拌し、反応水を蒸発させる。残留物を酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶して融点146
〜148℃（酢酸エチルから）の４−ブロム−α−
シアノ−３，５−ジメトキシケイ皮酸エチルを得
る。４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメトキ
シケイ皮酸エチル6.6ｇをエタノール100ml中でパ
ラジウム−炭素0.25ｇの存在下に１気圧及び室温
にて水素添加する。触媒を別し、液を減圧下
に濃縮し、蒸留する。融点85〜86℃（エタノール
から）の４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメ
トキシヒドロケイ皮酸エチルが得られる。 エタノール100ml中のナトリウム2.3ｇの溶液
に、４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメトキ
シヒドロケイ皮酸エチル34.2ｇとナトリウム2.3
ｇ、エタノール100ml及びグアニジン塩酸塩10ｇ
から調製した溶液を加える。反応混合物を撹拌し
ながら１時間加熱還流し、蒸発乾固し、残留物を
少量の水中に採り入れる。その溶液を過し、酢
酸を加えて酸性にする。沈殿を集めエタノール／
水から再結晶する。融点266〜268℃（メタノール
から）の２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−
３，５−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ
ピリミジンが得られる。 POCl3254ｇ中の２，４−ジアミノ−５−（４−
ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）−６−ヒ
ドロキシピリミジン35.5ｇの懸濁液に、撹拌しな
がらジメチルアニリン25.5ｇを滴下する。その混
合物を１時間以内に沸騰するまで加熱し、４時間
還流する。減圧下に約50〜60％のPOCl3を留去
し、残留物を氷約800ｇ上に注ぐ、室温で６日間
放置した後沈殿に撹拌しながら濃アンモニア324
ｇを添加し、それによつて温度が20℃を越えない
ようなする。２時間放置後、固体塊を別し、水
蒸気蒸留によつてジメチルアニリンを除く。冷却
後、懸濁液を吸引し、アセトン300mlと共に磨砕
し、吸引し乾燥する。融点259〜261℃（分解）の
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−
ジメトキシベンジル）−６−クロルピリミジンが
得られる。
質は、これらが未知のものであるか、または後記
の実施例に記載されていなくとも、実施例に述べ
た方法と同様にして製造することができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 参考例 １ 無水メタノール220ml中のナトリウム16.7ｇの
溶液をジメチルスルホキシド110mlに溶解した４
−ブロム−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシ
メチル）−ケイ皮酸ニトリル200ｇで処理し、内部
温度が70℃になるまで、油浴（70℃）上で加熱し
た。この混合物をこの温度で更に１時間撹拌し
た。次に撹拌しながらグアニジン炭酸塩63.5ｇを
加え、この混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱した。この間に約120mlのメタノール
が連結された水分離器中に凝集された。混合物を
110℃で更に１時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、
水250mlで処理し、冷却しながら0.5時間撹拌し
た。生じた沈殿物を真空下で過し、冷水及びベ
ンゼンで十分に洗浄した。結晶を1N塩酸約1000
mlと共に砕解し、吸引過し、生じた２，４−ジ
アミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジン塩酸塩を熱水（木炭）か
ら再結晶した；融点280〜285℃。 この塩酸塩を3N水酸化アンモニウム400ml中に
て室温で30分間撹拌した。結晶した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−ピリミジンを吸引別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて70℃で15時間乾燥した；融点
234〜235℃。 出発物質は次の如くして製造した： 塩化チオニル238ｇを無水ベンゼン1200ml及び
ジメチルホルムアミド25ml中の４−ブロム−３，
５−ジメトキシ安息香酸460ｇの懸濁液に滴下し、
この混合物を撹拌しながら還流下で３時間加熱し
た。生じた溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣
を無水ベンゼン100mlに２回溶解し、各度に溶媒
を除去した。残渣を少量のベンゼンに溶解し、こ
の溶液を過し、次に低沸点の石油エーテルで処
