JPH032860B2 - - Google Patents

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JPH032860B2
JPH032860B2 JP56026034A JP2603481A JPH032860B2 JP H032860 B2 JPH032860 B2 JP H032860B2 JP 56026034 A JP56026034 A JP 56026034A JP 2603481 A JP2603481 A JP 2603481A JP H032860 B2 JPH032860 B2 JP H032860B2
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ethyl acetate
methanol
mmol
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Betsuku Geruharuto
Kunoore Yoohien
Herumuuto Rutsupu Rihiaruto
Sherukensu Berunuaruto
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication of JPH032860B2 publication Critical patent/JPH032860B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

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Description

【発明の詳細な説明】
プロスタグランジン類の最近単離された天然物
質であるプロスタサイクリンPGI2は、その非常
に顕著な栓球凝集阻止性によつて特色づけられる
〔「The Lancet」第1977巻第18頁〕。更に、PGI2
はある種の血管例えば冠状動脈を弛緩することが
でき〔「Prostaglandins」第13巻第３頁（1977
年）〕、その結果それは血栓症および梗塞症の治療
および予防に使用することができる。PGI2はま
た降圧作用を示す〔例えば「IRCS Med.Sci.」第
６巻第392頁（1978年）〕。 本発明は、PGI2よりも一層特異的な作用およ
び（または）一層長時間の作用を有する一般式
（） のPGI2の新規な類縁化合物に関するものである。
上記式中、 Ｙは８個までの炭素原子を有する直鎖状または
有枝鎖状のアルキレン基、３〜８個の炭素原子を
有する直鎖状または有枝鎖状の不飽和脂肪族基ま
たはフエニレン基であり、 Ｚは式−CO2R1，−CH2OHまたはCH2N（R2）2
の基（R1は水素、８個までの炭素原子を有する
直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、生理学的に
利用し得る金属イオン、NH4イオンまたは、第
１級、第２級または第３級アミンから誘導された
アンモニウムイオンまたはテトラアルキルアンモ
ニウムイオンであり、そしてR2は５個までの炭
素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の脂肪族炭
化水素基であり、 R3は３〜８個の炭素原子を有する環状脂肪族
基または８個までの炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル基であつて、該基は (a) ６個までの炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルコキシ基、 (b) ハロゲン、α−またはβ−チエニルまたは (c) フエノキシ基、α−またはβ−チエニルオキ
シ基（これらの基は、核において、ハロゲンに
よつてモノ置換されていてもよい） によつて置換されていてもよく、そして R4およびR5はそれぞれ、水素または中性また
は塩基性条件下で容易に除去できる保護基であ
る。 置換分R1のうち、次のものが好適である。水
素、８個までの炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルキル、または第１級、第２級または
第３級アミンから誘導されたアンモニウムイオ
ン。特に、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２
−プロピル、２−ブチル、２−ペンチル、３−ヘ
キシル、２−メチル−プロピル、２−メチルブチ
ル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチ
ルヘキシル、メチルアンモニウム、ジシクロヘキ
シルアンモニウム、および、トリス−（ヒドロキ
シメチル）−メチルアンモニウムが好ましい。 置換分R3のうち、次のものが特に好適である。
C1〜C3アルコキシによつて、フエノキシまたはハ
ロゲノフエノキシによつて、チエニルオキシまた
はハロゲノチエニルオキシによつて、チエニルに
よつて、ハロゲノチエニル置換されていてもよい
直鎖状または有枝鎖状のアルキル。これらの置換
分は、すべて、更に置換されていてもよい。特
に、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルペンチル、
シクロペンチルメチン、シクロヘキシルメチル、
１，１−ジメチル−２−エトキシ−エチル、１，
１−ジメチル−２−メトキシ−エチル、１，１−
ジメチル−シクロヘキシルオキシメチル、１−フ
ルオロペンチル、１−クロロペンチル、５−フル
オロペンチル、５−クロロペンチル、２−（チエ
ン−３−イル）−エチル、２−（チエン−２−イ
ル）−エチル、２−（２−クロロ−チエン−３−イ
ル）−エチル、２−（５−クロロ−チエン−２−イ
ル）−エチル、フエノキシメチル、３−クロロフ
エノキシメチル、チエン−２−イル−オキシメチ
ル、２−クロロ−チエン−３−イル−オキシメチ
ル、５−クロロ−チエン−２−イル−オキシメチ
ル、２−（フル−３−イル）−エチル、２−（フル
−２−イル）−エチル、２−（２，２，３，３−テ
トラフルオロシクロブチル）−エチル、フエニル、
３−クロロフエニルおよび３−トリフルオロメチ
ル−フエニルが好ましい。 置換分Ｙのうち、次のものが特に好適である。
エチリデン、トリメチレン、メチルトリメチレ
ン、メチルテトラメチレン、プロペニレン、シク
ロブテニレン、シクロペンテニレン、およびフエ
ニレン。 本発明は、また、式（）のプロスタサイクリ
ン誘導体の製法に関するものであつてそしてこの
方法は、 (a) 式（） （式中、THPはテトラヒドロピラニル基を
示す）のアルコールを反応せしめて式（） （式中、Bzはベンジル基を示す）のベンジ
ルエーテルを得、 (b) アンモニアによつて式（）のラクトンを開
環せしめて式（） のヒドロキシアミドを得、 (c) アルコール中において式（）のヒドロキシ
ル官能基を酸化せしめて式（） のケトンを得、 (d) 式（）のケトアミドを異性化せしめて式
（） のヒドロキシラクタムを得、 (e) 式（）のヒドロキシラクタム、式（）の
ケトアミドまたは式（）のヒドロキシラクタ
ムおよび式（）のケトアミドの混合物を式
（） R6−SH （） （式中、R6は１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基またはフエニル基である）のルカプ
タンと反応せしめて式（） （式中R6は式（）における意義を有する）
のチオエーテルを得、 (f) 還元によつて式（）のチオエーテル中の基
−SR6を除去せしめることによつて式（） のラクタムを得、 (g) 水素添加によつて式（）のラクタム中のベ
ンジルエーテル基を分裂せしめることによつて
式（） のヒドロキシラクタムを得るかまたは (g)′ 基−SR6除去およびベンジルエーテル基の
除去を１工程で実施し、 (h) 式（）のラクタム中のヒドロキシ官能基を
中性または塩基性条件下で再び除去できる基に
よつて保護せしめて式（XI） （式中、R4は中性または塩基性条件下で容
易に除去できる保護基である）のラクタムを
得、 (i) 選択的加水分解によつて式（XI）のラクタム
中のTHP基を除去せしめて式（XII） （式中、R4は式（XI）に示した意義を有す
る）のアルコールを得、 (j) 式（XII）のアルコールを酸化せしめて式（
） （式中、R4は式（XI）示した意義を有する）
のアルデヒドを得、 (k) 式（）のアルデヒドを式（） （式中、R3は式（）に示した意義を有す
る）のホスホネートと反応せしめて式（） （式中、R4は式（XI）に示した意義を有し
そしてR3は式（）に示した意義を有する）
のエノンを得、 (l) 式（）のエノンを既知方法で適当な還元
剤により還元せしめて式（） （式中、R3は式（）に示した意義を有し
そしてR4は式（XI）に示した有義を有する）
のアルコールのエピマーの混合物を得、 （ｍ） 式（）のアルコール中のアルコール
官能基を中性または塩基性条件下再び除去でき
る基により保護せしめて式（） （式中、R3は式（）に示した意義を有し、
R4は式（XI）に示した意義を有しそしてR5は
中性または塩基性条件下で容易に除去できる保
護基であり、そしてR4およびR5は同一または
異なるものであつてよい）の化合物を得、 （ｎ） 普通の方法によつて式（）のラクタ
ムを式（） （式中、R3は式（）に示した意義を有し
そしてR4およびR5は式（）に示した意義
を有する）のチオラクタムに変換し、 （ｏ） 式（）のチオラクタムを式（
） Ｚ−Ｙ−Hal （） （式中、Halは沃素、塩素または臭素であり
そしてＹおよびＺは式（）に示した意義を有
する）のアルキルハライドでアルキル化せしめ
て式（） （式中、Ｙ，ＺおよびR3は式（）に示し
た意義を有しそしてR4およびR5は式（）
に示した意義を有する）のチオラクタムエーテ
ルを得、 （ｐ） 式（）の化合物中のアルコール官能
基の保護基を塩基性接触用を使用した加水分解
によつて除去せしめて式（）（は硫黄であ
る）の化合物を得るか、または （ｑ） 式（XII）のラクタムを式（）の
アルキルハライドでアルキル化せしめて式（
） （式中、Ｙ，ＺおよびR3は式（）に示し
た意義を有しそして4およびR5は式（）に
示した意義を有する）のラクチムエーテルを
得、 （ｒ） 式（）の化合物中のアルコール官
能基の保護基を塩基性触媒を使用した加水分解
によつて除去せしめて式（）（Ｘは酸素であ
る）の化合物を得るか、または （ｓ） 式（）のチオラクタムを式（
） （式中、R3は式（）に示した意義を有し、
そしてR4およびR5は式（）に示した意義
を有しそしてR7はメチルまたはエチル基であ
る）のアルキルチオラクチムエーテル変換し、 （ｔ） 式（）のチオラクチムエーテルを
式（） Ｚ−Ｙ−NH2 （） （式中、ＺおよびＹは式（）に示した意義
を有する）のアミンと反応せしめて式（
） （式中、Ｙ，ＺおよびR3は式（）に示し
た意義を有しそしてR4およびR5は式（）
に示した意義を有する）のアミジンを得、 （ｕ） 式（）の化合物中のアルコール官
能基の保護基を塩基性接触作用を使用した加水
分解によつて除去せしめて式（）（ＸはNH
である）の化合物を得、 （ｖ） もし適当ならば、R4およびR5が水素で
ありそしてＺがアルコキシカルボニルである式
（），（）および（）の化合物
を鹸化せしめてR3，ＸおよびＹが式（）に
示した意義を有しそしてＺがカルボキシルまた
は陽イオンである式（）の化合物を得、 （ｗ） もし適当ならば、Ｚがカルボキシルまた
は陽イオンでありそしてR3，ＸおよびＹが式
（）に示した意義を有する式（）の化合物
をエステル化せしめてR1が式（）に示した
意義を有するアルキル基でありそしてR3，Ｘ
およびＹが式（）に示した意義を有する式
（）の化合物を得、そして（または） （ｙ） もし適当ならば、Ｚがカルボキシルまた
は生理学的に利用し得る金属イオン、NH4イ
オンまたは第１級、第２級または第３級アミン
から誘導されたアンモニウムイオンでありそし
てR1，ＸおよびＹが式（）に示した意義を
有する式（）の化合物において、陽イオン
R1を他の陽イオンと交換する ことからなる。 本発明の方法において出発物質として使用され
るアルコール（）の製造は、「J.Am.Chem.
