JPH03264527A - 駆虫用医薬組成物 - Google Patents

駆虫用医薬組成物

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JPH03264527A
JPH03264527A JP2315724A JP31572490A JPH03264527A JP H03264527 A JPH03264527 A JP H03264527A JP 2315724 A JP2315724 A JP 2315724A JP 31572490 A JP31572490 A JP 31572490A JP H03264527 A JPH03264527 A JP H03264527A
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guanidine
nitro
methoxycarbonyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は駆虫用医薬組成物に関し、特に一般式（Ｉ）の
新規なグアニジン誘導体、 グアニジン基におけるその異性体類および薬剤的に受容
しうる化合物を活性成分として含有する駆出用医薬組成
物に関するものである。
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである；ＸはＣＲ”
　、、ＹばＯＨである； Ｒ１はニトロ、アξ）あるいはＮｌＩＣ０Ｒ８である；
Ｒ２とＲ３は水素およびＣ８〜Ｃ６アルキル（ここで、
該アルキルばｏｓＯＪ　、　ＳＯ：ｌ）１．、Ｃ００Ｒ
１０、ピペラジニーつの置換基によって置換されている
。）から別々に選択される、ただし、Ｒ２とＲ３の両方
とも水素であることはできない； Ｒ４とＲ５のうち一方は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルお
よびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、他方は水素、
Ｃ０〜Ｃ６アルキルおよびＲＩ４Ｚ（ここで、Ｒ”ｚ中
のＲ１はＣ３〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、そ
してＺは○またはＳを示す）から選択される；前記定義
中、ＲｅはＣ，−Ｃ，アルキルである；ＲＩＯは水素ま
たは０１〜Ｃ６アルキルである；ＲＩ２　とＲＩ３は水
素、Ｃ＋”””Ｃ６アルキルおよびである）から別々に
選択される。〕 上記のＣＩ−Ｃ６アルキル基とアルコキシ基は直鎖か分
枝鎖であり、かつ当該基が炭素原子３ないしそれ以上で
は環状アルキル基、または炭素原子４から６では環状ア
ルキルアルキル基でもありうる。
ピペラジニル基およびピリジル基は可能な全立体配置（
例えば、２−１３−および４−ピリジル基）を含む。ハ
ロゲンとしては、フン素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれる。
Ｒ２の好ましい定義は水素であり、また同様にＲ４、Ｒ
５のうち一方は水素を示し、他方は水素以外の上記定義
のごときものであることが好ましい。化合物のうち、よ
り重要な群はＲ４が水素で、ＸがＣＲ５（Ｒ５は水素以
外のもの）、ＹがＣ）Ｉであるものである。Ｒ１のうち
好ましい基はＮＯ□、Ｎ１（ＣＯＲ”、あるいはＮＨＫ
　、またＲ３のうち好ましい基は置換０１〜Ｃ６アルキ
ル基（ここで、好ましい置換基Ｃ００ＲＩ０、ピペラジ
ニル基、ピリジル基、ＮＲ１２Ｒ”　、５Ｏ３Ｈおよび
０５Ｏ３Ｈである。ただし、ＲＩＧ　、ＲＩ２およびＲ
１３は上記定義の通りである）である。Ｒ４とＲ５の好
ましい定義はＲ”Ｚ（こ：ｌで、ＲＩ４はＣ＋　””Ｃ
ｂ　７　ルキルまたはフェニルであるが、特にＣ１〜Ｃ
６アルキルであり、またＺは上記定義の通りであるが好
ましくはＳである）である。
Ｒ６の好ましい定義はＣＨ３である。
本発明に係る医薬ｍ放物に活性成分として含有される化
合物のうち、最も好ましい群は、次の式（ｎ）にまって
示される。
１）１ １ 〔式中、ＲＩはＮＯ２、ＮＨｚあるいはＮＨＣＯＲ［ｌ
である；Ｒ３はＣ，−Ｃ６アルキル ＳＯ３ＨあるいはＯＳＯ３Ｈで置換されている）である
；Ｒ５は一Ｓ−ＣＨｚ（ＣＩ（ｚ）ｌＩＣｌｈ　　（　
ｍは０、１、２ないし３、好ましくは１である）である
； Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ）＋３である