理した。沈殿した酸塩化物を真空下で別し、そ
して乾燥した；融点128〜130℃。 ４−ブロム−３，５−ジメトキシベンゾイルク
ロライド100ｇを無水キシレン1000mlに溶解した。
窒素ガスを通気しながら５％パラジウム／硫酸バ
リウム10ｇを加え、次にこの混合物に窒素を更に
30分間吹き込んだ。次いで121℃で撹拌しながら
この混合物に水素を導入した。反応過程を生じた
塩化水素の滴定によつて追跡した。約６時間後
（塩化水素の理論量の90％が遊離した）、反応を止
め、懸濁液を窒素下にて冷却し、触媒を真空下で
別した。液をその容量の半分に濃縮し、40％
重亜硫酸ナトリウム溶液1.5と共に２時間はげ
しく撹拌し、次いで一夜放置した。生じた濃い懸
濁液を水で希釈し、水相をベンゼンで洗浄し、撹
拌し且つ冷却しながら50％水酸化ナトリウム溶液
でPH値10に調節した。このアルデヒドを真空下で
過し、ベンゼンに溶解した。この溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。ヘプタンから再結晶した後、４−ブロム−
３，５−ジメトキシベンズアルデヒドは112〜113
℃の融点をもつていた。 無水メタノール500mlに溶解した蒸留したβ−
メトキシプロピオニトリル160ｇ及び４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド233ｇを
無水メタノール400ml中のナトリウム11.0ｇの溶
液に加えた。還流下で３時間沸騰させた後、溶液
（もはやアルデヒドを検出できなかつた）を冷却
し、冷蔵庫中に一夜放置した。生じた結晶を吸引
別し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥
した。メタノールから再結晶した後、４−ブロム
−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチル）−
ケイ皮酸ニトリルは113〜114℃の融点をもつてい
た。 参考例 ２ ４−クロル−３，５−ジメトキシ−α−シアノ
−ヒドロシンナムアルデヒドジメチルアセタール
21ｇを1Nメタノール性グアニジン溶液140mlと共
に1.5時間還流下に加熱した。次に溶媒を油浴上
にて160℃で留去し、残渣をこの温度で、結晶性
の塊に完全に固化するまで、15〜20分間加熱し
た。この塊を水80〜100mlでスラリにし、そして
吸引過した。融点218℃の２，４−ジアミノ−
５−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジル）
−ピリミジンが得られた。 精製するために、この生成物を酢酸150mlに溶
解し、この溶液を冷却し、晶出した酢酸塩を吸引
別した。この結晶を熱水150mlに溶解し、この
溶液を加熱しながら木炭で処理した。塩基をアン
モニアで処理して液から再沈殿させた；融点
222〜223℃。 出発物質は次の如くして製造した： アセト酢酸メチル227ｇ及び炭酸メチル196ｇを
メタノール670ml中のナトリウム45ｇの溶液に加
えた。この混合物を撹拌しながら還流下に５時間
加熱した。冷却後、混合物からナトリウム塩を吸
引別した。母液の濃縮によつてナトリウム塩の
第二及び第三のフラクシヨンが得られた。合わせ
たナトリウム塩フラクシヨンの濃縮した水溶液を
酢酸で酸性にし、融点126℃の６−メチル−シク
ロヘキサジオン−２，４−カルボン酸メチルエス
テルを得た。 ６−メチル−シクロヘキサジオン−２，４−カ
ルボン酸メチルエステル121ｇをジメチルホルム
アミド650mlに溶解した。この溶液を氷／塩混合
物に浸漬し、０〜５℃で撹拌しながら塩化スルフ
リル196ｇで２時間にわたり滴下処理した。次に
混合物を０〜５℃で更に１時間、室温で数時間撹
拌した。次いでこの混合物を2.5時間80℃に加熱
し、溶媒を水浴上にて減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル700mlに溶解した。この溶液を水各300ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。結晶性の残渣をトルエン300〜400
mlから再結晶し、融点122〜125℃の３−クロル−
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチ
ルエステルを得た。分析試料はトルエンからくり
返し再結晶して得られ、このものは129℃の融点
をもつていた。 ３−クロル−２，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル安息香酸メチルエステル143ｇを3N水酸化ナト
リウム溶液１と共に30分間還流下に加熱した。
この混合物を10N硫酸400mlで注意して酸性にし、
硫酸アンモニウム300〜400ｇの添加により４−ク
ロル−３，５−ジヒドロキシトルエンを塩析し
た。酢酸エチルで抽出しそして溶媒を減圧下で蒸
発させた後、残渣を水から結晶化させた。融点
138〜139℃の４−クロル−３，５−ジヒドロキシ
トルエンが得られた。 ４−クロル−３，５−ジヒドロキシトルエン
