JPH0338580A - Ｎ―カルボベンゾキシ―ｌ―アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸
（以下、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐと略記する）からＮ−カルボベ
ンゾキシ−し−アスパラギン酸無水物（以下、Ｚ−Ｌ−
ＡｓｐＡｎと略記する）を製造する方法に関するもので
ある。

Ｚ−Ｌ−ＡｓｐＡｎは、甘味料として使用されるα−Ｌ
−アスパルチル−し一フェニルアラニン低級アルキルエ
ステル（以下、α−ＡＰＲと略記する）の中間体として
重要な化合物である０例えば、特公昭５７−２５５３８
号公報にはＺ−Ｌ−ＡｓｐＡｎとＬ−フェニルアラニン
低級アルキルエステルとを反応せしめた後、接触還元に
より保護基であるカルボベンゾキシ基を脱離することに
よって、α−ＡＰＲが得られることが示されている。

特に、α−ＡＰＲの中のメチルエステル体であるα−Ｌ
−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
は、ジペブヂド系の甘味料として広く知られており、良
質な甘味特性ならびに蔗糖の２００倍近い高甘味度を有
し、ダイエツト甘味剤としてその需要が大きく伸長して
いるものである。

〔従来の技術及び解決しようとする課題〕従来、Ｚ−Ｌ
−ＡｓｐＡｎを製造する方法として、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐを
大過剰の無水酢酸に溶解させ、減圧下に過剰の無水酢酸
との反応によって生成した酢酸を留去し、さらに残香に
有機溶剤を添加して残存する酢酸を除去した後、Ｚ−Ｌ
−ＡｓｐＡｎを得る方法（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケ【カル・ソサエティー杜、１６７〜１７３（１９
５９）が公知である。

また、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐを無水酢酸中、スラリーとし反応
を５０°Ｃ以下で行い、冷却後、エーテルと石油エーテ
ルの混合液を添加して目的物を得る方法（特開昭４６−
１３７０号公報）、あるいはＺ−Ｌ−Ａｓｐと無水酢酸
との反応を芳香族炭化水素の存在下に行う方法（特開昭
４８−７５５４２号公報）が知られている。

しかしながら、いずれの方法においても無水酢酸を大過
剰用いるために、経済的でなくさらに目的物を単離する
ため減圧下で過剰の無水酢酸および酢酸を留去しなけれ
ばならず操作が繁雑化する。

また、引火点の低い有ａ溶剤を添加することなど工業的
に実施するには満足できる方法ではなかった。

一般にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水吻を工業的に
製造する場合、Ｎ−保１−Ｌ−アスパラギンＭ＠水物を
単離することなく、次いでＬ−フェニルアラニン低級ア
ルキルエステル類と縮合反応させることが操作上望まし
い。

しかしながら、脱水剤として無水酢酸を過剰に用いて反
応を行った場合、次のし一フェニルアラニン低級アルキ
ルエステル類との縮合においてＮアセチル−Ｌ−フェニ
ルアラニン低級アルキルエステル類を生しる。そのため
、無水酢酸の使用量を極力抑え、無水物化の反応率を高
める製造法が望まれていた６ 特開昭５８−１６７５７７号公報には、Ｚ−Ｌ−Ａｓｐ
と無水酢酸との反応を各種金属の酸化物、水酸化物もし
くは塩または有機塩基化合物の存在下に行う方法が示さ
れている。

しかしながら、上記の方法では金属イオンの混入は避け
られない、このため、次の縮合工程や脱カルボベンゾキ
シの接触還元工程に影響を与える。

このように従来公知のＺ−Ｌ−ＡｓｐＡｎの製造方法は
それぞれ欠点を有し、工業的製造法とするには必ずしも
満足できる方法ではない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、Ｚ−Ｌ−ＡｓｐＡｎの製造法に於いて上
記のような従来法の欠点がなく、しかも高収率・短時間
に目的化合物Ｚ−Ｌ−ＡｓｐＡｎを得る方法を鋭意検討
の結果、無水物化反応において、Ｎ−カルボベンゾキシ
−α−Ｌ−アスバルチルーフヱニルアラニン低級アルキ
ルエステル（以下、Ｚ−α−ＡＰＥと略記する）及び／
又はＮ−カルボベンゾキシ−β−Ｌ−アスパルチル−フ
ェニルアラニン低級アルキルエステル（以下、Ｚβ−Ａ
ＰＲと略記する）を添加すれば、反応速度が著しく増大
し、短時間に高収率で目的化合物Ｚ−Ｌ−ＡｓｐＡｎを
得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸と無水酢酸をＺ−α−ＡＰＥ＆び／又はＺ−β
−ＡＰ巳の存在下に反応せしめることを特徴とするＮ−
カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸無水物の製造方
法である。

本発明に於いて用いるＺ−α−ＡＰＲ及び／又はＺ−β
−ＡＰＲは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プ
ロピルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｔ−ブチルエ
ステルが好ましく、特にメチルエステルが好ましい。

本発明に於いて、Ｚ−α−ＡＰＥ及び／又はＺ−β−Ａ
ＰＥを添加する形態としては、α体単独あるいはβ体単
独あるいはα、β体混合物の固体状態での添加も含まれ
るが、それ以外の添加法も有効である０例えば、溶媒に
α体単独あるいはβ体単独あるいはα、β体混合物を溶
解もしくは懸濁させ添加を行ってもよい。又、Ｚ−Ｌ−
ＡｓｐＡｎとＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステ
ルを反応せしめ、生成したＺ−α−ＡＰＥ、Ｚβ−ＡＰ
Ｅを反応マスそのままの状態で添加したり、あるいは、
Ｚ−Ｌ−Ａｓ　ｐＡｎ、！：Ｌ−フｓ−ニルアラニン低
級アルキルエステルとの縮合反応マスを一部残存させ、
次のＬ−Ａｓｐの無水物化を行うなどの種々の添加法を
用いても、本発明の本質を損なうものではなく、いかな
る添加法を用いてもよい。