；Ｒ１（＋は水素またはＣ，〜Ｃ６アルキル、好ましく
は水素である； ＲＩ２　とＲ１３　は両方ともＣ，〜Ｃ６アルキル、好
ましくはエチルであるか、または一方が水素で、他方本
発明に係る医薬組成物に活性成分として含有される化合
物は、類似化合物の製造技術として当分野で公知の方法
によって製造しうる。好ましくは、本化合物は次の反応
図に示す反応によって製造する。
（Ｉ） （ＴＶ） （Ｒ１，　Ｒ２、Ｒ″、Ｒ４、Ｒ６、ＸおよびＹは前記
定義の通りである） 本反応は不活性溶媒中で必要ならば加熱し反応物■と■
を溶解し、得られた溶液を反応が完結するまで好ましく
は室温で攪拌することによって行なうことが好ましい。
構造式■の出発化合物は既知であるか、あるいは当分野
で周知の標準的反応によって得られうるものである。例
えば、構造式■の化合物は、近似類縁化合物の製造法と
して、ベルギー特許第６５４．３０６号明細書に開示さ
れている次の方法によって製造できる。すなわち、 ［Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、ＸおよびＹは前記定義の通りであ
り、Ｘ′はハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）あるい
はスルホン酸塩である］。
本発明に係る医薬組成物に活性成分として含有される化
合物の範囲に含まれるものはグアニジン基類例えば、 類である。
これには、Ｒ７および／またｂまＲ３がＣ１〜Ｃ６アル
キル〔ここで、該アルキルはＣ００ＲＩ０（ここで、Ｒ
ＩＧは水素である）またはＯ２０，Ｈ若しくはＳＯ，Ｏ
で置換されている］である化合物の酸付加塩類および（
金属）塩類が含まれる。好ましい金属塩類はアルカリ金
属塩類、特にナトリウム塩である。当該塩類は標準的方
法で得られる。酸付加塩を形成するのに使用される代表
的な酸類は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コノ＼り酸、バモ酸、カプロン酸、パルミ
チン酸およびステアリン酸である。
以下、本発明に係る医薬組成物に活性成分として含有さ
れる化合物の製造例をあげる。
２−ニトロ−４−プロピルチオフェニル　グアニジン Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ニトロ−４−プ
ロピルチオフェニル）　−Ｓ−メチル−イソチオ尿素６
．７ｇ、ｌ！：Ｎ’　−（２−アミノエチル）−Ｎ′シ
アノ−Ｎ“−メチル−グアニジン３．７ｇをアセトニト
リル５Ｑｍｆｆ、中で加熱して溶解する。得られた溶液
を２４時間室温で攪拌する。溶媒を蒸発除去させ、残渣
をシリカゲル３５０ｇ上でクロマトグラフィーを行う。
１％メタノール／塩化メチレン混液で溶出し、溶媒を蒸
発した後、標題物質（融点７２〜７３°Ｃ）を得る。
適当な出発物質を用いて上記の実施製造法に従うと下記
に列挙した化合物および表にした化合物を合或しうる。
ただし、表Ｉ〜■に記載した化合物は、本発明に係る医
薬組成物に活性成分として含有される化合物の範囲外で
あるが、参考例として示した。
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ニトロ−５−プ
ロピルチオフェニル）−Ｎ”Ｃ２−（Ｎピペラジニル）
エチル］グアニジン（融点１０１〜１０４°Ｃ）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−（Ｎ’−シアノ
−Ｎｌｌ−メチルグアニジノ）エチル）−Ｎ″［２−ニ
トロ−５〜プロピルチオフエニル］グアニジン（融点１
２４°Ｃ１分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ニトロ５−プロ
ピルチオフェニル）−Ｎ″−（２−ジエチルアごノエチ
ル）グアニジン（黄色ゴム状）；Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ’−（２−二トロ５−プロピルチオフェニル）−
Ｎ″−（２−カルボキシエチル）グアニジン（融点１１
６〜１１８°Ｃ１分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−（Ｎ’−シアノ
−Ｎｌｌ−メチルグアニジノ）エチル）−Ｎ″（２−ア
ごノー５−プロピルチオフェニル）グアニジン（融点１
１６〜１１９°Ｃ１分解）；Ｎ−メトキシカルボニル−