Soc.」第95巻第7522頁（1973年）に記載されてい
る方法と同様な方法で実施し得る。 ベンジルエーテルの製造は、例えば水素化ナト
リウム、水酸化バリウムまたは炭酸カリウムのよ
うな塩基の存在下において例えばジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタンまたはトルエンのよう
な不活性溶剤中において20〜140℃の温度で式
（）のアルコールを臭化ベンジルと反応せしめ
ることによつて普通の方法により実施される。し
かしながら、不活性溶剤を省略しそして反応を臭
化ベンジル中で進行せしめることも可能である。 式（）のラクトンを例えばアルコール溶液中
において上昇した温度（70〜130℃）でアンモニ
アと反応せしめて式（）のヒドロキシアミドを
得ることができる。この反応は、オートクレーブ
中において有利に実施し得る。この点において、
生成物をシリカゲル上のクロマトグラフイー処理
によつて精製することが有利である。 このようにして得られた式（）のヒドロキシ
アミドを酸化して式（）のケトアミドを得る方
法は、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまた
はアセトンのような不活性溶剤中において−30゜
〜40℃好適には−25〜−20℃の温度で三酸化クロ
ム／硫酸ジメチル、三酸化クロム／ピリジン、ピ
リジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジク
ロメートまたは三酸化クロム／硫酸／水のような
酸化剤を使用して実施し得る。この点において、
式（）のケトアミドを、シリカゲル上のクロマ
トグラフイー処理によつて精製することができ
る。 式（）のケトアミドは、その環状異性体すな
わち式（）のヒドロキシラクタムと互変平衡関
係にある。このような平衡は文献例えば「Chem.
Ber.」第103巻第3205頁（1970年）から知られて
いる。 式（）のケトアミドを不活性溶剤例えばアセ
トン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルムまたは塩化メチレンに溶解し
そして溶液を20〜40℃で放置した場合、式（）
のヒドロキシラクタムが得られる。 例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン
またはジメトキシエタンのような不活性溶剤中
で、式（）のヒドロキシラクタム、式（）の
ケトアミドまたはこれら２種の混合物を式（）
のメルカプタンおよびクロロトリメチルシランと
反応せしめて式（）のチオエーテルを得ること
ができる。反応は有利には例えばピリジン、トリ
エチルアミンまたは１，４−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エン（DBN）のような
有機塩基の存在下において30゜〜100℃で実施され
る。 式（）のチオエーテルの還元は、例えばメタ
ノール、エタノール、ｔ−ブタノールまたはイソ
プロパノールのような低級アルコールまたはアセ
トン中において例えばPd／Ｃ、ラネーニツケル
またはNiCl2／NaBH4のような金属触媒および
水素と反応せしめることによつて行われる。 式（）のベンジルエーテルが加熱によつて得
られる。 次に、式（）のベンジルエーテルを、例えば
メタノール、ｉ−プロパノールまたはブタノール
のような低級アルカノール、THFまたは酢酸エ
チル中において、式（）のチオエーテルの反応
に対して記載したと同じ触媒および水素と反応せ
しめて式（）のアルコールを得ることができ
る。５〜10％の鉱酸例えば濃塩酸または有機酸例
えば酢酸を不活性溶剤に加えることができる。こ
れは普通の圧力および室温で実施するかまたは反
応を50〜100気圧の圧力下で20〜80℃でオートク
レーブ中で実施することができる。 しかしながら、式（）のチオエーテルを20〜
80℃で大過剰の前述した触媒および水素で処理す
ることもできる。R6−Ｓ−基およびベンジルエ
ーテル基は同時的に除去されそしてこのようにし
て式（）のアルコールが直接得られる。 式（XI）の化合物の製造は、式（）のアルコ
ールをR4−Ｏ−R4（式中R4はアシル基を示す）の
無水物または式R4−Cl（R4はアシル基を示す）の
酸塩化物と反応せしめることによつて実施され
る。アシル基のうち、以下に示す置換分が特に好
適である。アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル、置換ベンゾイル（例えば３−チル−ベンゾイ
ル、４−フエニルベンゾイル、２，４−ジニトロ
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、１−ナフト
イルおよび２−ナフトイル）。 無水物の場合においては、反応は溶剤なしに実
施される。また、酸塩化物との反応の場合におい
ては反応は塩基の存在下に例えばクロロホルム、
塩化メチレン、四塩化炭素またはジオキサンのよ
うな不活性溶剤中で実施される。適当な塩基の例
はピリジン、トリエチルアミン、または４−ジメ
チルアミノピリジンである。 式（XI）の化合物のテトラヒドロピラニル基
は、酸接触選択的加水分解によつて除去すること
ができる。適当な酸は、稀鉱酸または有機酸例え
ばｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸または酢酸であ
る。反応は０〜50℃でメタノール、エタノール、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ンまたはトルエンのような不活性溶剤中で行われ
る。 式（XII）のアルコールを酸化して式（）の
アルデヒドを製造する方法は塩化メチレン、また
はクロロホルムのような不活性溶剤中でピリジニ
ウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロ
メートのような酸化剤によつて達成することがで
きる。更に他の可能な酸化方法は四塩化炭素中で
チオアニソール／Cl2／トリメチルアミンと反応
せしめることからなる。式（XII）のアルデヒドは
好適には更に精製することなしに処理される。 次に、式（）のアルデヒドをホーナー−エ
モンス−ウイチツヒ（Horner−Emmons−
Wittig）法によつて式（）のホスホン酸エス
テルと反応せしめて一般式（）の不飽和ケト
ンを得る。好適な態様はジメトキシエタン中で水
素化ナトリウムを使用して式（）のホスホン
酸エステルのナトリウム塩を製造し、次に式（
）のアルデヒドを加えそして室温で２〜６時間
反応させることからなる。式（）のホスホン
酸エステルは文献〔例えば「J.Am.Chem.Soc.」
第88巻第5654頁（1966年）〕から既知の方法によ
つて製造される。 式（）のアルコールは、式（）のケト
ンを複合金属水素化物好適にはアルカリ金属ボラ
ネートまたはＤ，Ｌ−イソボニルオキシアルミニ
ウムイソプロポキシドで還元した場合にエピマー
の混合物の形態で得られる。 式（）の化合物のアルコール官能基は、式
（XI）の化合物の製造に対して記載した方法と同
様に前述した保護基を使用して保護することがで
きる。しかしながら、シリル保護基もまた使用す
ることができる。この目的のために、式（）
のアルコールを例えばクロロホルム、塩化メチレ
ンまたはトルエンのような不活性溶剤中において
０〜30℃で塩化シリル好適にはジメチル−ｔ−ブ
チルシリルクロライドおよび塩基と反応させる。
適当な塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン
または１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデク−５−エン（DBU）である。 式（）のチオラクタムは、文献〔例えば
「Bull.Soc.Chim.Belg.」第87(3)巻第229頁（1978
年）〕からの既知方法によつて例えばトルエン、
ジメトキシエタンまたはピリジンのような不活性
溶剤中において例えば五硫化燐、五硫化燐／酸化
カルシウム、五硫化燐／ピリジン複合体または五
硫化燐／アニソール複合体のような硫黄転移試薬
と反応させることによつて、式（）のラクタ
ムから製造することができる。 式（）のチオラクチムエーテルを製造する
ために、式（）のチオラクタムを式（
）のアルキルハライドでアルキル化する。この
反応は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、
ジトキシエタンまたはジメチルホルムアミドのよ
う不活性溶剤中において例えばピリジン、トリエ
チルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウ
ムのような塩基の存在下において15〜55℃で実施
される。この反応の好適な態様はジメトキシエタ
ン中で水素化ナトリウムを使用して式（）の
チオラクタムのナトリウム塩を製造し、これにジ
トキシエタン中の式（）のアルキルハライ
ドを滴加しそして25℃で２〜６時間撹拌すること
からなる。 式（）のラクチムエーテルの製造は、ベ
ンゼン、トルエン、ジオキサンまたはキシレンの
ような不活性溶剤中において80〜160℃の温度で
そして無機塩基好適には酸化銀または水酸化銀の
存在下において式（）のラクタムを式（
）のアルキルハライドでアルキル化することに
よつて実施される。 式（）のアミジンを製造するためには、
式（）のチオラクタムをアルキル化して式
（）のＳ−アルキル化合物を得る。これは
式（）のチオラクチムエーテルの製造と同じ
方法ではじめにジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのような不活性溶剤中で
水素化ナトリウムを使用してチオラクタムのナト
リウム塩を製造し、そして次に生成物を式R7−
ハロゲン（R7はメチルまたはエチルでありそし
てハロゲンは沃素、臭素または塩素好適には沃素
である）のアルキルハライドと反応させることに
よつて実施することができる。しかしながら、ア
セトン、酢酸エチルまたはクロロホルムのような
不活性溶剤中において式（）のチオラクタム
を式7−ハロゲンのアルキルハライドと反応せし
めそして重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムのような塩基によつて式（
）のチオラクチムエーテルを遊離させることが
できる。 式（）のアミジンは、例えばメタノール
またはエタノールのような低級アルカノールまた
は例えばジオキサンまたはアセトンのような不活
性溶剤中において式（）のチオラクチムエ
ーテルを式（）のアミンと共に加熱するこ
とによつつて得られる。 式（），（）または（）の化合
物の保護基R4およびR5は、おだやかなアルカリ
性条件下例えばアルコール溶液中の炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムを使用して除去することが
できる。これは−10〜＋30℃で実施されそして式
（）の化合物が得られる。 Ｚがアルコキシカルボニル基である式（）の
化合物は、例えばもし適当ならば水の存在下メタ
ノールのような低分子量のナトリウムまたはジメ
トキシエーテルまたはTHFのようなエーテル中
のNaOHまたはKOHを使用して普通の方法でア
ルカリ性媒質中で鹸化してＺがカルボキシル基で
ある式（）の化合物となすことにより得られ
る。有利には、等モル量または非常に少量の過剰
のアルカリ金属水酸化物を使用する。その結果、
溶剤の蒸発好適には凍結乾燥によつて式（）の
アルカリ金属塩（R1＝アルカリ金属イオン）が
得られる。 アルカリ金属陽イオンは、イオン交換に対する
普通の方法で任意の他の望ましい陽イオンと交換
することができる。この目的のためには本発明に
よるヘテロ−イミノ−プロスタサイクリン誘導体
のアルカリ金属塩の溶液を例えばアンバーライト
CG−50またはダウエツクスCCR−２のような陽
イオン交換体を充填したカラムを通して流す。 陽イオン交換体には所望の陽イオン例えば第１
級、第２級または第３級アミンから誘導されたア
ンモニウムイオンを仕込んでおく。所望の塩は溶
離液の蒸発によつて得られる。 Ｚがカルボキシル基でありそしてR1がNH4ま
たは第１級、第２級または第３級アミンから誘導
されたアンモニウムイオンである式（）の化合
物はまた等モル量の相当するアミンをＺがカルボ