その添加量は、添加物のＴＩ類により幾分界にするが、
微量共存すれば良く、後工程に影響しない程度に印えら
れる。特に、後工程の縮合反応に使用するＬ−フェニル
アラニン低級アルキルエステルと同じ低級アルキルエス
テルを用いれば、縮合反応の収率に及ぼす影響やエステ
ルの違いによる問題は考える必要はない。例えば、実施
例２に示す如く、Ｚ−α−ＡＰＥ及び／又はＺ−β−Ａ
ＰＥの添加量はＺ−Ｌ−Ａｓｐに対し０．１重量％であ
り、このように微量共存しても有効な触媒作用を示すこ
とがわかる０本発明を工業的に実施する場合に存在せし
めるこれらの化合物の量は、ＺＬ−Ａｓｐに対する重量
％で０．０１以上あればよく、好ましくは０．１以上、
５０以下が好ましい。

本発明において用いられる溶媒としては、反応物及び生
成物に特に活性なものでなければ、いかなる溶媒も用い
ることができる。アセトン、メチルエチルケトンの如き
ケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニト
リル類、酢酸エチル、プロピオン酸メチルの如きエステ
ル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン酸類、
クロロホルム、ジクロルメタン、エチレンジクロリドの
如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、シクロヘキサンの如き炭化水素類、その他ジメチ
ルホルムア□ドの如きアεド類、ジメチルスルホキシド
、γ−ブチロラクトン、ニトロメタンなど、およびこれ
らのうちの任意の２種以上からなる混合溶媒が代表的な
ものである。

又、本発明において使用される無水酢酸量は、Ｚ−Ｌ−
Ａｓｐに対して０．５モル比以上２モル比以下が好まし
い、特に好ましくは、０．９モル比以上１．０５モル比
以下である。一方、反応温度は生成物のラセミ化を抑制
する観点より１００’Ｃ以下−１０°Ｃ以上、好ましく
は８０°Ｃ以下Ｏ′Ｃ以上である。

〔実施例〕

以下、実施例、比較例により本発明をさらに詳細に説明
する。

実施例Ｉ Ｚ　−Ｌ　−Ａ　ｓ　ｐ　６７．０ｇ　（０，２５モル
）、Ｎ−カルボベンゾキシ−α−Ｌ−アスパルチル−フ
ェニルアラニンメチルエステル０．５７ｇ、　Ｎ−カル
ボベンゾキシ−β−Ｌ−アスパルチル−フェニルアラニ
ンメチルエステルｏ、　１０ｇをトルエン１２９．４　
ｇに懸濁し、無水酢酸（純度９３Ｘ）　２６．９　ｇを
添加し、反応温度５５°Ｃで３時間反応を行った。得ら
れた反応液より適量分取し、５重量パーセントのトリエ
チルアミンを含むメタノール溶液に溶解せしめ、Ｚ−Ｌ
−Ａｓ　ｐＡｎとメタノールの反応により生成したα及
びβのＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸メチ
ルエステルと残存するＺ−Ｌ−Ａｓｐを高速液体クロマ
トグラフィーによって定量した。定量した値より無水物
化の反応収率を求めた。

反応収率　９３．２　　％ 比較例 Ｚ　−Ｌ　−Ａ　ｓ　ｐ　６７．０ｇ　（０，２５モル
）をトルエン１２９．４ｇニｕ濁し、無水酢酸（純度９
３％）　２６．９　ｇを添加し、反応温度５５゛Ｃで３
時間反応を行った。

得られた反応液より適量分取し、５重量パーセントのト
リエチルアミンを含むメタノール溶液に溶解せしめ、Ｚ
−Ｌ−ＡｓｐＡｎとメタノールの反応により生成したα
及びβのＮ−カルボベンゾキシ−し−アスパラギン酸メ
チルエステルと残存するＺ＝Ｌ−Ａｓｐを高速液体クロ
マトグラフィーによって定量した。定量した値より無水
物化の反応収率を求めた。

反応収率　４２．３　　％ 実施例２〜４ 添加物量を変える以外は実施例１と同し反応条件で無水
物化を行った。

実施例５〜８ ′溶媒を変える以外は実施例１と同じ反応条件で無水物
化を行った。

実施例９〜１２ 添加物の異性体比を変える以外は、実施例１と同じ反応
条件で無水物化を行った。

実施例１３〜１４ 無水酢酸量を変える以外は、実施例１と同し反応条件で
無水物化を行った。

実施例１５〜１８ 添加物の種類を変える以外は実施例１と同じ反応条件で
無水物化を行った。

実施例２〜１８までの反応結果を表−１に示す。

〔発明の効果〕

本発明によれば、工業上極めて有用なα−ＡＰＥの原料
化合物であるＺ−Ｌ−ＡｓｐＡｎを短時間でしかも高収
率で得ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸と無水
   酢酸をＮ−カルボベンゾキシ−α−Ｌ−アスパルチル−
   フェニルアラニン低級アルキルエステル及び／又はＮ−
   カルボベンゾキシ−β−Ｌ−アスパルチル−フェニルア
   ラニン低級アルキルエステルの存在下に反応せしめるこ
   とを特徴とするＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギ
   ン酸無水物の製造方法。