Ｎ’−Ｃ２−（Ｎ’−シアノ−Ｎ″−メチルグアニジノ
）エチル）−Ｎ″〔２−アセドアξド−５−プロピルチ
オフェニル〕グアニジン（融点１６０°Ｃ以上、分解）
；Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（３−カルボキシプ
ロピルｉＮ”−（２−二Ｉ・ロー５−プロピルチオフェ
ニル）グアニジン（融点１１２〜１１４°Ｃ１分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−力ルボキシメチルーＮ
“−（２−ニトロ−５−プロピルチオフェニル）グアニ
ジンナトリウム塩（融点１９５〜１９８°Ｃ１分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ジエチルアミノ
エチルｉＮ″−（２−ニトロ−５−プロポキシフェニル
）グアニジン（融点６０〜６３°Ｃ）；Ｎ−メトキシカ
ルボニル−Ｎ’−（２−（Ｎ’−シアノ−Ｎ“−メチル
グアニジノ）エチル）−Ｎ”（２−ニトロ−５−プロポ
キシフェニル）グアニジン（融点１４９〜１５２°Ｃ１
分解）；Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ジエチ
ルアミノエチル）−Ｎ”−（２−ニトロ−４−プロピル
チオフェニル）グアニジン（橙色粘性油状）；Ｎ−メト
キシカルボニル−Ｎ’−（２−ジエチルアごジエチル）
−Ｎ″−（２−ニトロ−５−プロピルチオフェニル）グ
アニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−（Ｎ’−シアノ
−Ｎ“−メチルグアニジノ）エチル）−Ｎ”（２−ニト
ロ−５−フェニルチオフェニル）グアニジン（融点１８
１〜１８３°Ｃ１分解）；Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ
’−（２−二トロ４−プロピルオキシフェニル）−Ｎ“
−（２−ジエチルアミジエチル）グアニジン（融点９１
〜９３°Ｃ）；Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（２−
（Ｎ’−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジノ）エチル：ｌ
−Ｎ″（２−アセドアくドー４−メチルー５−プロポキ
シフェニル）グアニジン（融点２２５°Ｃ１分解）；Ｎ
−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）
−Ｎ“−（２−ニトロ−４−プロポキシフェニル）グア
ニジン（融点８３〜８５°Ｃ）；Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ’−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ“−（２
−ニトロ−５−７’ロポキシフエニル）グアニジン（融
点り１２０°Ｃ１分解）；Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ
′−（２−（１−ピペラジニル）エチル〕−Ｎ“−（２
−ニトロ−５プロピルチオフエニル）グアニジン（融点
１０１〜１０４°Ｃ）　　ｉ Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−硫酸水素塩−エ
チル）−Ｎ“−（２−ニトロ−５−プロピルチオフェニ
ル）グアニジンナトリウム塩（融点た１５０°Ｃ１分解
）； Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ’−（２−スルフオン酸エ
チル）−Ｎ“＝（２−ニトロ−５−プロピルチオフェニ
ル）グアニジンナトリウム塩（融点窓１５０°Ｃ１分解
）； 尺２ 表−−Ｌ （Ｖ） 漬ニー４ （ＶＩ） ５ 表 ■ （続き） 去−−４ （■） ６ 表 ■ （続き） 表−里 （■） 本発明に係る医薬組成物は腸内寄生虫の駆除に有用であ
る。すなわち寄生虫、例えば回虫、鉤虫、殺虫または条
虫に感染した人や諸動物に本発明の医薬組成物を治療用
量投与して処置するのに有用である。
本発明の医薬組成物に活性成分として含有される化合物
は１日あたり体重１　ｋｇあたり約１　ｍｇ以下の用量
で数日間または体重１ｋｇあたり約５０■を１日だけ宿
主（例えば豚、犬やはんずう動物）に周知の技法で投与
すると著しい駆虫効果を示す。
各動物種および各寄生虫のタイプに対する最適投与量は