キシルでありそしてR1が水素である式（）の
化合物のアルコール溶液に加えそして溶剤を蒸発
することによつて製造することができる。 Ｚがカルボキシル基またはカルボキシレート基
（R1＝水素または陽イオン）であり式（）の化
合物は、エステル化せしめてR1がアルキル基で
ある式（）の化合物となすことができる。この
ように、例えば式（）（R1＝Ｈ）のヘテロ−イ
ミノ−プロスタサイクリン誘導体を−40〜＋20゜
の温度で式R1＝N2（R1＝アルキル）のジアゾア
ルカンでエステル化する。例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたは低
分子量のアルコール例えばメタノールのような普
通の溶剤を使用することが可能である。得られた
エステルは簡単な方法で溶剤を蒸発することによ
り単離でき、そして必要ならばクロマトグラフイ
ー処理によつて精製することができる。好適なエ
ステル化方法は例えば金属アルコレートまたは金
属カーボネートのような塩基の存在下において適
当な溶剤中で相当するヘテロ−イミノ−プロスタ
サイクリン誘導体の塩（R1＝陽イオン）をアル
キル化剤R1−Z′と反応せしめることからなる。
適当な金属アルコレートの例は、ナトリウムメチ
レート、ナトリウムエチレートまたはカリウム第
３級ブチレートでありそして適当なカーボネート
の例は炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムで
ある。使用し得る適当な溶剤は、例えばメタノー
ルまたは第３級ブタノールのようなアルコール、
テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシ−
エーテルのようなエーテルそして特にジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルまたはＮ−メチルピロリドンのような二極性
中性溶剤である。アルキル化剤R1−Z′において
Z′は好適には臭素または沃素またはスルホン酸残
基である。 式（）の化合物は、15位炭素原子（プロス
タグランジン命名）上のヒドロキシル基の位置に
関してジアステレオマーの混合物として、純粋な
α−異性体またはβ−異性体としてまたは光学的
に活性な対掌体の形態で次の反応に使用し得る。
しかしながら、立体異性体の分離または対掌体の
分割を任意の後の反応段階後に実施することもで
きる。これは前述したすべての反応をジアステレ
オマーの混合物、純粋なジアステレオマーまたは
光学的に活性な対掌体を使用して実施し得ること
を意味する。それ故に、式（）の化合物はジア
ステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマ
ー、エピマーの混合物および純粋なエピマーから
なる。 個々の反応生成物が後の反応段階に使用するの
に充分に純粋である形態ですでに得られない場合
は、例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイーまたは高速液体クロマトグラフイ
ーによる精製が有利である。 例に記載した化合物以外に、更に次の化合物も
また本発明の方法によつて製造することができ
る。 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−３−シクロヘキシル−プロペン−１−イル）−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−
エン、 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−６−オキサ−オクテン−１−イル）−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−４，４−ジメチル−オクテン−１−イル）−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン、 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−３−フエノキシチル−プロペン−１−イル）−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−
エン、 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−３−（２，２，３，３−テトラフルオロシクロ
ブチルエチル）−プロペン−１−イル）−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−３−（２−クロロチエン−３−イルオキシメチ
ル）−プロペン−１−イル）−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシル−プロペン−１−イル）−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−６−オキ
サ−オクテン−１−イル）−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキメチルアニリノ）
−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジ
メチル−オクテン−１−イル）−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−フエ
ノキシメチル−プロペン−１−イル）−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロシクロブチルエチ
ル）−プロペン−１−イル）−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−（２
−クロロチエン−３−イルオキシメチル）−プロ
ペン−１−イル）−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−オキサ−オクテン−１−イル）−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン、 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−４，４−ジメチル−オクテン−１−イ
ル）−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
２−エン、 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒド
ロキシ−３−フエノキシメチル−プロペニル−１
−イル）−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オク
ト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−３−エン−１−イル）−６−（３−（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−オクテン
−１−イル）−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−３−エン−１−イル）−６−（３−（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−３−フエノキシメチル−プロ
ペン−１−イル）−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン、 ２−アザ−３−（１−オキサ−４−カルボキシ
メチルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４，４−ジメチル−オクテン−１−イ
ル）−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
２−エン、 ２−アザ−３−（１−オキサ−４−カルボキシ
メチルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシメチル−プロペン−１
−イル）−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オク
ト−２−エン。 式（）の本発明の生成物は、生理学的に非常
に活性である。 すなわち、これらの化合物は例えば血小板凝集
の阻止、血小板の接着性の減少および人を包含す
る哺乳動物における凝血（thrombi）の除去また
は防止に活性である。それ故に、この物質は心筋
梗塞症の治療および防止、手術後の凝血の治療お
よび防止、移植血管開口の保持および動脈硬化、
脂肪血症による血液凝固および一見して判らない
病因が脂質不均衡または過脂質血症に関連するそ
の他の臨床上の疾病のような疾病の治療に対して
使用することができる。更に、老人患者における
他の生体内使用は虚血症の防止および心筋梗塞お
よび発作後の長期間の予防である。この目的に対
して、化合物は全身的例えば静脈内的に、皮下的
に、筋肉内的にまたは長期間作用する滅菌移植の
形態で投与される。急速な作用のためには、静脈
投与が好適である。使用される１日当りの使用量
は体重1Kｇ当り約0.15〜150μｇ特に0.5〜100μ
ｇ／Ｋｇであり、そして使用される単位使用量は
約0.005μｇ〜２mg（患者１人当り）である。正確
な使用量は患者または動物の年令、体重および病
状によつておよび投与の頻度および型によつてき
まつてくる。 全血に対するこれらの化合物の添加は、例え
ば、心肺装置に使用される全血の貯蔵におけるよ
うな試験管内（インビトロ）使用に利用される。
これらの化合物を含有する血液はまた、例えば供
給者からとりそして移植のために準備保持した心
臓および腎臓のような器官を通して循環すること
ができる。本発明の化合物はまた、血小板減少症
に使用される血小板に富んだ濃厚物の製造、化学
的治療および放射治療に対しても有用である。試
験管内適用に対しては全血１ml当り0.01〜1.0μｇ
が使用される。 特に式（）の化合物はまた、人を包含する哺
乳動物の血圧を降下させる降圧剤として使用する
ことができる。この目的に対しては化合物は１日
につき体重１Kg当り約1.5μｇ〜1.5mg好適には5μ
ｇ〜１mgの量または約50μｇ〜20mg（患者１人当
り）の単位使用量として経口的に、または１分に
つき体重1Kｇ当り約0.001〜1μｇの割合で静脈内
注入によつて、または１日につき体重1Kｇ当り
約1.5〜150μｇの１回または数回の使用量におい
て投与される。 前述のように本発明の化合物はPGI2に比べて
持続的に長時間の作用を有する点に特徴を有す
る。PGI2は血液中または水性媒体中において化
学的に不安定な物質でありそして加水分解される
と安定であるが、非常に不活性な代謝産物にな
る。このためにPGI2は投与されても直ちに不活
性になつてしまい、臨床用には不都合である。従
つて安定性の増加した構造的に変形された類似体
の合成に向けて多大の努力がなされている。例え
ばβ−チア−イミノ基の導入によつて後記実施例
16に記載の本発明の化合物である。安定で経口的
に活性なチア−イミノ−プロスタサイクリンも得
られた。 以下に本発明の化合物の薬理試験およびその結
果を実施例16に記載の代表化合物を例にして記載
する。 血小板凝集阻止剤としての薬理活性について １ 試験法 体重が２〜３Kgである覚醒の雌雑種ウサギにお
いて血液試料（５ml）をクエン酸三ナトリウム
（3.8％；血液９容中１容に相当）含有の使い捨て
プラスチツク製注射器中に心臓穿刺によつて採取
した。血小板に富んだ血漿（PRP）を調製する
ために該血液を130ｇで10分間遠心分離した。
PRPをポリスチレン製ピペツトを用いてポリプ
ロピレン製管中に移した。血小板の計数は対比相
顕微鏡によつて行い、血小板数は血小板に乏しい
血漿（PPP）の適当量を加えることによつて
450000血小板／mm3に調整された。PPPは600ｇで
５分間の遠心分離により調製された。血小板凝集
は２−チヤンネルレコーダー〔Linear
Instruments社（米国）製〕に結合させた二重チ
ヤンネル凝集検出計〔Labor GmbH（ドイツ国）〕
を用いて光透過を連続的に記録することによつて
モニターされた。記録速度は１cm／分であつた。
毎凝集検定に際してPRP0.5mlを磁気攪拌機付の
使い捨てキユベツト中に入れた。そのキユベツト
を加熱された（37℃）室中に入れ、磁気攪拌機を
