HU183749B - Process for preparing new guanidine derivatives - Google Patents

Process for preparing new guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183749B
HU183749B HU813834A HU383481A HU183749B HU 183749 B HU183749 B HU 183749B HU 813834 A HU813834 A HU 813834A HU 383481 A HU383481 A HU 383481A HU 183749 B HU183749 B HU 183749B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
guanidine
methoxycarbonyl
nitro
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU813834A
Other languages
English (en)
Inventor
Mohammad M Nafissi-Varchei
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU183749B publication Critical patent/HU183749B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új guanidin-származékok, a guanidincsoport helyén izomer guanidincsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben
R1 jelentése halogénatom, nitro- vagy aminocsoport vagy —NHCOR8 általános képletű csoport;
R3 jelentése egy vagy több szulfo-, szulfo-oxi-, piperazinil-, piridilcsoporttal, —COOR10 vagy (a) általános képletű csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
R5 jelentése R14Z— általános képletű csoport vagy R4 jelentése RI4Z— általános képletű csoport és R5 jelentése hidrogénatomja fenti csoportokban
Rs 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R‘° hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R12 és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy (c) általános képletű csoportot jelent, utóbbiban R11 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R14 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot és
Z oxigén- vagy kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent.
A 3 896160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hasonló szerkezetű amidinokarbamátokat ismertet, amelyek gombaölőszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Az említett 1—4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A piperazinilés piridil-csoportok magukba foglalják az összes lehetséges konfigurációt (pl. 2-, 3- és 4-piridilcsoport). A halogénatom magálja foglalja a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot.
Előnyös, ha R4 és R5 egyike csak hidrogénatomot jelent és a másik a fenti jelentésű (kivéve a hidrogénatomot). Rl előnyösen nitro- vagy aminocsoportot vagy —NHCOR8 általános képletű csoportot jelent, és R3 helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot, ahol az előnyös helyettesítő szulfo-, szulfo-oxi, piperazinilcsoport, —COOR10 vagy (a) általános képletű csoport. R4 és R5 előnyösen R14Z— csoportot jelent, ahol R14 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, különösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Z jelentése a fenti, de előnyösen kénatom.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek a II általános képletnek felelnek meg — ebben a képletben
R1 nitro-, aminocsoportot vagy —NHCOR8 általános képletű csoportot,
R3 (a) általános képletű csoporttal, szulfo-, szulfo-oxi-, piperazinilcsoporttal, —COOR10 általános képletű csoporttal helyettesített 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
R5 —S-CH^CH^CHj általános képletű csoportot (m jelentése 0, 1 vagy 2, előnyösen 1),
R8 1—3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot,
R10 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot és
R12 és R13 egyike vagy mindegyike 1—3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot vagy egyikük hidrogénatomot, a másik (c) általános képletű csoportot jelent, ahol R11 jelentése metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket a hasonló vegyületek előállítására a szakterületen általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen az (A) reakcióvázlat szerint.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a III és IV általános képletű vegyületeket közömbös oldószerben, szükség esetén melegítés közben oldjuk és a kapott oldatot előnyösen környezeti hőmérsékleten keverjük, míg a reakció teljesen végbemegy.
AIII általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy jól ismert standard reakciókkal előállíthatók. így például a 654306 számú belga szabadalmi leírásban nagyon közelálló vegyületek előállítására leírt eljárással, a (B) reakció vázlat szerint; az általános képletekben R* és R4 jelentése a fenti és X' halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfocsoportot jelent.
A találmány körébe tartozik a guanidinocsoport izomerjeit, így például a (d) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek és sóik előállítása is. A sók lehetnek savaddíciós sók és azoknak a vegyületeknek a fémsói, melyek képletében R3—COOR10 csoporttal, ahol R10 hidrogénatomot jelent, vagy —OSO3H vagy —SOjH csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport. A sók szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A savaddíciós sóképzésre használható tipikus savak a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, pamoesav, kapronsav, palmitinsav és sztearinsav.
A következő példa a találmány szerinti eljárást mutatja be.
Példa
N-Metoxi-karbonil-N' -ciano-N-metil-guadinido)-etil]-N-(2-nitro-4-propil-tio-fenil)-guanidin
6,7 g N-metoxi-karbonil-N' -(2-nitro-4-propil-tio-fenil)-S-metil-izotiokarbamidot és 3,7 g N' -(2-amino-etil)-N'-ciano-N-metil-guanidint 50 ml acetonitrilben oldunk melegítés közben. A kapott oldatot 24 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldószert desztillálóval eltávolítjuk és a maradékot 350 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 1% metanolt tartalmazó metilén-klorídot alkalmazva és az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 72—73 °C. A nyers kitermelés 95%; a tiszta termék kitermelése 76%.
