JPH03294221A

JPH03294221A - 持続型薬物含有セラミック体

Info

Publication number: JPH03294221A
Application number: JP2096064A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Iwata; 久岩田; Keiko Kubo; 恵子久保; Kazuo Kondo; 和夫近藤; Masaaki Hattori; 昌晃服部; Yasushi Matsuo; 康史松尾
Original assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: Niterra Co Ltd
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1990-04-10
Publication date: 1991-12-25
Anticipated expiration: 2013-06-18
Also published as: JP2767152B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、持続型薬物含有セラミック体に関し、更に詳
しくいえば、感染予防や患部の治療に好適で薬効の持続
効果に優れた持続型薬物含有セラミック体に関する。本
発明は、骨の切除を行った部位に補填する人工骨や、骨
髄炎、悪性腫瘍等の治療の他、人工歯根埋入の感染予防
等に利用される。

口従来の技術〕手術８位の感染予防、患部の治療において、抗生物質等
の薬剤の服用、筋肉、静脈注射が一般に行われてきたが
、患部に薬剤が到達するまでに、不必要な部位における
薬剤代謝や血流による分散によりその分を含めた多量の
薬剤を投与せねばならず、また薬効の長時間維持が難し
い。

これを解決するた約に、セラミックス体の気孔内に薬液
を含浸させた薬液含浸緻密質セラミックス（特開昭５９
−１０１１４５号公報）、粒状体が有する小孔中に医薬
を含有させた医薬投与用セラミック小粒体（特公昭６２
−６５２２号公報）、中心の小孔内に抗生物質を入れそ
の周囲をリン酸カルシウム層とするリン酸カルシウム質
充填材（特開昭６０−１０６４５９号公報）が知られて
いる。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記薬物含有セラミック体（薬物含浸容器）は、いずれ
も、セラミック体の気孔内又はその孔内に薬剤を保持し
又は入れるにすぎないので、薬効の長時間維持が必ずし
も十分でない。

また、多孔質体においては強度がなく、強度が必要とさ
れる充填材又は骨代替材（例えば腸骨スペーサ等）とし
ては不十分である。

従って、前記のような単なる薬物含浸容器よりも薬効の
持続効果が更に優れ、且つ強度に優れたものの現出が望
まれている。

本発明は、単なる薬物含浸容器よりも薬効の持続効果に
優れ且つ強度に優れた持続型薬物含有セラミック体を提
供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本第１発明の持続型薬物含有セラミック体は、緻密質バ
イオセラミック体に穴部及び貫通孔の少なくとも一方が
形成され、該穴部及び該貫通孔の少なくとも一方の中に
、少なくともリン脂質及び薬物が保持され、少なくとも
使用時において、前記リン脂質は、内部に前記薬物を含
有させた薬物含有リポソームを形成することを特徴とす
る。

前記「緻密質バイオセラミック体」を構成するセラミッ
クとしては、生体為害性のないものであればよく、例え
ば、リン酸カルシウム系ζアルミナ、ジルコニア、炭化
珪素焼結体、ジルコニア−アパタイト複合焼結体、炭化
珪素−結晶化ガラス複合焼結体、窒化珪素焼結体等を用
いることができる。このうち、特に、リン酸カルシウム
系セラミック又はアルミナが一般に用いられる。前者は
新生骨の生成があり生体親和性等に極めて優れ、後者は
化学的に安定で耐蝕性、耐摩耗性、強度等に優れるから
である。

前記「リン酸カルシウム系」とは、リンｒＩＩｆ、ルシ
ウムを、主として（通常、４０重量％以上）含むセラミ
ックをいう。このリン酸カルシウム化合物としては、Ｃ
ａ　ＨＰ　Ｏ＝　　・２　Ｈ２０、Ｃａ　ＨＰｏ、、ト
リカルシウムホスフェ−）　［Ｃａｓ　　（ＰＯ，）、
〕、ヒドロキシアパタイト　［Ｃａ５（ＰＯ＝　＞ｓ　
ＯＨ）　、弗素アパタイトＣＣａ５（ＰＯｌ）ｉＦ］、
Ｃａｓ０（ＰＯｓ）ｉ、Ｃａ２Ｐ２Ｏ、等を用いること
ができる。これらの化合物を単独で又は２種以上の混合
物として用いることができる。またＣａ／Ｐ原子比は特
に限定されないが、これらのうち、Ｃａ／Ｐ原子比が１
．４〜１７５であり、アパタイト　（例えばヒドロキシ
アパタイト又は弗素アパタイト）若しくはトリカルシウ
ムホスフェートが好ましい。これらは、新生骨の生成が
速いからである。特にこのアパタイトは新生骨の生成が
より速いのでより好ましい。