1000rpmで回転させた。 本試験で使用された凝集剤はコラーゲンまたは
アラキドン酸であつた。 ２ 結果 コラーゲンまたはアラキドン酸で惹起された血
小板凝集の阻止は下記の表に示されるとおりであ
つた。
【表】 上記表から、血小板凝集阻止活性については本
発明の化合物はPGI2より活性が低いけれども医
薬としてなお十分な該活性を有することが理解で
きる。 降圧剤としての薬理活性について １ 試験法 体重14〜21Kgの雄Beagle犬に、正常摂取量の
ナトリウムおよびカリウムを与えるドライドツク
フードの標準食を与えた。腎性高血圧症はセロハ
ン腎周囲炎法によつて惹起された（Page IH.A
Method for producing persis−tent
hypertension by cellophane、Science89：273
1939参照）。名犬をナトリウムペントバルビター
ル（35mg／Kg、静脈内）で麻酔した。滅菌操作を
使用して両腎臓を腹膜後方に近づけた。結合組織
被膜を除去し、セロハンの各シートを両腎臓の周
辺に置きそして腎門の周りにゆるく結び付ける絹
縫合によつて適所に保持した。切開を閉じて各動
物を回復させた。手術後２カ月経過後に150mmＨ
ｇ以上の安定した高血圧値を示すことができた。
血圧の間接測定には超音波血圧モニター（Roche
Arteriosonde 1011）を使用した。超音波圧力変
換器を含有するポケツトのある血圧測定用加圧帯
を名犬の尾に慎重に置いた。膨張後その加圧帯の
圧力は徐々に放出された。最初の可聴信号に相当
する圧力を収縮期圧としそして最後の可聴信号の
それを拡張期圧とした。観察および測定の期間は
７時間であつた。血圧測定を５回繰り返し、それ
らの結果を平均した。１組の実験において0.25
mg／Kgの用量の本発明の化合物（実施例16の化合
物）をゼラチンカプセルにして覚醒の高血圧症の
各犬に経口投与した。別の組の実験では１日当た
り0.5mg／Kgの用量で５間該化合物を経口投与し
た。使用したビヒクルはMiglyol であつた。 ２ 結果 0.25mg／Kgの本発明の化合物による経口投与で
は全身性血圧が有意に減少した。収縮期圧減少の
最大は31％であり、拡張期圧減少のそれは41％で
あつた。血圧は該化合物の経口投与後３時間まで
有意に低下した。 毒性 健康な志願者に本発明の化合物0.6〜14nｇ／
Kg／分を20分かけて静脈注入してその耐性を調べ
た。0.6〜12nｇ／Kg／分は十分に許容され、副作
用を全く示さなかつた。しかしながら14nｇ／
Kg／分のより高い投与量では典型的なプロスタサ
イクリン様副作用（33人当たり発熱３人、頭痛３
人および局部刺激３人）が見られた。注入中の心
拍数は増加傾向を若干示した。＞10nｇ／Kg／分
の注入速度で血小板凝集が阻害された。 プロスタグランジン誘導体はまた、人を包含す
る哺乳動物並びに家畜動物例えば犬および豚に使
用して胃液の過度な分泌を低下および抑制し、そ
れによつて胃腸潰瘍を減少または防止しそしても
し既に存在する場合はこのような潰瘍の治療を促
進することができる。この目的に対して化合物は
静脈内的に、皮下的にまたは筋肉内的に注射され
るかまたは化合物は注入される。この治療におい
て、プロスタグランジン化合物の使用計画は、患
者の型、年令、体重、性別および医薬投与条件、
抗炎症シンセターゼ阻止剤の使用計画および胃腸
作用に関してのシンセターゼ阻止剤に対する患者
の感受性を包含する種種な要因によつてきまつて
くる。このように例えば抗炎症物質を必要とする
すべての患者が同じ不快な胃腸効果を経験するも
のではない。むしろ、胃腸効果は型および程度に
おいて変化する。それ故に、医師または獣医は抗
炎症物質の投与が人および動物において望ましく
ない胃腸効果を生ずるか否かを確立することおよ
びこれらの効果がおおむね除去できるプロスタグ
ランジンの有効量を規定することの適任者であ
る。 これらの物質のいくつかの代表的な化合物は喘
息の治療に対して適当している。例えばこれらの
化合物は気管支拡張剤としてまたは例えば抗原／
抗体複合体により活性化された細胞から遊離され
るSRS−Ａおよびヒスタミンのような調停物の阻
止剤として有用である。それ故に、化合物は痙縮
を妨害しそして気管支喘息、気管支炎、気管支拡
張症、肺炎および気腫のような疾病における呼吸
を容易にする。この目的のためには、化合物は
種々な使用形態例えば錠剤、カプセルまたは液体
の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、非経
口的に皮下的にまたは筋肉内的に投与される。静
脈的投与は、緊急の場合に好適である。 人における有効な投与は、経口的吸入によつて
またはエーロゾル吸入によつて得られる。体重
1Kｇ当り0.01〜10μｇ好適には0.05〜2μｇの使用
量が１日当り１〜４回で投与される。正確な量は
患者の年令、体重および病状および投与の頻度お
よび型によつてきまつてくる。 例 １ ２−オキサ−３−オキソ−６−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル−７−ベンジルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン 55％の強度のNaH19.8ｇ（0.454モル）を、ア
ルゴン下にそして冷却しながら新らしく蒸溜した
臭化ベンジル125ml（179.5ｇ、1.05モル）中のア
ルコール89.44ｇ（0.35モル）の溶液に少量づつ
導入する。冷却浴を除去した後、バツチは105℃
まで温度上昇しそして粘稠となる。撹拌しなが
ら、120℃における加熱を更に１時間つづける。
溶液は再び流動性となる。冷却後、混合物を酢酸
エチル200mlで稀釈しそしてセライト上で過す
る（残留物は注意深く撹拌してエタノールに入れ
る）。液を濃縮しそして残留物を真空蒸溜する。
臭化ベンジルの残りを除去するために、残留物を
酢酸エチル400mlに入れそしてトリエチルアミン
70mlを加える。冷却後沈澱した塩を過しそして
液を濃縮する。残留物を３倍の量のシリカゲル
上で過する（展開溶剤；１：１のシクロヘキサ
ン／酢酸エチル）。収量105ｇ（75％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.3，Ｓ，5H（アリール
Ｈ）、4.8〜5.2，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−
Ｈ）および4.4〜4.6，ｄ（ブロード）、3H（ア
リールCH2−Ｏ，Ｏ−CH−Ｏ）。 IR（フイルム）：cm-1：3030〜3050（芳香族CH）
および1760（ラクトンＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル）：0.43 例 ２ （１−ベンジルオキシ−２−テトラヒドロピラ
ニルオキシチル−４−ヒドロキシシクロペント
−３−イル）−アセトアミド 例１からのラクトン68.1ｇ（0.196モル）を振
盪オートクレーブ中において100℃で16時間メタ
ノール250mlおよび液体アンモニア200ml中で処理
する。溶剤を除去しそして残留物を４倍の量のシ
リカゲル上で過する（展開溶剤：酢酸エチル次
いで酢酸エチル／メタノール）。 収量49.3ｇ（69％）。 融点：70〜76℃（酢酸エチル／シクロヘキサンか
ら） NMR（CDCl3）：δppm：7.3，ｓ，5H（アリール
Ｈ）、5.4〜6.3，ｍ（ブロード），2H（NH2）、
4.55，ｓ，2H（アリールCH2O）および4.1〜
4.3，ｍ，1H（Ｏ−CH−Ｏ）。 IR（KBr）：cm-1：3050〜3600（ブロード，3200
でシヨルダー、OH，NH）、3000〜3050（ア
リールＨ）および1670（アミドＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル）：0.07 例 ３ （３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−４
−ベンジルオキシ−シクロペンタン−１−オン
−２−イル）−アセトアミド。 ジヨーンズ氏（Jones）溶液70ml（CrO319.32
ｇ、0.193モル、CrO326.7ｇ／濃H2SO423ml／
H2O21mlを100mlにする）を−20〜−25℃でアセ
トン350ml中のアルコール49.3ｇ（0.136モル）
（例２）の溶液に滴加する。溶液を−20℃で更に
２時間撹拌しそして次にこの温度で過剰のｉ−プ
ロパノールを加える。溶液をトリエチルアミンで
中和し、室温に加温しそしてセライト上で過す
る。残留物をアセトンで充分に洗滌し、液をほ
とんど濃縮乾涸しそして酢酸エチルを残留物に加
える。有機相を半飽和NaCl溶液で数回洗滌しそ
して合した水性相をNaClで飽和しそして酢酸エ
チルで数回抽出する。合した抽出液をMgSO4上
で乾燥し、濃縮しそして短カラム（５倍量のシリ
カゲル、展開溶剤：酢酸エチル）上で過する。
収量30ｇ（61.2％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.3，ｓ，5H（アリール
Ｈ）、5.2〜6.1，ｍ，2H（NH2）、4.55，ｍ，
3H（アリールCH2−Ｏ，Ｏ−CH−Ｏ）、およ
び3.25〜4.2，ｍ，5H（CH2−Ｏ）。 IR（フイルム）：cm-1：3100〜3600（ブロード、
3200においてシヨルダー、OH，NH）、3000
〜3100（アリールＨ）、1750（５員環中のＣ＝
Ｏ）および1675（アミドＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール１：１）：0.44 例 ４ １−ヒドロキシ−２−アザ−３−オキソ−６−
テトラヒドロピラニルオキシメチル−７−ベン
ジルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン ケトアミド（例３）5.0ｇをメタノール10mlに
溶解しそして溶液を室温で放置置する。反応の過
程を薄層クロマトグラフイーにより追跡しそして
反応終了後溶剤を除去する。収量5.0ｇ（100％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.3，ｓ，5H（アリール
Ｈ）、6.2〜6.35，ｍ，1H（NH）、4.56，ｍ，
3H（アリールCH2−Ｏ，Ｏ−CH−Ｏ）およ
び3.25〜4.2，ｍ，5H（CH2−Ｏ）。 IR（フイルム）：cm-1：3050〜3600（ブロード、
3200においてシヨルダー、NH，OH）およ
び1680（ラクタムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.35 例 ５ １−フエニルチオ−２−アザ−３−オキソ−６
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−７−ベ
ンジルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン ケトアミド（例３）29ｇ（80.3ミリモル）およ
びチオフエノール9.35ｇ（85ミリモル）をアルゴ
ン下においてピリジン／塩化メチン（１：１容
量）200mlに溶解する。トリメチルクロロシラン
14.05ｇ（129ミリモル、16.4ml）を室温でこの溶
液に滴加する。次に溶液を70℃の浴温で更に６時
間沸騰還流する。冷却後、析出したピリジニウム
塩酸塩を吸引去しそして液を濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶解しそして溶液を水で洗滌す
る。水性相を酢酸エチルで更に３回抽出しそして
合した有機相をMgSO4上で乾燥する。溶剤を除
去した後、暗色の油状物を得る。この油は更に精
製することなしに使用することができる。 収量：42.9ｇ（＞100％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜7.5，ｍ，10H（ア
リールＨ）、6.15〜6.4，ｍ，1H（NH）、4.35
〜4.6，ｍ，3H（アリールCH2−Ｏ，Ｏ−CH
−Ｏ）および3.2〜4.2，ｍ，5H（CH2−Ｏ）。 IR（フイルム）：cm-1：3200（ブロード，NH）、
3060（アリールＨ）および1680（ラクタム、Ｃ
＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.58。 ヒドロキシラクタム（例４）またはヒドロキシ
ラクタムおよびケトアミドの混合物もまた同じ操
作方法によつてチオエーテルに変換することがで
きる。 例 ６ ２−アザ−３−オキソ−６−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−７−ベンジルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン 粗製のチオエーテル42.9ｇをｔ−ブタノール
750ml中で、25℃で30分ラネーニツケル200ｇで処
理する。次に上澄み溶液をセライト上で過しそ
してラネーニツケルをメタノールと共に数回沸騰
する。液を濃縮しそして残留物を短シリカゲル
（0.2〜0.5mm）カラム上で過する〔展開溶剤：
酢酸エチル／メタノール（２：１）〕。収量20ｇ
（95.2％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.2，ｓ，5H（アリール
Ｈ）、6.85〜7.2，ｍ，1H（NH）、4.35〜4.55，
ｍ，3H（アリールCH2−Ｏ，Ｏ−CH−Ｏ）
および3.1〜4.2，ｍ，6H（CH2−Ｏ，Ｏ＝Ｃ
−Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（フイルム）：cm-1：3200（ブロード，NH）お
よび1680（ラクタムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.27 例 ７ ２−アザ−３−オキソ−６−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン ベンジルエーテル（例６）10.1ｇ（29.24ミリ
モル）を酢酸エチル100ml中で常圧下温度で24時
間パラジウム付木炭６ｇで水素添加する。触媒を
セライト上で過し、液を濃縮しそして残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフイー処理にうけ
しめる。収量6.1ｇ（79.2％）。 融点：105〜108℃ NMR（CDCl3）：δppm：6.7〜7.0，ｍ，1H
（NH）、4.4〜4.6，ｍ，1H（Ｏ−CH−Ｏ）お
よび3.2〜4.2，ｍ，7H（CH2−Ｏ，OH，Ｏ＝
Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（KBr）：cm-1：3500〜3000（ブロード、3200
においてシヨルダー、NH，OH）および
1680（ラクタムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.10 例 ８ ２−アザ−３−オキソ−６−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−７−ビフエニルカルボニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン アルコール（例７）６ｇ（17.4ミリモル）を室
温で乾燥ピリジン50ml中のｐ−フエニル安息香酸
クロライド4.33ｇ（20ミリモル）と共に撹拌す
る。ピリジンを除去し、残留物を酢酸エチルに溶
解しそして溶液を水で洗滌する。有機相を
MgSO4上で乾燥し、濃縮し次にイソプロパノー
ルから結晶化させる。収量9.1ｇ（89％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜8.1，ｍ，9H（アリ
ールＨ）、6.8〜7.1，ｍ，1H（NH）、5.0〜
5.4，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、4.35〜
4.55，ｍ，1H（Ｏ−CH−Ｏ）および3.2〜
4.2，ｍ，5H（CH2−Ｏ，Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ−
Ｈ）。 融点：172〜175℃。 IR（KBr）：cm-1：3200（ブロード，NH）、1720
（アリールエステルＣ＝Ｏ）および1680（ラク
タムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール４：１）：0.45 例 ９ ２−アザ−３−オキソ−６−ヒドロキシメチル
−７−ビフエニルカルボニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン THPエーテル９ｇ（20.7ミリモル）を室温で
一夜無水メタノール30ml中のｐ−トルエンスルホ
ン酸0.3ｇと共に撹拌する。溶液をピリジンで中
和しそして回転蒸発機中で濃縮する。残留物を塩
化メチレンから結晶化させる。収量6.35ｇ（87.4
％） 融点：70〜72℃。 NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜8.1，ｍ，9H（アリ
ールＨ）、6.8〜7.05，ｍ，1H（NH）、5.0〜
5.4，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、3.95〜
4.3，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｈ）、3.75，
ｓ，1H（OH）および3.5，ｄ，2H（CH2−
Ｏ）。 IR（KBr）：cm-1：3600〜3000（ブロード、3200
においてシヨルダー、NH，OH）、1720（ア
リールエステルＣ＝Ｏ）および1680（ラクタ
ムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール４：１）：0.32 例 10 ２−アザ−３−オキソ−７−ビフエニルカルボ
ニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−６−
カルブアルデヒド アルコール（例９）６ｇ（16.3ミリモル）を無
水の塩化メチレン30mlに懸濁しそして懸濁液を、
０℃で無水の塩化メチレン150ml中のピリジニウ
ムクロロクロメート35.13ｇ（163ミリモル）およ
びセライト100ｇの懸濁液に滴加する。懸濁液を
室温に加温しそしてアルコールが薄層クロマトグ
ラム（展開剤：酢酸エチル）から消失するまで室
温で撹拌する。次に酸性硫酸ナトリウム16ｇを懸
濁液に加えそして室温における撹拌を70分つづけ
る。次に混合物を硫酸マグネシウムで覆つたフリ
ツト上で吸引過する。液を濃縮しそして残留
物をシリカゲルの短カラム上で過する。収量
4.05ｇ（67.8％） NMR（CDCl3）：δppm：10.2，ｄ，1H（CHO）、
7.3〜8.3，ｍ，9H（アリールＨ）、6.5〜6.7，
ｍ，1H（NH）、4.9〜5.2，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−
Ｏ−CH）、および、3.7〜4.0，ｍ，1H（Ｏ＝
Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（KBr）：cm-1：3200（ブロード，NH）、1740
（CHO）、1710（アリールエステルＣ＝Ｏ）お
よび1660（ラクタムＣ＝Ｏ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.27 例 11 ２−アザ−３−オキソ−６−（３−オキソ−オ
クト−１−エニル）−７−ビフエニルカルボニ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン 乾燥DME4ml中の55％強度のNaH分散液22mg
をはじめに導入しそしてジメチル２−オキソヘプ
チルホスホネート111mg（0.5ミリモル）を滴加す
る。白色の沈澱が形成する。DME3ml中のアルデ
ヒド（例10）150mg（0.5ミリモル）をこの懸濁液
に滴加する。この結果、沈澱の一部が溶解する。
溶液を室温で一夜放置する。溶剤を除去し次に残
留物を酢酸エチルに溶解する。水を添加した後、
混合物を酢酸で酸性にしてPH４〜５にし、有機相
を分離しそして水性相を酢酸エチルで更に３回抽
出する。合した抽出液をMgSO4上で乾燥し次に
濃縮する。固体の残留物が残る。収量136mg（72
％）。 融点：155℃（酢酸エチル／エーテルから） NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜8.1，ｍ，9H（アリ
ールＨ）、6.0〜7.0，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ）、5.75，ｓ（ブロード）、1H（NH）、5.1〜
5.4，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）および
4.0〜4.45，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（KBr）：cm-1：3200（NH）、1715（アリールエ
ステル）、1690（ラクタムおよびエノンＣ＝
Ｏ）、1630（エノンＣ＝Ｃ）および1610（アリ
ールｃ＝ｃ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.49 例11と同様にしてアルデヒド（例10）を一般式
（）のホスホネートと反応せしめることによ
つて一般式（）の次のエノンを製造すること
もできる。
【表】
【表】 例 12 ２−アザ−３−オキソ−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−７−ビフ
エニルカルボニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン DME2ml中のエノン（例11）61mg（0.137ミリ
モル）を０℃で乾燥DME5ml中のZnBH422mg
（0.274ミリモル）〔ZnCl237mgおよびNaBH410.4
mg（それぞれ0.274ミリモル）から製造した〕の
溶液に滴加する。溶液を更に１時間室温で撹拌す
る。濃縮後に、残留物を酢酸エチルに溶解しそし
て水を加える。酸性にしてPH３〜４にした後、有
機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで２回以
上抽出する。合した有機相をMgSO4上で乾燥し
そして濃縮する。残留する固体を酢酸エチルから
結晶化させる。収量50mg（81.6％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.3〜8.1，ｍ，9H（アリ
ールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，3H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ，NH）、5.0〜5.4，ｍ，1H（（Ｏ＝Ｃ−Ｏ
−Ｃ−Ｈ）および3.9〜4.4，ｍ，2H（Ｏ＝Ｃ
−Ｎ−Ｃ−Ｈ、CH−OH） IR（KBr）：cm-1：3400（ブロード、OH）、3200
（ブロード，NH）、1720（アリールエステル
Ｃ＝Ｏ）、1685（ラクタムＣ＝Ｏ）および1615
（芳香族Ｃ＝Ｃ）。 融点：177℃（酢酸エチル） Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.35（β−
異性体）、0.28（α−異性体）。 例12と同様にして例11a〜11fの化合物から還元
によつて化合物12a〜12f（式）を製造するこ
とができる。
【表】 例 13 ２−アザ−３−オキソ−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−
ビフエニルカルボニルオキシ−オクト−１−エ
ニル）−７−ビフエニルカルボニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン アルコール（例12）46mg（0.103ミリモル）お
よびｐ−フエニルベンゾイルクロライド24mg
（0.110ミリモル）を乾燥ピリジン１ml中で室温で
一夜撹拌する。ピリジンを除去しそして残留物を
酢酸エチルに溶解する。水で抽出しそして
MgSO4上で乾燥した後、溶液を濃縮する。残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフイー処理にう