A fentebb leírt eljárást követve, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, az alábbiakban felsorolt és táblázatba foglalt vegyületeket állíthatjuk elő:
.
183 749
N-metoxi-karbonil-N'-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-N-[2-(N-piperazinil)-etil]-guanidin, op. 101—104 °C; N-metoxi-karbonil-N'-[2-(N-ciano-N-metil-guanidino)-etil]-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin [op. 124 °C (bomlás közben)];
N-metoxi-karbonil-N'-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-N -(2-dietil-amino-etil)-guanidin (borostyánszínű gumi); N-metoxi-karbonil-N'-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-N-(2-karboxi-etiI)-guanidin (op. bomlás közben 116—118 °C);
N-metoxi-karbonil-N'-[2-(N-ciano-N-metil-guanidino)-etil]-N-(2-ainmo-5-propil-tio-fenil)-guanidin (op. bomlás közben 116—119 °C);
N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etil]-N -(2-acetil-amino-5-propil-tio-feniI)-guanidin (olvadáspontja bomlás közben 160 °C);
N-metoxi-karbonil-N' -(3-karboxi-propil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin (olvadáspontja bomlás közben 112—114 °C;
N-metoxi-karbonil-N' -karboxi-metil-(N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidm-nátriumsó (olvadáspontja bomlás közben 195—198 °C);
N-metoxi-karbonil-N'-(2-dietil-amino-etil)-N -(2-nitro-5-propoxi-fenil)-guanidin (olvadáspontja 60—63 °C); N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etil]-N -(2-nitro-5-propoxi-fenil)-guanidin (olvadáspontja bomlás közben 149—152 °C);
N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-(N-(2-nitro-4-propil-tio-fenil)-guanidin (narancsszínű viszkózus olaj);
N-metoxi-karboniI-N-(2-dietil-amino)-N -(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin;
N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etil]-N -(2-nitro-5-fenil-tio-fenil)-guanidin (olvadáspontja bomlás közben 181—183 °C);
N-metoxi-karbonil-N' -(2-nitro-4-propil-oxi-fenil)-N -(2-diet il-amino-etil)-guanidin (olvadáspontj a 91—93 0 C); N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidin)-etil] -N -(2-acetil-amino-4-metil-5-propoxi-fenil)-guanidin (olvadáspontja bomlás közben 225 °C);
N-metoxi-karbonil-N' -(2-piridil-metil)-N -(2-nitro-4-propoxi-fenil)-guanidin (olvadáspontja 83—85 °C); N-metoxi-karbonil-N'-(etoxi-karbonil-metil)-N-(2-nitro-5-propoxi-fenil)-guanidin (op. körülbelül 120 °C, bomlás közben);
N-metoxi-karbonil-N'-(2-szulfo-oxi-etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin-nátriumsó (olvadáspontja bomlás közben körülbelül 150 °C);
N-metoxi-karbonil-N’-(2-szulfo-etÍI)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin-nátriumsó (olvadáspontja bomlás közben körülbelül 150 °C);
NHCOOCHj
NHR3
I általános képletű vegyületek
R1 R3 R4 RJ 0. p. °C.
NO2 —CH2CH2N(C2H5)2 -OCH2CH2CH3 H 91-93
NCh —CKLCHjNíCjHjh H —S-CH2CH2CH3 81—83
183 74S
R1 R3 R4 R5 0. p. °C.
NOz NCN II -CH2CH2NH—C—NHCHi H —SCH:CH2CH3 123 bomlik
NCh NCN II —CH2CH2NH—C—NHCHj H -sO 181—183 bomlik
NO: - CH:COOC2H5 H —OCH2CH:CH3 120 bomlik
NO: /-\ —CH2CH2N NH \_/ H —SCH:CH:CH3 102-105
Cl _CH:CH:N(C:HS): - SCH:CH:CH3 H vörösesbarna olaj
NO: —CHjCHzNÍCzHj): H 0 t —S-CH2CH:CH3 91—93
NO: —CH2CH2COOH H -SCH2CH:CH3 116—118 bomlik
NO: —CH:CH:CH:COOH H —SCH:CH:CH3 112—114 bomlik
NO: —CH2COONa H —S-CH2CH:CH3 195—198 bomlik
NO: —CH:CH:SO3Na H 0 —S—CH:CH:CH3 120 bomlik
183 749
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak bélférgek pusztítására, azaz parazita férgek, például orsógiliszta, horogféreg, ostorgiliszta vagy galandféreg fertőzésben szenvedő emberek vagy állatok kezelésére, a találmány szerinti vegyületek terápiás mennyiségének adagolásával.