Ｈ，Ｂ、Ｗｈｉ　ｔｌｏｃｋとＨ，Ｍｃｌｌ、Ｇｏｒｄ
ｏｎ、がＪ、　Ｃｏ。
ｎｃｉｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　（オーストラリア０２巻５０
頁（１９３９年）および）１．Ｂ、囚ｈｉｔｌｏｃｋが
Ｊ、Ｃｏｕｎｃｉｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ（オーストシリア）２１巻１７７頁（１９４８
年）において述べている改良マンクマスター卵計数法の
変法のような標準的手法を用いて当業者によって簡単に
決めることができる。これらおよび同様な試験方法から
、本成薬組成物の投与前後で糞中の卵数を計測して比較
する試験することによって駆虫効力を検定する。さらに
投与後の剖検が感染の根絶かどうか示すことになろう。
実験に基づいて種々の感染症治療の適正投与量を決める
ことが可能である。
本発明に係る医薬組成物は、医学および獣医学分野の当
業者に周知の懸濁剤、カプセル剤、食品添加物製剤、錠
剤などの形（剤型）で投与できる。
さらに本成薬組成物は注射用駆虫剤としても使用されう
る。そのためには活性成分を滅菌水や等張食塩水のよう
な適当な滅菌溶媒と混合する。
本発明の医薬組成物の適切な臨床的処方は、錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤などの剤型により経口投与できる
ものである。活性成分として含有される化合物を例えば
ガム、でんぷんおよび砂糖のような不活性担体と混合す
るか、ゼラチンカプセルに充てんするか、または、エリ
キシル剤として処方しうる。この場合エリキシル剤は標
準的な天然の、または合成香料の添加によって若番操作
が容易であるという利点がある。感染寄生虫の駆虫目的
として本発明の医薬組成物の特に有用な処方は、川崎調
製の液状懸濁剤もしくは使用前に水と混合する湿潤・水
性分散粉末剤である。
液状懸濁剤は５０〜５５％囚、／ｖ、　（ｋｇ／　Ｉ！
　）の活性化合物を含みうるとともに分散剤と安定化剤
を含みうる。代表的な処方は次のとおりである。
アニジン 分散剤　　　　　　　　　　　　′７４〜２重量部安定
化剤　　　　　　　　　　　１〜３重量部防腐剤　　　
　　　　　　　　必要に応して添加水　　　　　　　　
　　　　　適量　全量１００容スルホン酸塩基例えばナ
トリウムリグニンスルフォネイト、もしくはスルホン化
したフェノールかナフトールホルムアルデヒドの重合体
を含むものが適正な分散剤である。ベントナイトはカル
ボキシメチルセルロースやアルギン酸ナトリウムなどの
ような保護コロイドに使用可能であるけれども、安定化
剤として利用しうる。本処方は活性物質と分散剤を溶解
した水とを適当な機械的／昆合装置で激しく混合して調
製する。
湿潤、水性分散粉末剤の処方は、約９０〜９５ｗ／ｗχ
の活性物質を含みうるものに湿潤剤、分散剤を含みうる
。９８ｗ／ｗ％以下の濃度が要求されているならば、カ
オリンのような希釈剤を加える。ある処方では消泡剤と
安定化剤を配合できる。代表的な処方は次のとおりであ
る。
湿潤剤　　　　　　　　　　　　３〜４重量部安定化剤
　　　　　　　　　　　０〜２重量部消泡剤　　　　　
　　　　　　０．０１〜１重量部水　　　　　　　　　
　　　　　０〜５重量部適切な湿潤剤は、１０モルのエ
チレンオキサイドと縮合したオクチルフェノールやノニ
ルフェノールのような非イオン性アルキルフェノールエ
チレンオキサイド付加物であり、または合成アリールア
ルキルスルホネートかナトリウムジブチルナフタレンス
ルフォネートのような陰イオン性物質である。通常、約
１ｗへχの湿潤剤が要求される。用いる消泡剤はシリコ
ンか、エチルヘキサノールやオクタツールなどのような
物質がよい。そして、安定化剤はヘントナイトか水溶性
ガムから選択されうる。湿潤、水性分散粉末剤の処方は
、活性化合物と他の成分を水の添加または無添加でリボ
ン型配合機のような粉末配合装置を用いて注意深くかつ
充分に混合して調製する。粉末剤を使用前に利用者は水
中に攪拌する。
特に有用な処方例を下記に示す。
アニソノ 乳糖 含水リン酸二カルシウム ポリビニルピロリトン ポリエチレングリコール１５００ トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム ９０．０ １２２．５ ２５．０ ７．５ ５０．０ ５．０ ５００．０ 活性化合物、乳糖およびリン酸二カルシウムを混合する