けしめる（展開溶剤：酢酸エチル）。収量56mg
（87％）。 融点：132〜133℃（酢酸エチル／ヘキサン） NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.95，ｓ（ブロード），1H（NH）、
5.55〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.9〜
5.55，ｍ，2H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、およ
び3.9〜4.35，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（KBr）：cm-1：3200（ブロード，NH）、1715
（アリールエステルＣ＝Ｏ）、1690（シヨルダ
ー、ラクタムＣ＝Ｏ）および1615（芳香族Ｃ
＝Ｃ）。 Rf（酢酸エチル）：0.29 例13と同様にして、エステル化によつて例12a
〜12fの化合物からジエステル（）（R4およ
びR5＝ビフエニルカルボニル）を製造すること
ができる。
【表】 例 14 ２−アザ−３−チオ−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビ
フエニルカルボニルオキシ−オクト−１−エニ
ル）−７−ビフエニルカルボニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン ラクタム（例13）36mg（0.057ミリモル）を乾
燥ピリジン１ml中で80℃で３時間P2S5／ピリジ
ン複合体65mg（0.085ミリモル）と共に加熱する。
溶液を濃縮しそして残留物を酢酸エチルに溶解す
る。溶液を半飽和NaCl溶液で２回洗滌しそして
水性相をNaClで飽和しそして更に酢酸エチルで
３回抽出する。合した有機相をMgSO4上で乾燥
しそして濃縮しそして残留油をシリカゲルカラム
上で液する（展開溶剤：酢酸エチル）。収量30
mg（81.3％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.15〜8.2，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.55〜5.8，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ
−Ｈ）、5.0〜5.55，ｍ，2H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ
−Ｈ）および4.2〜4.6，ｍ，1H（Ｏ＝Ｃ−Ｎ
−Ｃ−Ｈ）。 IR（フイルム）：cm-1：3300，3150（NH），3030，
3060（アリールCH），1715（アリールエステ
ルＣ＝Ｏ）、1610（芳香族Ｃ＝Ｃ）および1510
（Ｒ−NH−Ｃ＝Ｓ）。 Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：0.37
（β−異性体）、0.30（α−異性体）。 例14と同様にして下記のチオラクタム（）
（R4およびR5＝ビフエニルカルボニル）を例13a
〜13fの化合物から製造することができる。
【表】 例 15 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシエ
チルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビ
フエニルカルボニルオキシ−オクト−１−エニ
ル）−７−ビフエニルカルボニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクト−２−エン 55％の強度のNaH分散液２mg（NaH1.1mg、
0.046ミリモル））をはじめに乾燥DME0.5mlに導
入する。室温でDME0.5ml中のチオラクタム（例
14）28mg（（0.044ミリモル）を滴加しそして混合
物を水素の発生が止むまで撹拌する。次にブロモ
酪酸エステル９mg（0.046ミリモル、6.7μ）を
滴加しそして混合物を室温で一夜撹拌する。溶剤
を除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理する（展開溶剤：酢酸エチル／シ
クロヘキサン１：１）。収量22.8mg（69.2％） NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ）、4.75〜5.5、2H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、
4.25〜4.75，ｍ，1H（Ｓ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）、
4.05，ｑ，2H（Ｊ＝７Hz，Ｏ＝Ｃ−Ｏ−
CH2）および3.05，ｔ，2H（Ｎ＝Ｃ−Ｓ−
CH2）。 IR（フイルム）：cm-1：1730（エステルＣ＝Ｏ）
および1600（Ｃ〕Ｎ） Rf（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）：0.46 例15と同様にして、例14a〜14fの化合物からア
ルキル化によつてチオラクタムエーテル（）
〔R4およびR5＝ビフエニルカルボニル、Ｚ＝
CO2C2H5，Ｙ＝−（CH2）3 -〕を製造することでき
る。
【表】
【表】 例 16 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボニルメ
チル−ブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン フエニル安息香酸エステル（例15）10mg
（0.0132ミリモル）を乾燥メタノール0.5ml中で炭
酸カリウム11mg（0.08ミリモル）と共に室温で一
夜撹拌する。溶液を０℃に冷却しそして飽和枸櫞
酸溶液でPH４〜５に調整する。沈澱を吸引過し
そして飽和NaHCO3溶液による酸の除去後に
液を濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
NaCl溶液を加え、有機相を分離しそして水性相
を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥および濃
縮した後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フイー処理にうけしめる〔展開溶剤：塩化メチレ
ン／メタノール（10：１）〕。 収量：4.4mg（87.2％）。 NMR（CDCl3）：δppm：5.4〜5.6，ｍ，2H（Ｈ−
Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.3〜4.55，ｍ，1H（Ｓ−Ｃ＝
Ｎ−Ｃ−Ｈ）、3.6〜4.3，ｍ，2H（CH−
OH）、3.6，ｓ，3H（COOCH3）および3.1，
ｔ，2H（Ｎ＝Ｃ−Ｓ−CH2）。 IR（フイルム）：cm-1：1720（エステルＣ＝Ｏ）
および1600（Ｃ＝Ｎ）。 Rf（塩化メチレン／メタノール10：１）：0.69（β
−異性体）、0.52（α−異性体） 例16と同様にして、例15a〜15fの化合物から鹸
化によつて式（）（Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝−（CH2）3−，
Ｚ＝CO2CH3）のチオラクチムエーテルを製造す
ることができる。
【表】
【表】 例 17 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシエ
チルブト−３−エン−１−イル）−６−（３−
（Ｒ，Ｓ）−ビフエニルカルボニルオキシ−オク
ト−１−エニル）−７−ビフエニルカルボニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン 55％の強度のNaH分散液２mg（NaH1.1mg、
0.046ミリモル）をはじめに、乾燥DME0.5mlに導
入する。室温でDME0.5ml中のチオラクタム（例
14）28mg（0.044ミリモル）を滴加しそして混合
物を水素の発生が止むまで撹拌する。次にブロモ
クロトン酸エステル8.9mg（0.046ミリモル）を滴
加し次に混合物を室温で一夜撹拌する。溶剤を除
去し次に残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
イー処理にうけしめる（展開溶剤：酢酸エチル／
シクロヘキサン１：１）。収量：18.4mg（56％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.85〜7.1，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝CH
−CO2−）、4.25〜4.75，ｍ，1H（Ｓ−Ｃ＝Ｎ
−Ｃ−Ｈ）、3.7，ｓ，3H（CO2CH3）および
3.35，ｍ，2H（CH2−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−） IR（フイルム）：cm-1：1730（エステルＣ＝Ｏ）
および1630（Ｃ〕Ｎ）。 Rf（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）：0.56 例17と同様にして、例14a〜14fの化合物からア
ルキル化によつてチオラクタムエーテル（）
（R4およびR5＝ビフエニルカルボニル、Ｚ＝
CO2C2H5，Ｙ＝CH2−CH＝CH−）を製造する
ことができる。
【表】 例 18 ２−アザ−３−（１−チア−４−カルボキシメ
チルブト−３−エン−１−イル）−６−（３−
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−オクト−１−エニル）
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
２−エン フエニル安息香酸エステル（例17）20mg
（0.027ミリモル）を乾燥メタノール１ml中で炭酸
カリウム22mg（0.16ミリモル）と共に室温で一夜
撹拌する。溶液を０℃に冷却しそして飽和枸櫞酸
溶液でPH４〜５に調整する。沈澱を吸引過しそ
して飽和NaHCO3溶液による酸の除去後に液
を濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
NaCl溶液を加え、有機相を分離しそして水性相
を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を乾燥およ
び濃縮した後、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理する（展開溶剤：塩化メチレン／
メタノール１：１）。 収量：2.9mg（56.3％） NMR（CDCl3）：δppm：5.8〜7.1，ｍ，2H（Ｈ−
Ｃ＝CH−CO2CH3）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ
−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.3〜4.75，ｍ，1H（Ｓ−Ｃ
＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）、3.6〜4.3，ｍ，2H（CH−
OH）、3.7，ｓ，3H（CO2CH3）および3.35，
ｍ，2H（CH2−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−） IR（フイルム）：cm-1：3500〜3000（ブロード、
OH）、1730（エステルＣ＝Ｏ）および1600
（Ｃ＝Ｎ） Rf（塩化メチレン／メタノール10：１）：0.70（β
−異性体）、0.61（α−異性体） 例18と同様にして、鹸化によつて例17a〜17fの
化合物から式（）（Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝−CH2−CH＝
CH−，Ｚ＝CO2CH3）のチオラクチムエーテル
を製造することができる。
【表】 例 19 ２−アザ−３−（１−オキサ−４−カルボニル
エチルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−
ビフエニルカルボニルオキシ−オクト−１−エ