126.5ｇをメタノール150mlに溶解し、硫酸ジメチ
ル182mlで処理した。次に水150ml中の水酸化ナト
リウム92ｇの溶液を40〜45℃で撹拌しながら45〜
60分間にわたり滴下した。この混合物を還流下に
20分間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出し、最終的に融点72℃の４−クロル−３，
５−ジメトキシトルエンを得た。 ４−クロル−３，５−ジメトキシトルエン77.5
ｇをピリジン1030mlに溶解した。この溶液を還流
下に加熱し、熱水33100ml中の過マンガン酸カリ
ウム197ｇの溶液で１時間にわたり滴下処理した。
この混合物を還流下で更に30分間加熱した。次に
ピリジン／水混合物1700mlを留去した。残渣を熱
時吸引別し、冷却後、液を10N硫酸600mlで
酸性にした。沈殿物を別し、エーテルで抽出
し、未反応の出発物質を回収した。融点247℃の
４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸が得ら
れた。 ４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸97
ｇ、塩化チオニル64ｇ及びジメチルホルムアミド
３mlを2.5時間還流下に加熱した。生じた酸塩化
物をリグロイン（沸点60〜120℃）500mlから結晶
化させ、パラフイン及びソーダライム上で乾燥し
た；融点102〜103℃。 上記の酸塩化物28ｇを塩化メチレン200mlに溶
解し、この溶液を０〜５℃に冷却した。トリエチ
ルアミン12ｇ、次いでエチレンイミン5.6ｇを撹
拌しながら20分間にわたり０〜５℃で滴下した。
次にこの混合物を水で振り出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−５℃〜０℃で水
素化リチウムアルミニウム1.8ｇにより還元した。
45分後、5N硫酸130mlを滴下し、次にこの混合物
を還流下に30分間加熱した。その際に硫酸アンモ
ニウム75ｇを加え、有機層を分離し、融点119℃
の４−クロル−３，５−ジメトキシベンズアルデ
ヒドを得た。 メタノール性ナトリウムメチレート溶液（メタ
ノール100mlにナトリウム1.15ｇを溶解して製造
したもの）、β−メトキシプロピオニトリル17ｇ
及び４−クロル−３，５−ジメトキシベンズアル
デヒド20ｇの混合物を還流下に3.5時間加熱した。
冷却した際、３，５−ジメトキシ−４−クロル−
α−（メトキシメチル）−ケイ皮酸ニトリルが晶出
した；融点112〜113℃。 メタノール70ml中のナトリウム4.6ｇの溶液を
３，５−ジメトキシ−４−クロル−α−（メトキ
シメチル）−ケイ皮酸ニトリルで処理した。この
混合物を還流下に24時間加熱し、水の添加によつ
て反応を止め、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２−プロパ
ノールから結晶させた。融点84℃の４−クロル−
３，５−ジメトキシ−α−シアノ−ヒドロシンナ
ムアルデヒドジメチルアセタールが得られた。 参考例 ３ 無水エタノール32ml中のナトリウム0.5ｇの溶
液をグアニジン塩酸塩2.11ｇ及び３−アニリノ−
２−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジル）
−アクリロニトリル2.4ｇで処理し、窒素下にて
撹拌しながら20時間沸騰させた。エタノールを減
圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真空下で
別し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド／メタ
ノールから再結晶した。融点232℃の２，４−ジ
アミノ−５−（４−クロル−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジンが得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸25ｇ
及び塩化チオニル50mlの混合物を還流下に１時間
加熱し、透明な溶液にした。この混合物を減圧下
で蒸発乾固させ、残渣をベンゼンに溶解し、ベン
ゼンを留去し、残渣を再びベンゼンに溶解した。
この溶液にエタノール300mlを滴下した。この混
合物を還流下で30分間沸騰させ、蒸発乾固させ、
残渣をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶液を水、
重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／石油
エーテルから再結晶した後、融点100〜102℃の４
−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エチルエ
ステルが得られた。 無水ジメチルスルホキシド35ml中のジメチルス
ルホン9.4ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50％
分散体）3.6ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で２時間撹拌した。加熱を止