。ポリエチレングリコール１５００とポリビニルピロリ
ドンを約２０ｍ１ｌの水に溶かす。水溶液と粉末を混和
し、必要ならば、さらに水を加えて造粒し、湿性塊を作
る。湿性の顆粒を１２メツシユのふるいを通過させ、ト
レイの上に広げ３５°Ｃで風乾する。乾燥顆粒をデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムと混和する。５００
■の錠剤に打錠する。
Ｃ，エリキシル　　几 ■庶（６）４肪 アニソノ クエン酸ナトリウム　　　　　　　　１０．０ｇ砂糖　
　　　　　　　　　　　　　５００．０　ｇグリセリン
　　　　　　　　　　２００．０　ｇ複合検反猜　　　
　　　　　　　　　１０．ＯｍＲアルコール　　　　　
　　　　　　　１００．０ｍ℃アマランス　　　　　　
　　　　　　　０．１ｍｌ水　　　　　　　　　　　　
　　　　全量　１０００．Ｏｍｆ以上の成分を標準的手
法に従って混和する。
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９８．０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２．０４００、０ 以上の成分を混和し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
アニソノ プロピレングリコール４００ ジメチルアセタミド ヘンシルアルコール 注射用蒸留水適量 ５００．０ ３００．０ ２０．０ 全量　１　、　Ｏｍｐ。
以上の成分を標準的手法に従って混和する。
ジメチルアセタ１ド ３００．０ ヘンシルアルコール ２０．０ 以上の成分を標準的手法に従って混和する。
同様に、他の活性化合物、例えば、Ｎ−メトキシカルボ
ニル−Ｎ’−（２−（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグア
ニジノ）エチル〕−Ｎ″−〔２−二Ｉ・ロ５−プロピル
チオフェニル〕グアニジンを用いて処方する。
７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである；Ｘは
    ＣＲ＾５、ＹはＣＨである； Ｒ＾１はニトロ、アミノあるいはＮＨＣＯＲ＾８である
    ；Ｒ＾２とＲ＾３は水素およびＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル
    （ここで、該アルキルはＯＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿３ＨＮＣ
    ＯＯＲ＾１＾０、ピペラジニル、ピリジル及び▲数式、
    化学式、表等があります▼から選択された一つの置換基
    によって置換されている）から別々に選択される、ただ
    し、Ｒ＾２とＲ＾３の両方とも水素であることはできな
    い； Ｒ＾４とＲ＾５のうち一方は、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシから選択され、
    他方は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルおよびＲ＾１＾４
    Ｚ（ここで、Ｒ＾１＾４Ｚ中のＲ＾１＾４はＣ＿１〜Ｃ
    ＿６アルキルまたはフェニルであり、ＺはＯまたはＳを
    示す）から選択される； 前記定義中、Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである；
    Ｒ＾１＾０は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである
    ；Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
    キルおよび▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
    、Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である）から
    別々に選択される。〕の化合物、グアニジン基における
    その異性体または薬剤的に受容できるその塩、を活性成
    分として含有する駆虫用医薬組成物。
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