ニル）−７−ビフエニルカルボニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクト−２−エン ラクタム（例13）72mg（0.114ミリモル）およ
びエチル４−ブロモブチレート43.7mg（0.228ミ
リモル）を乾燥キシレン２mlに溶解する。溶液を
60℃に加熱し、酸化銀39.4mg（0.17ミリモル）を
加えそして混合物を140〜160℃で６時間加熱す
る。冷後、ジエチルエーテル５mlを加え、混合物
を過し次に液を濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理する〔展開溶剤：
酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）〕。 収量：59.3mg（69.9％） NMR（CDCl3）：δppm：7.2〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.4〜5.6，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ）、4.6〜5.4，ｍ，2H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｄ−
Ｈ）、4.3，ｓ（ブロード），1H（Ｏ−Ｃ＝Ｎ−
Ｃ−Ｈ）、4.1，ｑ（Ｊ＝3.5Hz），2H
（CO2CH2 -）および4.15，ｔ（Ｊ＝３Hz），2H
（CH2−Ｏ−Ｃ＝Ｎ−）。 IR（フイルム）：cm-1：1735（エステルＣ＝Ｏ）
および1645（Ｃ＝Ｎ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.79 例19と同様にして、例12a〜12fの化合物からラ
クチムエーテル（）（R4，R5＝ビフエニル
カルボニル、Ｚ＝CO2C2H5，Ｙ＝−（CH2）3 -）を
製造することができる。
【表】
【表】 例 20 ２−アザ−３−（１−オキサ−４−カルボキシ
メチルブト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン フエニル安息香酸エステル（例19）29.3mg
（0.0396ミリモル）を、乾燥メタノール1.5ml中で
炭酸カリウム33mg（0.24ミリモル）と共に室温で
一夜撹拌する。溶液を０℃に冷却しそして飽和枸
櫞酸溶液でPH４〜５に調整する。沈澱を吸引去
しそして液を飽和NaHCO3溶液で中性にしそ
して濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和NaCl溶液を加え次に有機相を分離する。水性
相を酢酸エチルで数回抽出し次に合した抽出液を
MgSO4上で乾燥し次に濃縮する。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理する（展開溶
剤：酢酸エチル／メタノール８：１）。 収量：10.9mg（67.2％） NMR（CDCl3）：δppm：5.45〜5.65，ｍ，2H（Ｈ
−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、3.9〜4.45，ｍ，3H（CH2−
Ｏ−Ｃ＝Ｎ、Ｏ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）、3.6〜
3.9，ｍ，2H（CH−OH）および3.8，ｓ，3H
（CO2CH3）。 IR（フイルム）：cm-1：3600〜3000（ブロード、
OH）、1730（エステルＣ＝Ｏ）および1640
（Ｃ＝Ｎ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.09（β−
異性体）、0.06（α−異性体）。 例20と同様にして、鹸化によつて、例19a〜19f
の化合物をラクチムエーテル（）（Ｚ＝
CO2CH3，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝−（CH2）3 -）に変換する
ことができる。
【表】 例 21 ２−アザ−３−メチルチオ−６−（３−（Ｒ，
Ｓ）−ビフエニルカルボニルオキシ−オクト−
１−エニル）−７−ビフエニルカルボニルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン チオラクタム（例14）129mg（0.2ミリモル）を
乾燥DME1mlに溶解しそして乾燥DME5ml中の55
％の強度の水素化ナトリウム分散液8.7mg（0.2ミ
リモル＝NaH4.8mg）の懸濁液に滴加する。混合
物を室温で水素の発生が止むまで撹拌する。次に
沃化メチル31mg（0.22ミリモル）を加えそして溶
液を40℃で４時間加温する。溶剤を除去しそして
残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で洗滌
し、MgSO4上で乾燥し次に濃縮する。収量：
95.5mg（72.4％）。 NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ）、4.75〜5.5，ｍ，3H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−
Ｈ，Ｓ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）および3.1，ｓ，
3H（CH3−Ｓ）。 Rf（酢酸エチル／メタノール８：１）：0.83 チオラクチムエーテルは更に精製することなし
に次に反応に使用される。 例21と同様にして、メチル化によつて例14a〜
14fの化合物からチオラクチムエーテル（）
（R7＝CH3，R4およびR5＝ビフエニルカルボニ
ル）を製造することができる。
【表】 例 22 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビフエニ
ルカルボニルオキシ−オクト−１−エニル）−
７−ビフエニルカルボニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン チオラクチムエーテル（例21）77mg（0.12ミリ
モル）をメタノール１ml中でγ−アミノ酪酸12.4
mg（0.12ミリモル）と共に３時間加熱還流する。
溶剤を除去しそして残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理する〔展開溶剤：塩化メチレ
ン／メタノール（５：１）〕。 収量：79.5mg（95％） NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，3H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ，Ｎ＝Ｃ−NH）、4.7〜5.5，ｍ，2H（Ｏ＝
Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）および4.35，ｍ，1H（Ｎ−
Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（フイルム）：cm-1：2500〜3500（2980でシヨ
ルダー、CO2H，CH，NH）、1680，1565
（アミジン）および1400（カルボキシレート）。 Rf（塩化メチレン／メタノール１：２）：0.35。 例22と同様にして、例21a〜21fの化合物からア
ミジン（）（Ｚ＝CO2H，R4およびR5＝ビ
フエニルカルボニル、Ｙ＝−（CH2）3 -）を製造す
ることができる。
【表】 例 23 ２−アザ−３−（４−カルボキシエチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビフエニルカルボニ
ルオキシ−オクト−１−エニル）−７−ビフエ
ニルカルボニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
ト−２−エン チオラクチムエーテル（例21）77mg（0.12ミリ
モル）をメタノール１mlおよび氷酢酸１滴中にお
いて４−アミノ安息香酸エチル19.8mg（0.12ミリ
モル）と共に３時間沸騰還流する。溶剤を除去し
そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ
ー処理する〔展開溶剤：塩化メチレン／メタノー
ル（８：１）〕。 収量：87.6mg（96.2％） NMR（CDCl3）：δppm：6.8〜8.1，ｍ，22H（ア
リールＨ）、6.0〜6.4，ｍ，1H（Ｎ＝Ｃ−Ｎ−
Ｈ）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、
4.7〜5.5，ｍ，2H（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、
4.0〜4.3，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）、
4.25，ｑ，2H（CO2−CH3 -）および1.3，ｔ，
3H（CO2CH2CH3）。 IR（フイルム）：cm-1：3400〜3000（ブロード、
アミジンNH）、1700（エステルＣ＝Ｏ）、
1640および1590（アミジン）。 Rf（メタノール／塩化メチレン１：８）：0.11 例23と同様にして、例21a〜21fの化合物からア
ミジン（）（R4およびR5＝ビフエニルカル
ボニル、Ｚ＝CO2C2H5、
【式】）を 製造することもできる。
【表】 例 24 ２−アザ−３−（１−アザ−４−カルボキシブ
ト−１−イル）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキ
シ−オクト−１−エニル）−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン ジエステル（例22）71mg（0.1ミリモル）を無
水メタノール１ml中で炭酸カリウム12.8mg（0.1
ミリモル）と共に室温で２時間撹拌する。塩酸で
中和した後、酢酸エチル15mlを加えそして有機相
を分離しそして水で洗滌する。水性相を塩化ナト
リウムで飽和しそして酢酸エチルで数回抽出す
る。合した有機相をMgSO4上で乾燥しそして乾
燥剤を去した後濃縮する。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理する〔展開溶剤：塩
化メチレン／メタノール（１：１）〕。 収量：25.3mg（72.2％） NMR（CDCl3）：δppm：5.45〜5.7，ｍ，2H（Ｈ
−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.2〜4.4，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝
Ｎ−Ｃ−Ｈ）および3.6〜4.2，ｍ，2H（CH−
OH）。 IR（フイルム）：cm-1：2500〜3500（ブロード、
CO2H，CH，NH）、1685，1560（アミジン）
および1410（カルボキシレート）。 Rf（塩化メチレン／メタノール１：２）：0.20（β
−異性体）、0.17（α−異性体） 例24と同様にして、例22a〜22fの化合物を鹸化
せしめて式（）（Ｘ＝NH，Ｙ＝−（CH2）3 -，
Ｚ＝CO2H）のアミジンを得ることができる。
【表】
【表】 例 25 ２−アザ−３−（４−カルボキシメチルアニリ
ノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−オクト
−１−エニル）−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン ジエステル（例23）79mg（0.11ミリモル）を乾
燥メタノール１ml中で炭酸カリウム14.1mg（0.11
ミリモル）と共に室温で２時間撹拌する。塩酸で
中和した後に、酢酸エチル15mlを加えそして有機
相を分離しそして水で洗滌する。水性相を塩化ナ
トリウムで飽和しそして酢酸エチルで数回抽出す
る。合した有機相をMgSO4上で乾燥しそして中
和後濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理する〔展開溶剤：塩化メチレン／
メタノール（３：１）〕。 収量33.3mg（75.4％） NMR（CDCl3）：δppm：7.8，6.9，ｄ（Ｊ＝８