め、４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エ
チルエステル12.2ｇを加え、温度は63℃に上昇し
た。この混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、水
200mlで希釈し、水溶液を酢酸エチル100mlと共に
振盪し、木炭上で過し、冷蔵庫に一夜放置し
た。沈殿した4′−クロル−3′，5′−ジメトキシ−
２−メチルスルホニル−アセトフエノンは、酢酸
エチル／石油エーテルから再結晶した後、189〜
190℃の融点をもつていた。 エタノール３ml及び水10ml中の4′−クロル−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノン4.7ｇの懸濁液を水４ml中のホウ水
素化ナトリウム0.2ｇの溶液（水酸化ナトリウム
0.1ｇを添加した）で処理した。この混合物を室
温で２時間撹拌し、氷で冷却し、真空下で別
し、氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点171℃の４−クロル−３，５−ジメトキシ−
α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジルアル
コールが得られた。 無水ジメチルスルホキシド10ml中のナトリウム
メチレート0.6ｇ、４−クロル−３，５−ジメト
キシ−α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジ
ルアルコール2.9ｇ及びアニリノプロピオニトリ
ル1.6ｇの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら40℃で５時間撹拌し、水100mlに注ぎ込み、
酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル溶液を
乾燥し、そして蒸発させた。酸化アルミニム上で
精製し、酢酸エチルから再結晶した後、融点192
〜194℃の３−アニリノ−２−（４−クロル−３，
５−ジメトキシベンジル）−アクリロニトリルが
得られた。 参考例 ４ β−メトキシプロピオニトリル1.6ｇ及び４−
フルオル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
1.65ｇを無水メタノール15ml中のナトリウム金属
0.11ｇの溶液に溶解し、還流下に３時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン50ml
及び水10mlに採り入れた。水相をベンゼン各20ml
で２回洗浄した。合液したベンゼン抽出液を乾燥
し、そして蒸発させた。生じた４−フルオル−
３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチレン）−
ヒドロケイ皮酸ニトリルを次の反応に用いた。 無水メタノール４mlにナトリウム0.17ｇの溶液
をジメチルスルホキシド２mlに溶解した４−フル
オル−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチ
レン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル1.50ｇで処理し
た。この混合物を内部温度が70℃になるまで、70
℃で油浴上で加熱した。この混合物をこの温度で
更に１時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩0.64
ｇを加え、混合物を内部温度が110℃になるまで
除々に加熱し、この間にメタノールを、連結され
た水分離器に凝集させた。１時間後、この混合物
を冷却し、水で処理し、30分間撹拌した。生じた
沈殿物を真空下で別し、冷水及びベンゼンで洗
浄した。メタノールから再結晶した後、融点216
〜220℃の２，４−ジアミノ−５−（４−フルオル
−３，５−ジメトキシベンジル）−ピリミジンが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ナトリウム13.8ｇをメタノール900mlに溶解し
た。この溶液に３−ヒドロキシ−５−ケト−３−
シクロヘキセンカルボン酸46.8ｇを加えた。この
混合物を撹拌し、冷却浴で−４℃乃至−８℃間に
保持し、アニリン27.9ｇ、水450ml、濃塩酸72ml
及び水90ml中の亜硝酸ナトリウム21.0ｇから製造
したフエニルジアゾニウムクロライド溶液で30分
間にわたり処理した。この混合物を更に１時間−
５℃〜−10℃で撹拌した。生じた赤色の沈殿物を
真空下で別し、水約1000mlで洗浄した。融点
218℃の３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニ
ルアゾ−３−シクロヘキセンカルボン酸が得られ
た。 ３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸60ｇ、メタノー