アルミナ等は、種々の公知の材料、焼結体を用いること
ができ、例えば、アルミナについていえば結晶構造の種
類等は問わない。

前記「緻密質」とは、通常、気孔率が約３％以下程度の
ものである。また、このセラミック体は穴部（貫通しな
いものを意味する。）及び貫通孔の一方又は両方をもつ
ことができ、更に、この穴部等の数は１つでも、２以上
でもよく、この穴部等の形成位置も特に問わず、２以上
の場合は平行しても、互いに傾斜してもよいし、交差し
てもよい。

この穴部等を有するセラミック体の製造方法は、公知の
種々の方法を用いることができ、例えば、所定のセラミ
ック粉末に有機質の結合剤の所定量を加え所定形状に成
形し、焼成したものに、ドリル等で穴あけ加工を施す方
法等がある。このセラミック体の形状、大きさ等は目的
、用途に応じて種々選択される。

更に、前記「穴部及び貫通孔」の各断面積の形状、大き
さも、特に問わず、リン脂質及び薬物を保持できるもの
であればよい。これは、前記第２発明に示すように、穴
部等の横断面積が０．００６〜０．０５　ｃｍ２、即ち
穴径が約１〜２．５ｍｍ程度が好ましい。０．００６ｃ
ｍ２未満では、薬物の外部への放出が円滑に行われない
場合があるので好ましくなく、あまり大きくなる（例え
ば約５ｍｍ以上程度）と薬物等の保持が十分にできなく
なる。

また、第３発明に示すように、この穴部及び貫通孔の少
なくとも一方の内部に、生体為害性のないセラミック繊
維を充填させたものとすることができる。この繊維とし
ては、アルミナ、シルコニＴ等からなる繊維とすること
ができる。この繊維の径、長さ等はこの穴部等に充填さ
れるものであればよい。尚、この充填材（付着助材）と
しては、生体為害性のない他種繊維、並びに繊維以外の
薬物付着効果の高い顆粒等を用いることもできる。

前記「少なくともリン脂質及び薬物が保持され」とは、
これらの化合物以外にリポソームの膜を安定化させるだ
めの化合物又は脂質の化学変化防止剤等を添加しこれを
保持させることができるし、この「保持」とは、これら
の化合物が孔中に更には表面に保ち置かれるものであれ
ば良く、通常、吸着又は浸透等の手段による。この吸着
は化学的、物理的吸着を問わない。

このリン脂質及び薬剤等をセラミック体に保持させる方
法は、通常、これらの各溶液を混合し、所定のセラミッ
ク体をこの混合液中に浸漬等をし、そのセラミック体の
穴部等内にリン脂質等を吸着させ、その後、凍結乾燥等
の既知の方法により脱液、乾燥させるものである。尚、
このリン脂質等は、通常、脱液された乾燥状態で緻密質
セラミック体の孔中等に保持されるが、これに限定され
ず、水等の溶媒中に分散されたリポソームの状態で保持
されてもよい。

前記「リン脂質」としては、疎水部と親木部をもち、リ
ポソームを形成するものであればよく、例えば、卵黄由
来のホスファチジルコリン（レシチン）、牛脳からのホ
スファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリ
セロール、カルシオリビン又はスフィンゴミエリン等を
用いることができる。前記「リポソーム」とは、脂質人
工膜の一種であり、脂質の一重層又は多重層よりなる閉
鎖小胞をいい、多重層の多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）　、
−重膜の小さな単ラメラ小胞（ＳＵＶ）及び直径１μｍ
程度の比較的大きな単ラメラ小胞（ＬＵＶ）を含む。

リポソームに内包される「薬物」としては、長時間にわ
たり、薬効維持を必要とされるような医薬であれば、何
でもよい。例えばこの薬物としては、抗生物質、合成抗
菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、免疫能増強剤、抗ウイル
ス剤抗真菌剤、免疫療法剤、細胞賦活用薬、ホルモン剤
、解熱鎮痛消炎剤、骨形成因子等がある。

具体的に示せば、抗生物質としては、ペニシリン系のベ
ンジルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキ
サシリン、アンピシリン、ヘタシリン、カーペニシリン
、サルペニシリン、チカルシリン等、セフェム系のセフ
ァロリジン、セファロシン、セフォチアム等、オキサセ
フェム系のラタモキセフ等、β−ラクタマーゼ阻害剤（
配合剤）のサルバクタム／セフォベラゾン等、その他の
種々の系の種々の物質等を用いることができる。