A találmány szerinti vegyületek szignifikáns féregellenes hatást fejtenek ki, ha a gazdának (például disznónak, kutyának vagy kérődzőknek) 1 mg/kg testsúly mennyiségben hét napon át vagy körülbelül 50 mg/kg egyetlen napi adagban, a szakterületen jól ismert módszerrel adagoljuk.
Az állatok fajaira és a parazita típusára vonatkozó optimális dózist a szakterületen jártas szakember könnyen meghatározhatja standard módszerekkel, így például a módosított McMaster peteszámláló módszerrel, ahogy azt Withlock, Η. B. és Gordon, H. Mcl. a J. Council Scientific Industrial Research (Australia) 12, 50, (1939) és Whitlock, Η. B. J. Council Scientific Research (Australia) 21, (1948) irodalmi helyen leírták. Ezen és hasonló vizsgálatok esetében a féregellenes hatást úgy állapítjuk meg, hogy a kezelést követő napokon meghatározzuk az ürülékben a peték számát és a kezelés előtti értékekkel összehasonlítjuk. Emellett az állatok kezelés utáni boncolása megmutatja, hogy a fertőzést sikerült-e megszüntetni. A kísérletek alapján a különböző fertőzések gyógyításához szükséges pontos dózisok meghatározhatók.
A találmány szerinti vegyületeket szuszpenziók, kapszulák, táplálék kiegészítő készítmények, tabletták, stb. formájában adagolhatjuk, mint az az emberés állatgyógyászatban jártas szakemberek számára jól ismert. Emellett a vegyületeket injektálható antelmintikus készítmények alakjában is használhatjuk. Erre a célra a hatóanyagot megfelelő steril hordozóanyaggal, így például steril vízzel vagy izotóniás sóoldattal keverjük.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó megfelelő klinikai kikészítési formákat adagolhatjuk perorálisan, például tabletták, kapszulák, elixírek és hasonlók formájában. A hatóanyagot iners hordozókkal, így például mézgával, keményítőkkel és cukrokkal keverjük vagy zselatin kapszulákba helyezzük vagy elixírek formájában készítjük ki, amelyeknek az az előnye, hogy ízük változtatható a szokásos, természetes vagy szintetikus ízanyagok hozzáadásával.
A férgesség kezelésére különösen alkalmas, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények a vizes szuszpenziók, amelyek használatra készek vagy nedvesedő vagy vízben diszpergálható porok, amelyek használat előtt vízzel keverendők.
Egy folyékony készítmény 50—55 s/tf.% (kg/liter) hatóanyagot tartalmazhat a diszpergálószerrel és stabilizálószerrel együtt. Egy tipikus készítmény a következő:
N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-N''-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin 50—55 sr diszpergálószer 1/2—2 sr stabilizáló szer 1—3 sr konzerválószer szükség szerint víz a 100 térfogathoz szükséges mennyiségben.
Alkalmas diszpergálószerek azok, amelyek szulfocsoportot tartalmaznak, például nátrium-lignin-szulfonát vagy a szulfonált fenol vagy naftol-formaldehid polimerek.
Bentonitot is alkalmazhatunk stabilizálószerként, bár védőkolloidokat, például karboxi-metil-cellulózt, 5 nátrium-alginátot és hasonlókat is használhatunk. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az aktív vegyületet és a diszpergálószereket tartalmazó vizet alkalmas mechanikai keverőberendezés segítségével élénk keverés közben elegyítjük.
A nedvesedő vagy vízben diszpergálható por kiszerelési forma 90—95 s% hatóanyagot tartalmazhat nedvesítőszerrel és diszpergálószerrel együtt. Hígítószert, például kaolint is adhatunk hozzá, ha 98 s% alatti koncentráció szükséges. Habzásgátló és néhány esetben stabilizálószer is lehet jelen.