ル200ml、ベンゼン1200ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸５ｇを共に水分離器上で還流下に18時間加
熱した。冷却後、溶液を５％重炭酸ナトリウム溶
液500mlで洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、酸
化アルミニウムカラム（500ｇ、活性度１）で精
製した。酢酸エチルを蒸発させた後、融点144℃
（ベンゼン／石油エーテルから結晶化）の３−ヒ
ドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ−３−シ
クロヘキセンカルボン酸メチルエステルが得られ
た。 ３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
54.8ｇアセトアミド12.0ｇ及びブロムコハク酸イ
ミド2.0ｇをクロロホルム600ml中で撹拌し、クロ
ロホルム400mlに溶解した臭素32.0ｇで滴下処理
した。反応温度は35℃以下に保持した。アセトア
ミド臭化水酸塩の分離が直ちに始つた。この混合
物を室温で更に30分間撹拌し、アセトアミド臭化
水酸塩を別した。液を蒸発乾固させ、残渣を
少量のエタノールに採り入れ、真空下で過し、
エタノールで洗浄した。融点216〜218℃の３，５
−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安息香酸メ
チルエステルが得られた。 ３，５−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安
息香酸メチルエステル27.2ｇ、メタノール150ml
及び硫酸ジメチル64ｇの混合物を撹拌しながら水
50ml中の水酸化ナトリウム23ｇの溶液で45分間に
わたり処理した。冷却浴を用いて温度が55℃を超
ないように注意した。この混合物を室温で更に１
時間撹拌し、氷水で冷却し、真空下で過し、エ
タノール400mlから再結晶した。融点130〜132℃
の赤色結晶として３，５−ジメトキシ−４−フエ
ニルアゾ−安息香酸メチルエステルが得られた。 ３，５−ジメトキシ−４−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステル12ｇをエタノール400mlに溶
解し、木炭に担持させたパラジウム0.80ｇの添加
後、大気圧及び室温で水素添加した。やゝ暖ま
り、1.5時間で２モルの水素を吸収した。触媒を
分離し、液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として
残つた４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸
メチルエステルを真空下で別し、乾燥し、シク
ロヘキサンから再結晶した；融点115〜116℃。 無水ジメチルスルホキシド400ml中のジメチル
スルホン214ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50
％分散体）78.2ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分
を排除しながら３時間50℃で撹拌した。この混合
物を30℃に冷却し、４−アミノ−３，５−ジメト
キシ安息香酸メチルエステル137ｇを加え、温度
は50℃に上昇した。窒素下にて室温で約１時間撹
拌した後、生じた粘性のある塊を、３時間放置し
た後、氷を添加した水２に溶解した。この溶液
を氷酢酸によりPH値６〜７に調節した。氷冷しな
がら１時間撹拌した後、結晶化した4′−アミノ−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノンを吸引過し、水だ洗浄し、乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した；融点166〜167
℃。 アルコール1.5中の4′−アミノ−3′，5′−ジメ
トキシ−２−メチルスルホニル−アセトフエノン
123ｇ及びホウ水素化ナトリウム68ｇの懸濁液を
室温で20時間撹拌した。この懸濁液と水1.5で
希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、残つ
た４−アミノ−３，５−ジメトキシ−α−（メチ
ルスルホニル−メチル）−ベンジルアルコールを
吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した；融点
178〜179℃。 ジメチルスルホキシド250ml中の４−アミノ−
３，５−ジメトキシ−α−（メチルスルホニル−
メチル）−ベンジルアルコール138ｇをナトリウム
アミド9.75ｇで処理した。この混合物を室温で
1.25時間撹拌し、次いで水２に注いだ。生じた
沈殿物を酢酸エチル２で抽出し、水相をまた酢
酸エチル２で抽出した。酢酸エチル相を水各１
で２回洗浄してイオンを除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、真空下にて40℃で蒸発
乾固させた。結晶性の残渣を熱時メタノール250
mlで溶解し、この溶液を水150mlで処理し、４℃