合成抗菌剤として、サルファメトキサゾール、トリメト
プリム等、抗悪性腫瘍剤として、塩酸ナイトロジェンマ
スタードーＮ−オキシド、チオテバ、メトトレキサート
、イホスファミド、エトポシド、カルボコン、ミクロホ
スファミド等、その他の悪性腫瘍に作用するものとして
、アクチノマイシンＤ１塩酸アクラルビシン等、抗ウィ
ルス剤としてアシクロビル等、抗真菌剤としてミコナゾ
ール等、免疫療法剤としてインターフェロン−α等、細
胞賦活用薬としてアデニン等、ホルモン剤例えば副腎ホ
ルモン剤（ステロイド剤）として酢酸デキサメタシン、
酢酸トリＴムシノロン等、解熱鎮痛消炎剤として、アニ
リン系のアセトアミノフェン、フルフェナム酸等、ベン
ジダミン系の塩酸ベンジダミン等、サリチル酸系のアス
ピリン等ピラゾロン系のアンチピリン等、インドメタシ
ン系のア七メタシン等、その他の解熱鎮痛消炎剤のアル
クロフェナック等、骨形成因子としてボーンモルフォロ
ジックプロテイン等を用いることができる。また、この
薬物として、水への溶解度が低いようなものの場合はリ
ポソームの疎水部間に保持され、その溶解度が大きいよ
うなものの場合はその親木部間に保持される。

目的の薬効を持つ薬物含有リポソームの調製方法は以下
の通りである。リン脂質及び薬物等を水等の中で混和さ
せ、懸濁させて、薄膜法、超音波処理法、エーテル注入
法等の周知の方法にて、多量層リポソーム（ＭＬＶ）、
−枚膜リポソーム（ＳＵＶ、ＬＵＶ）を形成させて、こ
の半透過性の脂質二重層内に薬物を封入して調製される
。

ここで、リポソーム調製の際、薬物のカプセル化収率を
上げるために、ステアリルアミン、ジセチルホスフェー
ト、ホスファチジン酸等を全体脂質濃度に対して約１０
％程度加え、また膜安定化のためにコレステロール等を
約２０〜５０％程度、更に脂質の化学変化を避けるため
ビタミンＥ等の抗酸化物質を添加してもよい。

生体内に適応する場合、無菌的製剤でなければならない
ため、通常、前記の操作工程は全て無菌的に行われる。

〔作用〕

本薬物含有セラミック体は、穴部等の中に少なくともリ
ン脂質及び薬物を含有するので、水、血液等の体液中で
、薬物を内包したリポソームが構築される。この薬物は
、薬物の物理化学的性状を変えることなく、このカプセ
ル化された薬物含有リポソームから更に孔内等から放出
されるので、薬物の放出が遅延され、しかも薬物の放出
量又は放出時間は、リポソーム構造の種類、リポソーム
の主構成成分であるリン脂質の種類、濃度又はその表面
電荷、更に膜安定化物質の添加等によって調整できる。

また、セラミック体の強度は、使用するセラミックの材
質及びその肉厚等によって、同様に調整できる。

〔発明の効果〕

前記のように、リポソームによって薬物の放出時間を制
御し、更には薬効持続時間を調節できる。従って、従来
のように単に薬物を孔中に保持させておく場合と比べて
、骨の切除等を行った手術部位の感染予防、患部の治療
において薬効の持続を長期的なものにすることができ、
しかもその調節が容易にできる。また、このリポソーム
は生体膜と同質のものであるので、生体為害性がなく、
安全性も高く治療等の面でも好都合である。

また、本セラミック体は緻密質であるので、強度に優れ
、そのため成る程度強度の必要な部位に用いることがで
きる。

更に、セラミック体がリン酸カルシウム系緻密質セラミ
ックの場合は、生体親和性が良く骨誘導性を持つため、
骨欠損部の修復に大きな効果を示す。また、セラミック
体がアルミナの場合は、化学的に安定で耐腐蝕性、耐摩
耗性、強度、硬度等に優れる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

（１）持続型薬物含有セラミック体の製作まず、ホスフ
ァチジルフリン（レシチン）の２６Ｘ１０−’Ｍ（モル
濃度）溶液（Ｎａｌ）、２゜６　Ｘ　１０−’Ｍ温溶液
Ｎα２）又は１．３Ｘ１０−’Ｍ温溶液魔３）の各溶液
と、塩酸セフォチ了ム４゜２Ｘ１０−２Ｍ溶液を準備す
る。そしてこの両溶液を混合して、混合溶液を調製する
。尚、この各溶液は、メタノール、エタノール等のアル
コールその他の有機溶媒の溶液である。