Hz），4H（アリールＨ）、6.0〜6.4，ｍ，1H
（Ｎ＝Ｃ−Ｎ−Ｈ）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−
Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.2〜4.4，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝Ｎ
−Ｃ−Ｈ）、3.6〜4.2，ｍ，2H（CH−OH）
および3.7，ｓ，3H（CO2CH3）。 IR（フイルム）：cm-1：3600〜3000（ブロード、
OH，アミジンNH）、1700（エステルＣ＝
Ｏ）、1640および1590（アミジン）。 Rf（塩化メチレン／メタノール３：１）：0.22（β
−異性体）、0.19（α−異性体） 例25と同様にして、例23a〜23fの化合物を鹸化
して式（）（Ｘ＝NH，
【式】，Ｚ ＝CO2CH3）のアミジンを得ることができる。
【表】 例 26 ２−アザ−３−（４−ヒドロキシブチルアミノ）
−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビフエニルカルボニル
オキシ−オクト−１−エニル）−７−ビフエニ
ルカルボニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト
−２−エン チオラクチムエーテル（例21）105mg（0.16ミ
リモル）をメタノール1.5ml中で４−アミノブタ
ノール14.6mg（0.16ミリモル）および氷酢酸３滴
と共に５時間沸騰還流する。溶剤を除去しそして
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイー処理
にうけしめる〔展開溶剤：塩化メチレン／メタノ
ール（３：１）〕。 収量：94mg（84.2％） NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，3H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ，Ｎ＝Ｃ−NH）、4.7〜5.5，ｍ，2H（Ｏ＝
Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）および4.35，ｍ，1H（Ｎ−
Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）。 IR（フイルム）：cm-1：3600〜3000（ブロード、
OH，NH）および1760（エステルＣ＝Ｏ）。 Rf（塩化メチレン／メタノール１：３）：0.08 例26と同様にして、例21a〜21fの化合物からア
ミジン（）（Ｚ＝CH2OH，R4およびR5＝
ビフエニルカルボニル、Ｙ＝−（CH2）3 -）を製造
することができる。
【表】 例 27 ２−アザ−３−（４−ヒドロキシブチルアミノ）
−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−オクト−
１−エニル）−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン ジエステル（例26）90mg（0.129ミリモル）を
無水メタノール1.3ml中でK2CO316.5mg（0.129ミ
リモル）と共に室温で２時間撹拌する。塩酸で中
和した後に、溶液を回転蒸発機中で濃縮する。残
留物を酢酸エチルと共に数回沸騰し、溶剤を除去
しそして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
イー処理にうけしめる〔展開溶剤：塩化メチレ
ン／メタノール（１：１）〕。 収量31.9mg（73.4％） NMR（CDCl3）：δppm：5.45〜5.7，ｍ，2H（Ｈ
−Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、4.2〜4.4，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝
Ｎ−Ｃ−Ｈ）および3.55〜4.2，ｍ，4H（CH
−OH）。 IR（フイルム）：cm-1：3600〜3000（ブロード、
OH，NH）。 Rf（塩化メチレン／メタノール１：５）：0.12 例27と同様にして、例26a〜26fの化合物を鹸化
して一般式（）（Ｚ＝CH2OH，Ｙ＝−
（CH2）3 -）のアミジンを得ることができる。
【表】 例 28 ２−アザ−３−（４−ジメチルアミノブチルア
ミノ）−６−（３−（Ｒ，Ｓ）−ビフエニルカルボ
ニルオキシビシクロ−オクト−１−エニル）−
７−ビフエニルカルボニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン チオラクチムエーテル（例21）98mg（0.15ミリ
モル）を、メタノール５ml中で、ジメチルアミノ
ブチルアミン13.5mg（0.15ミリモル）および氷酢
酸３滴と共に４時間加熱還流する。溶剤を除去し
そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ
ー処理する〔展開溶剤：塩化メチレン／メタノー
ル（３：１）〕。 収量：92.8mg（89.3％） NMR（CDCl3）：δppm：7.6〜8.1，ｍ，18H（ア
リールＨ）、5.5〜5.7，ｍ，3H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ，Ｎ＝Ｃ−NH）、4.7〜5.5，ｍ，2H（Ｏ＝
Ｃ−Ｏ−Ｃ−Ｈ）、4.3，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝Ｎ
−Ｃ−Ｈ）および2.2，ｓ，6H（Ｎ−CH3）。 IR（フイルム）：cm-1：3200（ブロード、NH）お
よび1710（アリールエステルＣ＝Ｏ） Rf（塩化メチレン／メタノール１：３）：0.28 例28と同様にして、例21a〜21fの化合物からア
ミジン（）（Ｚ＝CH2−Ｎ（CH3）2，R4およ
びR5＝ビフエニルカルボニル、Ｙ＝−（CH2）3 -）
を製造することができる。
【表】 例 29 ２−アザ−３−（４−ジメチルアミノブチルア
ミノ）−６−（３−Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−オク
ト−１−エニル）−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン ジエステル（例28）90mg（0.129ミリモル）を
無水メタノール1.4ml中で炭酸カリウム16.5mg
（0.129ミリモル）と共に室温で２時間撹拌する。
塩酸で中和した後、溶剤を除去しそして残留物を
酢酸エチルと共に数回沸騰する。溶剤を除去した
後に、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイ
ー処理にうけしめる〔展開溶剤：塩化メチレン／
メタノール（１：１）〕。 収量：32.4mg（74.1％） NMR（CDCl3）：δppm：7.1，ｓ（ブロード）、
1H（NH）、5.5〜5.7，ｍ，2H（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−
Ｈ）、4.3，ｍ，1H（Ｎ−Ｃ＝Ｎ−Ｃ−Ｈ）お
よび2.2，ｓ，6H（NCH3）。 IR（フイルム）：cm-1：3200（ブロード、NH） Rf（塩化メチレン／メタノール１：３）：0.11 例29と同様にして、例28a〜28fの化合物を鹸化
して式（）（Ｚ＝CH2−Ｎ（CH3）2、Ｙ＝−
（CH2）3 -）のアミジンを得ることができる。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄原子またはNH基であり、 Ｙは８個までの炭素原子を有する直鎖状または 有枝鎖状のアルキレン基、３〜８個の炭素原子を
    有する直鎖状または有枝鎖状の不飽和脂肪族基ま
    たはフエニレン基であり、 Ｚは式−CO2R1，−CH2OHまたはCH2N（R2）2
    の基 （R1は水素、８個までの炭素原子を有する直
    鎖状または有枝鎖状のアルキル基、生理学的に利
    用し得る金属イオン、NH4イオンまたは、第１
    級、第２級または第３級アミンから誘導されたア
    ンモニウムイオンまたはテトラアルキルアンモニ
    ウムイオンであり、そしてR2は５個までの炭素
    原子を有する直鎖状または有枝鎖状の脂肪族炭化
    水素基であり、 R3は３〜８個の炭素原子を有する環状脂肪族
    基または８個までの炭素原子を有する直鎖状また
    は有枝鎖状のアルキル基であつて、該基は (a) ６個までの炭素原子を有する直鎖状または有
    枝鎖状のアルコキシ基、 (b) ハロゲン、α−またはβ−チエニルまたは (c) フエノキシ基、α−またはβ−チエニルオキ
    シ基（これらの基は、核において、ハロゲンに
    よつてモノ置換されていてもよい） によつて置換されていてもよく、そして R4およびR5はそれぞれ水素または中性または
    塩基性条件下で容易に除去できる保護基である〕 の化合物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2946756A1 (de) * 1979-11-20 1981-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Stickstoff-haltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3100083A1 (de) * 1981-01-03 1982-08-05 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "11-desoxy-hetero-imino-prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3272423D1 (en) * 1981-04-13 1986-09-11 Schering Ag Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications
DE3117979A1 (de) * 1981-05-07 1983-01-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue(delta)1-pyrrolin-thiolactimaether und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
JPS6028943A (ja) * 1983-07-26 1985-02-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類縁体
JPS6130554A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US5221689A (en) * 1984-07-23 1993-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1284642C (en) * 1986-03-31 1991-06-04 Hikozo Iwakura Prostacyclin (pgi ) analogues
AU623147B2 (en) * 1988-06-17 1992-05-07 Wellcome Foundation Limited, The Compounds for use in medicine
EP2484655A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-08 Vironova AB A thionation process and a thionating agent

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS54125653A (en) * 1978-03-18 1979-09-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent

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