Tipikus ilyen készítmény a következő:
N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)2θ -guanidin 90—95 s% nedvesítőszer 1/2—4 sr stabilizálószer 0—2 sr habzást gátló szer 0,01—1 sr víz 0—5 sr 25 Megfelelő nedvesítőszerek a nemionos alkil-fenoletilén-oxid adduktumok, például oktil-fenol vagy nonil-fenol 10 molekula etilén-oxiddal alkotott kondenzátuma vagy anionos anyagok, például a szintetikus aril-alkil-szulfonátok vagy a nátrium-dibutil-naftalin30 szulfonát. Általában körülbelül 1 s% nedvesítőszer szükséges. Habzásgátlóként vagy szilikont vagy olyan anyagokat alkalmazhatunk, mint az etil-hexanol, oktanol és hasonlók és a stabilizálószer lehet bentonit vagy vízoldható gumi. A nedvesítő vagy vízben disz35 pergálható porokat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a többi adalékanyaggal víz hozzáadásával vagy anélkül, a porok keverésére tipikusan alkalmazott keverőberendezéssel, így például szalagkeverővel gondosan és megfelelően összekeverjük. A port a felhasz40 náló alkalmazás előtt vízbe keveri.
A következő példák különösen értékes készítményeket mutatnak be.
A) példa
Tabletta Gramm/1000 tabletta
N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino50 -etil)-N -(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin 200,0 laktóz 90,0 dikalcium-foszfát, kristályos 122,5 polivinil-pirrolidon 25,0 polietilén-glikol 1500 7,5 kukoricakeményítő 50,0 magnézium-sztearát 5,0
500,0
A hatóanyagot, a laktózt és a dikalcium-foszfátot összekeverjük. A polietilén-glikol 1500-at és a polivinil-pirrolidont körülbelül 20 ml vízben oldjuk. A port a vizes oldattal való összekeverés után granuláljuk, szükség esetén további viz hozzáadásával, így nedves masszát kapunk, amit 12 mesh száltávolságú szitán átnyomunk; tálcákon szétterítjük és 15 °C-on levegőn szárítjuk. A száraz granulátumot keményítővel és magnézium-sztearáttal keverjük, és 500 mg-os tablettákká sajtoljuk.
B) példa
Kapszulák Gramm/1000 kapszula
N-metoxi-karbonil-N'-(2-dietil-amino-etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin 200,0 laktóz 198,0 magnézium-sztearát 2,0
400,0
A komponenseket összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töljük.
C) példa
Elixír 7000 ml-re
N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-
-etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-
-guanidin 40,0 g
nátrium-citrát 10,0 g
cukor 500,0 g
glicerin 200,0 g
ízesítőszer 10,0 ml
alkohol 100,0 ml
amarant 0,1 ml
víz az 1000,0 ml-hez szükséges mennyisé gben.
A fenti komponenseket szokásos módszerekkel elegyítjük.
D) példa
Injektálható készítmény N-metoxi-karboniI-N'-(2-dietil-amino- -etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)- mg/ml
-guanidin 50,0
polietilén-glikol 400 500,0
dimetil-acetamid 300,0
benzil-alkohol . 20,0
injekció készítésére alkalmas víz 1,0 ml-hez szükséges mennyiségben.
E) példa
Injektálható készítmény N-metoxi-karboniI-N'-(2-dietil-amino- -etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)- mg/ml
-guanidin 100,0
dimetil-acetamid 300,0
benzil-alkohol 20,0
polietilén-glikol 1 ml-hez szükséges mennyiségben.
A fenti komponenseket szokásos módszerekkel elegyítjük.
A találmány szerinti más vegyületek alkalmazásával, így például N-metoxi-karbonil-N'-(2-(N'-cianoN -metil-guanidino)-etil)-N -(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidinnel hasonlóképpen állítjuk elő a készítményeket.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű guanidin-származékok, a guanidincsoporton képzett izomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben
    R1 jelentése halogénatom, nitro- vagy aminocsoport vagy —NHCOR8 általános képletű csoport;
    R3 jelentése egy vagy több szulfo-, szulfo-oxi-, piperazinil-, piridilcsoporttal, —COOR10 vagy (a) általános képletű csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    R5 jelentése R14Z— általános képletű csoport vagy R4 jelentése R,4Z— általános képletű csoport és R5 jelentése hidrogénatom;
    a fenti csoportokban
    R8 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
    R10 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
    R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy (c) általános képletű csoportot jelent, utóbbiban R“ 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R14 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot és
    Z oxigén- vagy kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy III. általános képletű izotiokarbamidot egy IV általános képletű aminnal reagáltatunk — ezekben a képletekben R‘, R3, R4 és R5 jelentése a fenti —, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R‘, R3 és R5 az 1. igénypontban megadott és R4 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R4 hidrogénatom, R1 és R3 a fent megadott.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganat osítási módja a VII általános képletű vegyületek előállítására — a képletben