で18時間放置した。結晶化した４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒドを吸引別し、
メタノール40ml及び水20mlの混合物で洗浄してイ
オンを除去し、真空下にて50℃で乾燥した；融点
90〜93℃。 50％四フツ化ホウ素20ml中の４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒド1.4ｇの溶液を
０℃にて水約２ml中の亜硝酸ナトリウム0.59ｇの
溶液でジアゾ化した。室温で６時間低圧水銀ラン
プ（Hanau NK6620）で照射した後、この溶液
をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン
から再結晶した後、残渣から融点97〜98℃の３，
５−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド
を得た。 参考例 ５ メタノール10ml中のナトリウム金属110mgの溶
液で処理してグアニジン塩酸塩からグアニジンを
遊離させた。塩化ナトリウムを真空下で別した
後、液を４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α
−（メトキシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
0.9ｇで処理し、この混合物を還流下に５時間加
熱した。冷却後、生成物を分離し、メタノールか
ら再結晶した。融点238〜240℃の２，４−ジアミ
ノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメトキシベン
ジル）−ピリミジン0.7ｇが得られた。 出発物質は次の如くして製造した： 水30ml中の亜硝酸ナトリウム９ｇの溶液を撹拌
しながら1N塩酸315ml中の４−アミノ−３，５−
ジメトキシベンズアルデヒド23.9ｇの溶液に０〜
５℃で滴下し（ヨウ化カリウム試験：陰性）、こ
の混合物を更に10分間撹拌した。生じたジアゾニ
ウム塩を水15ml中のヨウ化カリウム26.2ｇの溶液
で処理し、窒素の発生が止むまで、室温で15分間
及び50℃で45分間撹拌した。冷却した後、生じた
沈殿物を真空下で別し、エーテル約1.5に採
り入れた。エーテル相を2N水酸化ナトリウム各
200mlで２回、水各200mlで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。熱ｎ−
ヘプタンから再結晶した後、残渣から融点127〜
128℃の３，５−ジメトキシ−４−ヨードベンズ
アルデヒド19.2ｇを得た。 β−メトキシプロピオニトリル0.84ｇを無水メ
タノール10ml中のナトリウム金属70mgの溶液に加
え、この混合物を３，５−ジメトキシ−４−ヨー
ドベンズアルデヒド2.9ｇで処理し、還流下で５
時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、沈殿し
た４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（メト
キシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリルをメタ
ノールから再結晶した；融点93〜94℃。 参考例 ６ グアニジン炭酸塩20.5ｇを無水メタノール250
ml中のナトリウム金属2.6ｇの溶液に加え、この
懸濁液を還流下に15分間加熱した。α−（アニリ
ノメチレン）−４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−ヒドロケイ皮酸ニトリル16ｇの添加後、この混
合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、固体の
生成物を真空下で別し、水100mlに採り入れ、
室温で２時間撹拌した。結晶化した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメメトキシ
ベンジル）−ピリミジンを真空下で別し、熱メ
タノールから再結晶した；融点238〜240℃。 出発物質は次の如くして製造した： β−モルホリノプロピオニトリル15.3ｇを撹拌
しながらジメチルスルホキシド20ml中のナトリウ
ムメチレート（ナトリウム金属0.56ｇ及び無水メ
タノール50mlから製造し、後に蒸発させて製造し
たもの）の懸濁液に加えた。３，５−ジメトキシ
−４−ヨードベンズアルデヒド24ｇの添加後（温
度は40℃に上昇）、この溶液を40℃で更に30分間
撹拌した。冷却後、この混合物に濁りが残るまで
メタノール15ml及び水を加えた。結晶している混
合物を更に15分間撹拌し、結晶を真空下で別し
た。メタノールから再結晶した後、融点121〜125
℃の４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（モ
ルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
24.5ｇが得られた。一部試料をメタノールから数