この混合溶液にリン酸カルシウムセラミックビーズ（９
ｍｍφ）を浸漬した後、真空（約０．０５〜０．１ｍｍ
Ｈｇ）下において、約１０時間を要して、凍結乾燥し、
はぼ完全に液媒体を除去させて、薬物含有セラミックビ
ーズを製作した。尚、このリン酸カルシウムセラミック
ビーズとしてはヒドロキンアパタイトとリン酸三カルシ
ウムの混合体を用い、吸水率はぼ０％の緻密体である。

このセラミックビーズは、以下のようにして製作された
。即ち、リン酸カルシウム生地に有機バインダーを加え
、球形にプレス成形後、脱脂し、１３００℃で焼成し、
これに２ｍｍφのドリルで同径の貫通孔をあけ、この中
に５μｍφ、長さ３〜１０ｍｍのジルコニアファイバー
を一定量充填し、これをサンプルビーズとした。

尚、比較例として、レシチンを用いないこと以外は前記
Ｎ［１１と同様にして薬物含有セラミックビーズ（単な
る薬物含浸容器）を製作した。

（２）性能評価以下のように、前記各薬物含有セラミックビーズについ
て、Ｉｎ　　Ｖｉｔｒｏ（試験管的実験）での性能評価
を行った。

まず、第１図に示す試験器具を準備し、その拡散セル（
高さ約４５ｍｍ、内径約３７ｍｍφ）１内に４０−の水
、生理食塩水（０，９％）及びリン酸緩衝液等を注入し
、回転子２を入れる。尚、同図中、５は回転台、６はカ
バーを示す。その後、セラミックビーズ３が回転子２及
び拡散セル１の側面に接することのないように、この拡
散セル１のほぼ中央にプラチナ線４で固定させて、この
セラミックビーズ３を所定の水溶液中に浸漬する。この
場合、リン脂質は水溶液中でＭＬＶ型リポソームを形成
する。尚、このＭＬＶ型に超音波を当てて、ＳＵＶ型又
はＬＵＶ型とすることもできる。回転子２の回転数を３
０　Ｏｒ　ｐｍに設定し、経時的に拡散セル１中の溶出
液をマイクロシリンジで５〜２０μｌ採取した。採取し
たサンプル液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）を用いて塩酸セフォチアムの濃度を定量測定した。そ
の１０時間までの放出データを第２図に示す。

この結果によれば、比較例と比べて、実験例Ｎα１．２
及び３ともに塩酸セフｔチアムの放出量、放出速度が小
さい。特にＮα２、更にＮα３のようにレシチンの濃度
を濃くした場合には、その放出量、放出速度が一層小さ
く薬効持続効果が一層優れ、加水分解を防止する効果も
一層優れる。従って薬効持続効果に優れるとともに、レ
シチンの濃度を変えることにより所望の薬効持続効果を
設定できる。また、リポソームを構成するレシチンは生
体膜を構成するリン脂質のため、生体為害性がなく、患
部の治療等にとっても極めて安全である。

更に、溶出液中のＰ分を分析してもＰ分の検出量が非常
に低いことを考慮すると、リポソーム自身はセラミック
体の貫通孔中から脱離せずに安定に保持されており、薬
物のみが選択的にリン脂質膜を通して溶出していると考
えられる。従って、これは優れた薬効維持効果に寄与し
ていると考えられ、更に薬物溶出後にリポソーム含有セ
ラミック体を回収して、例えば、これを脱液したものに
薬物のみを作用させて再度リン脂質及び薬剤をセラミッ
ク体に保持させて、リン脂質及びセラミック体を循環使
用することもできる。

実施例？本実施例は、角型のアルミナセラミック体について検討
したものである。

まず、アルミナ生地に有機バインダーを加え、角型に成
形し、１５００℃で焼成した後、１５ｍｍ角の立方体に
切断加工した。その立方体に１ｍｍφのドリルで、平行
に３本の同径の貫通孔をあけ、サンプルビーズを製作し
た。そして、このサンプルビーズを用し）で、ＩＩＪ　
８２と同様に、レシチンと塩酸セフォチアムの混合液に
浸漬し、乾燥を行って、薬物含有セラミック体を製作し
、これを前記と同様の水溶液中に浸漬し、薬物の放出性
を検討した。

