JPH033656B2

JPH033656B2 -

Info

Publication number: JPH033656B2
Application number: JP57160315A
Authority: JP
Inventors: Hitomi Suzuki; Hiroshi Naito
Original assignee: Daikin Industries Ltd
Current assignee: Daikin Industries Ltd
Priority date: 1982-09-14
Filing date: 1982-09-14
Publication date: 1991-01-21
Also published as: JPS5951251A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベンジルシアニド類の新規な製法に関
し、更に詳しくはα−シアノアルキルカルボン酸
エステルと芳香族性を有する核ハロゲン置換化合
物を特定の溶媒および触媒の存在下で反応させる
ことからなるベンジルシアニド類の製法に関す
る。本発明方法で製造される、一般式：（式中、Arはハロゲンが脱離した芳香族性を有
する核ハロゲン置換化合物残基、R₁は水素また
は低級アルキル基、R₃は水素または−COOR₂基、
R₂は低級アルキル基を示す。）で表わされるベンジルシアニド類は、例えば、生
理活性をもつ生体アミン関連物質や含窒素複素環
化合物の合成中間体としてきわめて重要な化合物
であり、更に例えば、前記一般式でR₃がＨの場
合、シアノ基を加水分解することによつてカルボ
ン酸となしたもの（例えばイブプロフエンおよび
フルルビプロフエン）は、抗災症、鎮痛および解
熱作用のすぐれた薬効を有する非ステロイド系医
薬品として利用されている。また前記一般式で
R₃が−COOR₂の場合は、さらにこれを塩基性水
溶液で処理してR₃がＨの化合物を得るための合
成中間体として利用される。従来ベンジルシアニド類の合成は、主として次
に示す方法によつている。 (a) ArCH₂XNaCNまたはKCN ――――――――――――――→ ArCH₂CN （式中、Arは芳香族性を有する基、Ｘはハロゲ
ンまたはスルホン基を示す。以下同じ。） (b) ArCH₂CONH₂−H₂O ――――――→ ArCH₂CN (c) ArCHOHCN ――――――→ ArCH（OH）CN SOCl₂ ――――――→ ArCHClCN＋Ｈ ――――→ ArCH₂CN しかし、上記の方法はいずれも原料となるベン
ジル化合物やベンズアルデヒド化合物の合成が難
しく工業的な製法とはいえない。例えば、方法(a)
で用いられるベンジルハロゲニドは、普通、芳香
族化合物のブタン−クエレ〔Blanc−Quelet〕法
によるハロゲノメチル化、芳香族化合物の側鎖メ
チル基のハロゲン化、およびベンジルアルコール
とハロゲン化水素の反応によつて合成されている
が、いずれの反応も芳香核内の置換基の電気的お
よび体的な影響を受けやすく、芳香核上の特定の
位置に希望する置換基をもつたベンジルハロゲニ
ド化合物の合成は、著しく困難なものとなつてい
る。一方、芳香核へ臭素または沃素を導入すること
は前記ベンジルハロゲニドの合成よりはるかに容
易である場合が多く、この芳香核へ導入した臭素
または沃素をシアノアルキル基に変換することが
できるならば、この方法は工業的に有利なベンジ
ルシアニド類の製造方法を提供するものといえよ
う。しかしながら、通常の芳香族求核置換反応の条
件下では芳香核置換ハロゲンとシアノアルキル基
とは前記反応を起さない。特殊な例として、液体
アンモニア中でアセトニトリルにナトリウムアミ
ドを作用させてシアノメチルアニオンを発生させ
たのち、これを光照射の下で芳香核ハロゲン置換
化合物と反応させると該ハロゲンとシアノメチル
アニオンとが置換されベンジルシアニド類が生成
するということが知られているが、収率は低く実
用性に乏しい。そこで本発明者らは鋭意研究を進めた結果、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（以下HMPAと略
す。）、Ｎ−メチルピロリドン（以下NMPと略
す。）等の溶媒中、α−シアノアルキルカルボン
酸エステルに強塩基を作用させたものに芳香族性
を有する核ハロゲン置換化合物を反応させたとこ
ろ、該置換ハロゲン原子が臭素および沃素の場合
にはこれらハロゲン原子がシアノアルキル基の置
換を容易に受け、対応するベンジルシアニド類が
収率良く得られることを見い出し本発明を完成す
るに到つた。すなわち、本発明の容旨は、ヘキサメチル燐酸
トリアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選ば
れた少なくとも１種の溶媒中、一般式：（式中、R₁は水素または低級アルキル基、R₂は
低級アルキル基を示す。）で表わされるα−シアノアルキルカルボン酸エス
テルに強塩基を作用させ、次いで、得られた反応
混合物に芳香族性を有する核ハロゲン置換化合物
を加え、触媒 (a) ハロゲン化銅 (b) 銅およびハロゲンの存在下に反応させることからなる、一般式：（式中、Arは一つの核置換ハロゲンが脱離した
芳香族性を有する核ハロゲン置換化合物残基、
R₁は水素または低級アルキル基、R₃は水素また
は−COOR₂基、R₂は低級アルキル基を示す。）で表わされるベンジルシアニド類の製法に存す
る。本発明方法を実施するには、まず溶媒に強塩基
を添加し、そこへα−シアノアルキルカルボン酸
エステルを加える。この操作により、α−シアノ
アルキルカルボン酸エステル分子中のシアノ基お
よびカルボニル基が結合した炭素原子からプロト
ンを脱離させ、該炭素原子をカルバニオンにす
る。次いで得られた反応化合物に芳香族性を有す
る核ハロゲン置換化合物および触媒を加え通常70
〜180℃で反応させ。この反応の際、採用する温
度範囲により前記ベンジルシアニド類一般中の
R₃が変化する。すなわち、該温度70〜135℃の場
合、主として