回再結晶し、このものは136〜138℃の融点をもつ
ていた。 イソプロパノール50ml中のアニリン6.8ｇ、濃
塩酸7.9ml及び４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−α−（モルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニ
トリル23.5ｇの混合物を撹拌しながら１時間還流
下に加熱した。冷却後、α−（アニリノメチレン）
−４−ヨード−３，５−ジメトキシ−ヒドロケイ
皮酸ニトリルを真空下で別し、メタノールから
再結晶した；融点154〜155℃。 参考例 ７ ２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５
−ジメトキシベンジル）−ピリミジン3.4ｇをジオ
キサン40mlに懸濁させ、撹拌しながら３−クロル
過安息香酸2.4ｇで処理した。温度は38℃に上昇
し、５分後（もはや酸化剤は検出されなかつた）、
更に３−クロル過安息香酸1.2ｇを加えた。生じ
た透明な溶液は、15分間撹拌した後、濁り始め
た。２時間後、白色沈殿物を真空下で別し、少
量のジオキサンで洗浄し、エタノールから再結晶
した。融点277〜278℃の２，４−ジアミノ−５−
（４−ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）−ピ
リミジンN1−オキシドが得られた。 液を真空下で濃縮し、樹脂状の残渣を少量の
塩化メチレンと共に砕解し、真空下で別した。
結晶性物質を５％重炭酸ナトリウム溶液に懸濁さ
せ、30分間撹拌し、吸引別し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。エタノール（またはベンゼン／石
油エーテル）から再結晶し、融点245〜246℃の
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−
ジメトキシベンジル）−ピリミジンN3−オキシド
を得た。 実施例 １ ２，４−ジアミノ−６−クロル−５−（４−ブ
ロム−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン
18.4ｇの氷酢酸155ml中の溶液に、水16ml中の水
銀（）クロリド0.8ｇの溶液及び亜鉛粉末14.3
ｇを加える。この混合物を撹拌しながら一夜加熱
還流した。反応混合物を次いで熱時温し、亜鉛
粉末を90％酢酸50mlで洗浄し、一緒にした溶液に
撹拌しながら20℃で濃アンモニア400mlを滴下す
る。混合物を20℃で１時間撹拌し、別し、沈殿
を洗浄し乾燥する。90％エタノールから再結晶後
に融点234〜235℃の２，４−ジアミノ−５−（４
−ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）ピリミ
ジン10.7ｇが得られる。 出発物質は次の如くして製造する： ４−ブロム−３，５−ジメトキシベンズアルデ
ヒド0.1モル、シアノ酢酸エチル11.3ｇ及びピリ
ジン３滴の混合物を開放容器中で120℃にて１時
間加熱撹拌し、反応水を蒸発させる。残留物を酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶して融点146
〜148℃（酢酸エチルから）の４−ブロム−α−
シアノ−３，５−ジメトキシケイ皮酸エチルを得
る。４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメトキ
シケイ皮酸エチル6.6ｇをエタノール100ml中でパ
ラジウム−炭素0.25ｇの存在下に１気圧及び室温
にて水素添加する。触媒を別し、液を減圧下
に濃縮し、蒸留する。融点85〜86℃（エタノール
から）の４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメ
トキシヒドロケイ皮酸エチルが得られる。 エタノール100ml中のナトリウム2.3ｇの溶液
に、４−ブロム−α−シアノ−３，５−ジメトキ
シヒドロケイ皮酸エチル34.2ｇとナトリウム2.3
ｇ、エタノール100ml及びグアニジン塩酸塩10ｇ
から調製した溶液を加える。反応混合物を撹拌し
ながら１時間加熱還流し、蒸発乾固し、残留物を
少量の水中に採り入れる。その溶液を過し、酢
酸を加えて酸性にする。沈殿を集めエタノール／
水から再結晶する。融点266〜268℃（メタノール
から）の２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−
３，５−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ
ピリミジンが得られる。 POCl3254ｇ中の２，４−ジアミノ−５−（４−
ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）−６−ヒ
ドロキシピリミジン35.5ｇの懸濁液に、撹拌しな
がらジメチルアニリン25.5ｇを滴下する。その混
合物を１時間以内に沸騰するまで加熱し、４時間
還流する。減圧下に約50〜60％のPOCl3を留去
し、残留物を氷約800ｇ上に注ぐ、室温で６日間