その結果、実施例１と同様にレシチンを添加していブー
いものに比べて、やはり徐放性が見られた。

実施例３本実施例は、動物試験により本発明の効果を確認したも
のである。

（１）持続型薬物含有セラミック体の製作まず、■レシ
チンの濃度を６．７Ｘ１０−２Ｍ溶液としたこと、■セ
ラミックビーズの径を４．５ｍｍφとしたこと、■乾燥
時間を約２〜４時間としたこと、■貫通孔の径を１ｍｍ
φとしたこと以外は、実施例１と同様にして持続型薬物
含有セラミック体を製作した。尚、比較側止しては、レ
シチンを用１．Ｘなし、）こと以外は、前記と同様にし
て薬物含有セラミックビーズ（単なる薬物含浸容器）を
製作したつ（２）性能評価以下のように、前記各薬物含有セラミック体ズについて
、Ｉｎ　　Ｖｉｖｏ　（生物的試験）での性能評価を行
った。

ラットの大腿筋肉内に薬物含有セラミックビーズを埋火
する。一定時間経過後このビーズを摘出し細かく粉砕し
、その後メタノールに浸漬して残存セフォチアムを溶出
させる。尚、レシチンを含まないものは水に溶出させる
。そのメタノール（水）を高速液体クロマトグラフィを
用いて分析し、残存セフｔチアム量を定量した。尚、ラ
ット１；、各時間毎に２匹ずつ調査する。この試験をレ
シチン含有ビーズ（実施例３品）、レシチンを含損して
いないビーズ（比較例品）について各５回行。

い、その平均値を求め、その結果を実施例３品について
は第３図に、比較例品については第４図に示した。

比較例品については、第４図に示すように、残存セフｔ
チアム量は速やかに減少し、５時間後で初期の約２０％
となる。一方、実施例３品については、第３図示すよう
に、残存セフォチアム量はゆっくりと減少し、５時間後
においても初期の約６０％も残存している。従って、生
体内においても、リポソームを構成するレシチンは、優
れた薬効持続作用を示すことが確認された。また、各調
査時間において、コントロールとした比較例品と比べ、
レシチン含有ビーズのレシチンによる組織への影響は認
められなかった。また、本実施例の緻密質ビーズには、
カケ、割れ等の破損は見られなかった。

尚、本発明においては、前記具体的実施例に示すものに
限られず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々変
更した実施例とすることができる。即ちレシチン溶液の
濃度が前記以外のＩＭ〜１０−’Ｍの範囲の場合も良好
な性能を示し、また塩酸セフォチアム溶液の濃度がＩＭ
〜１０−’Ｍの範囲の場合も良好に塩酸セフォチ了ム含
有リポソームを調製でき、同様に良好な性能を示す。溶
媒の乾燥方法も凍結乾燥に限らず他の乾燥方法とするこ
ともでき、また溶媒を除去しないもの又は完全に除去し
ないものでもよいし、それを水等に含浸、分散させて形
成させたリポソームの状態で用いてもよい。

また、本薬物含有セラミック体の投与の方法は、特に限
定されず、前記で述べた作用及び効果の記載から判るよ
うに、このセラミック体と体液等が接触できるような方
法であればよく、例えば注射又は経口等によってもよい
。後者の経口による場合は、ハイドロキンプロピルメチ
ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）等の腸溶性の物
質でこの薬物含をセラミック体を被覆すること等の、リ
ポソームによる薬物の放出遅延化作用により薬物が胃で
なく主として腸で放出されるようにすることもできるの
で不必要な薬物の放出、セラミックの溶出がなく、胃が
嘗される危険が少なく、バイオセラミック体だけを体外
へ排出させることができるので、有用である。また、投
与の対象も人間のみならず、他の動物、生物でもよく、
薬効が期待できるものであればよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例で用いた試験器具の説明断面図、第２図
は実施例１の試験結果を示すグラフ、第３図は実施例３
において実施例３品の試験結果を示すグラフ、第４図は
実施例３において比較例品の試験結果を示すグラフであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）緻密質バイオセラミック体に穴部及び貫通孔の少
なくとも一方が形成され、該穴部及び該貫通孔の少なく
とも一方の中に、少なくともリン脂質及び薬物が保持さ
れ、少なくとも使用時において、前記リン脂質は、内部
に前記薬物を含有させた薬物含有リポソームを形成する
ことを特徴とする持続型薬物含有セラミック体。
（２）穴部及び貫通孔の各横断面積が０．００６〜０．
０５ｃｍ＾２である請求項１記載の持続型薬物含有セラ
ミック体。
（３）穴部及び貫通孔の少なくとも一方の内部に、生体
為害性のないセラミック繊維を充填させた請求項１又は
２記載の持続型薬物含有セラミック体。