【式】（Ar、R₁および R₂は前記と同じ。）の化合物（以下、α−アルコ
キシカルボニル）ベンジルシアニド類という。）
が生成し、135〜180℃の場合、前記α−（アルコ
キシカルボニル）ベンジルシアニド類と

【式】（ArおよびR₁は前記と同じ。）の化合物（以下、α−ヒドロベンジルシアニド類と
いう。）の混合物が生成し、高温になるほどα−
ヒドロベンジルシアニド類の生成割合が多くな
る。また、180℃より上の温度で反応を行うと副
反応が主となり、収率が著しく低下する。しかして、α−（アルコキシカルボニル）ベン
ジルシアニド類を生成させた後、さらにこれを塩
基性の水溶液で、好ましくは80〜90℃に加熱処理
することにより、α−ヒドロベンジルシアニド類
を得ることができる。この処理の際、一般に用い
られるように、第３級アミンを存在させると反応
を早めることが出来る。本発明において用いられる芳香族性を有する核
ハロゲン置換化合物とは、通常の芳香族性を有す
る化合物のその芳香核にハロゲンが置換したもの
をいい、本発明において該ハロゲンは臭素および
沃素をさす。芳香族性を有する核ハロゲン置換化
合物の代表例としては、

【式】【式】

【式】

〔ベンジルシアニド類の135〜180℃の反応温度での合成例〕

還流冷却器、温度計および窒素ガスの導入管を
取りつけた三つ口フラスコ（20ml）に60％−水素
化ナトリウム（0.112ｇ：2.8ｍmol）をとり、こ
れをヘキサンで洗浄（２mlで３回）して油分を除
去する。つぎに、HMPA（１ml）を加えて磁気か
きまぜ器上で撹拌しながら、窒素ふん囲気下にシ
アノ酢酸エチル（0.292ｇ：2.4ｍmol）のHMPA
溶液（２ml）を滴下したのち、約15分間かきま
ぜ、さらに３−α，α，α−トルフルオロブロモ
ベンゼン（0.450ｇ：２ｍmol）のHMPA溶液
（１ml）と沃化銅（0.762ｇ：４ｍmol）を一度に
加えて、10時間加熱下に反応を行わせる。この時
の反応混合物の組成の経時変化を表１に示す。実施例２〜５〔ベンジルシアニド類の135〜180℃の反応温度
での合成例〕第１表に示す条件を採用して実施例１と同様の
操作で反応を行つた。反応混合物の組成の経時変
化を実施例１とともに第１表に示す。