放置した後沈殿に撹拌しながら濃アンモニア324
ｇを添加し、それによつて温度が20℃を越えない
ようなする。２時間放置後、固体塊を別し、水
蒸気蒸留によつてジメチルアニリンを除く。冷却
後、懸濁液を吸引し、アセトン300mlと共に磨砕
し、吸引し乾燥する。融点259〜261℃（分解）の
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−
ジメトキシベンジル）−６−クロルピリミジンが
得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、X1は塩素または臭素原子を表わす］
の化合物における置換基X1を還元的に除去し、
そして必要に応じて、かくして得られる化合物を
塩に変えることを特徴とする式 のベンジルピリミジン及びその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41403073A | 1973-11-08 | 1973-11-08 | |
| CH15680/73 | 1973-11-08 | ||
| US414030 | 1973-11-08 | ||
| CH1424374A CH605827A5 (en) | 1973-11-08 | 1974-10-24 | 2,4-diamino-5-(3,5-dialkoxy-4-halo-benzyl)-pyrimidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6064968A JPS6064968A (ja) | 1985-04-13 |
| JPH0341467B2 true JPH0341467B2 (ja) | 1991-06-24 |
Family
ID=25714034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59155724A Granted JPS6064968A (ja) | 1973-11-08 | 1984-07-27 | ベンジルピリミジンの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6064968A (ja) |
| BE (1) | BE821932A (ja) |
| CA (1) | CA1018166A (ja) |
| CH (1) | CH605827A5 (ja) |
| ZA (1) | ZA746946B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1212907B (it) * | 1983-12-21 | 1989-11-30 | Romeo Aurelio | Preparazione di fenoli alogenati |
| KR101700049B1 (ko) | 2012-08-14 | 2017-01-26 | 미쓰비시덴키 가부시키가이샤 | 더블 데크 엘리베이터 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2065367C2 (de) * | 1969-03-06 | 1985-04-04 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen |
| JPS494462A (ja) * | 1972-04-25 | 1974-01-16 | ||
| JPS5216632A (en) * | 1975-07-30 | 1977-02-08 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | High voltage generation apparatus |
-
1974
- 1974-10-24 CH CH1424374A patent/CH605827A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-29 ZA ZA00746946A patent/ZA746946B/xx unknown
- 1974-11-07 CA CA213,261A patent/CA1018166A/en not_active Expired
- 1974-11-07 BE BE150277A patent/BE821932A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-27 JP JP59155724A patent/JPS6064968A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6064968A (ja) | 1985-04-13 |
| ZA746946B (en) | 1975-11-26 |
| CA1018166A (en) | 1977-09-27 |
| BE821932A (fr) | 1975-05-07 |
| CH605827A5 (en) | 1978-10-13 |
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