【表】

〔α−（アルコキシカルボニル）ベンジルシアニド類の合成例〕

還流冷却器、温度計および窒素ガスの導入管を
取りつけた三つ口フラスコ（20ml）に60％−水素
化ナトリウム（0.16ｇ：４ｍmol）をとり、これ
をヘキサンで洗浄（２mlで３回）して油分を除去
する。つぎに、HMPA（１ml）を加えて磁気かき
まぜ器で撹拌しながら、窒素ふん囲気下にシアノ
酢酸エチル（純度93％：0.486ｇ：４ｍmol）の
HMPA溶液（2.5ml）を滴下する。10分ほどたつ
と、白濁色の反応混合物は透明な溶液に変る。こ
れに４−ｉ−ブチルヨードベンゼン（0.52ｇ：２
ｍmol）のHMPA溶液（１ml）とヨウ化銅
（0.762ｇ：４ｍmol）を順に加える。加熱を始め
ると溶液は次第に黒かつ色に変る。90〜95℃に５
時間保つたのち放冷し、反応混合物を希塩酸（10
ml）中で注ぎ、エーテルで抽出（20mlで３回）す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下で除去し、残分をシリカゲルカラムに通
じて精製すると、対応する中間体のα−アルコキ
シカルボニルベンジルシアニド類（４−ｉ−ブチ
ル−α−（エトキシカルボニル）ベンジルシアニ
ド）が得られた。結果を第２表に示す。実施例７〜14 〔α−（アルコキシカルボニル）ベンジルシア
ニド類の合成例〕第２表に示す条件を採用して実施例６と同様の
操作で反応を行つた。結果を実施例６とともに第
２表に示す。

〔α−（アルコキシカルボニル）ベンジルシアニド類を経由するα−ヒドロベンジルシアニド類の合成例〕

還流冷却器、温度計および窒素ガスの導入管を
取りつけた三つ口フラスコ（20ml）に60％−水素
化ナトリウム（0.16ｇ：４ｍmol）をとり、これ
をヘキサンで洗浄（２mlで３回）して、油分を除
去する。つぎに、前記三つ口フラスコにHMPA
（１ml）を加えて磁気かきまぜ器上で撹拌しなが
ら、窒素気流下にシアノ酢酸エチル（25ml）を滴
下する。数分後に白色の懸濁液は無色の透明な溶
液に変る。これに４−メチルヨードベンゼン
（0.436ｇ：２ｍmol）のHMPA溶液（１ml）とヨ
ウ化銅（0.762ｇ：４ｍmol）を順に加えると、
溶液は黒かつ色に変る。反応混合物を90〜95℃で
３時間させた（ここまでを反応操作という）後、
水酸化ナトリウム（0.12ｇ：３ｍmol）の水溶液
（３ml）を加えて、さらに80〜90℃で２時間処理
する（ここまでを処理操作という。）。放冷後、反
応混合物を希塩酸（10ml）中へ注ぎ、生成物をエ
ーテルで抽出（20mlで３回）すると、対応するα
−ヒドロベンジルシアニド類（４−メチルベンジ
ルシアニド）が得られる。結果を第３表に示す。実施例 16〜17 〔α−（アルコキシカルボニル）ベンジルシア
ニド類を経由するα−ヒドロベンジルシアニド
類の合成例〕第３表に示す条件を採用して、実施例15と同様
の操作で反応を行つた。結果を実施例15とともに
第３表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ヘキサメチル燐酸トリアミドおよびＮ−メチ
ルピロリドンから選ばれた少なくとも１種の溶媒
中、一般式：（式中、R₁は水素または低級アルキル基、R₂は
低級アルキル基を示す。）で表わされるα−シアノアルキルカルボン酸エス
テルに強塩基を作用させ、次いで、得られた反応
混合物に芳香族性を有する核ハロゲン置換化合物
を加え、触媒 (a) ハロゲン化銅または (b) 銅およびハロゲンの存在下に反応させることからなる一般式：（式中、Arは一つの核置換ハロゲンが脱離した
芳香族性を有する核ハロゲン置換化合物残基、
R₁は水素または低級アルキル基、R₃は水素また
は−COOR₂基、R₂は低級アルキル基を示す。）で表わされるベンジルシアニド類の製法。２触媒 (a) ハロゲン化銅 (b) 銅およびハロゲンを芳香族性を有する核ハロゲン置換化合物に対し
0.03〜５倍モル用いる前記第１項記載の製法。