    R1 nitro-, amino- vagy metil-karbamoil-csoportot,
    R3 1-piperazinil-, szulfo-, szulfo-oxi-, karboxil-vagy dietil-amino-csoporttal vagy zN—CN —NH—Cz csoporttal XNHCH3 szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, R5 propil-tiocsoport, R1 a fenti jelentésű, olyan IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R3 a fenti jelentésű.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja
    N-metoxi-karbonil-N' -(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-N -[2-(N-piperazinil)-etil]-guanidin,
    N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etil]-N -(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin, N-metoxi-karbonil-N'-(2-nitro-5-propil-tío-fenil)-N-(2-dietil-amino-etil)-guanidin,
    N-metoxi-karbonil-N'-(2-nítro-5-propil-tio-fe-nil)-N-(2-karboxi-etil)-guanidin,
    N-metoxi-karbonil-N' *[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etil]-N -(2-amino-5-propil-tio-fenil)-guanidin, N-metoxi-karbonil-N' -[2-(N -ciano-N -metil-guanidino)-etíl]-N -(2-acet-amido-5-propil-tio-fenil)-guanidin, N-metoxi-karbonil-N'-(3-karboxi-propil)-(N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin,
    N-metoxi-karbonil-N'-(2-szulfonil-etil)-N-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin-nátriumsó vagy N-metoxi-karbonil-N' -karboxi-metil-N”-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin-nátriumsó előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított
    I általános képletű vegyületet vagy sóját — R1, R3, R4 és R5 az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU813834A 1980-10-20 1981-10-12 Process for preparing new guanidine derivatives HU183749B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/198,424 US4348406A (en) 1980-10-20 1980-10-20 Novel guanidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183749B true HU183749B (en) 1984-05-28

Family

ID=22733331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813834A HU183749B (en) 1980-10-20 1981-10-12 Process for preparing new guanidine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4348406A (hu)
EP (2) EP0063158A1 (hu)
JP (2) JPH0323540B2 (hu)
AT (1) ATE13423T1 (hu)
AU (1) AU548628B2 (hu)
CA (1) CA1248949A (hu)
CY (1) CY1424A (hu)
DE (1) DE3170623D1 (hu)
DK (1) DK255682A (hu)
ES (1) ES8206455A1 (hu)
HK (1) HK26788A (hu)
HU (1) HU183749B (hu)
IE (1) IE51871B1 (hu)
IL (1) IL64081A (hu)
MY (1) MY8700682A (hu)
NZ (1) NZ198679A (hu)
PT (1) PT73841B (hu)
SG (1) SG112187G (hu)
WO (1) WO1982001367A1 (hu)
ZA (1) ZA817265B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
WO1985001283A1 (en) * 1983-09-23 1985-03-28 Schering Corp. Phenylguanidines
AT401086B (de) * 1985-11-28 1996-06-25 Gossler Ewald Verfahren zum verdichten von gasen
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
HU205343B (en) * 1989-06-21 1992-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing guanidine derivatives
GB9915709D0 (en) 1999-07-05 1999-09-08 Guilden Ltd Vehicle suspension systems
JP5227795B2 (ja) * 2005-07-28 2013-07-03 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートおよびその合成
JP5406022B2 (ja) * 2006-06-12 2014-02-05 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 脛骨切除システム、方法、及び装置
AR061351A1 (es) 2006-06-14 2008-08-20 Intervet Int Bv Composicion de carbamato de bencimidazol

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL38933A0 (en) * 1971-03-17 1972-05-30 Ciba Geigy Ag New carbamates,their manufacture and their use in plant protection
US4097673A (en) * 1974-11-01 1978-06-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal carbamates and thiolcarbamates
US3941824A (en) * 1973-05-02 1976-03-02 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Herbicidal carbamates and thiolcarbamates
AR213309A1 (es) * 1976-05-05 1979-01-15 Rohm & Haas Procedimiento para preparar 2-amino-isotioureidobencenos substituidos
DE2651467A1 (de) * 1976-11-11 1978-05-18 Bayer Ag Substituierte o-phenylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4293569A (en) * 1978-05-12 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted phenylguanindines and method
DE2836385A1 (de) 1978-08-19 1980-03-06 Hoechst Ag Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4217358A (en) 1979-04-18 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted phenylguanidines and method

Also Published As

Publication number Publication date
EP0050286A2 (en) 1982-04-28
EP0050286A3 (en) 1982-05-26
AU548628B2 (en) 1985-12-19
EP0063158A1 (en) 1982-10-27
HK26788A (en) 1988-04-22
IL64081A0 (en) 1982-01-31
AU7809281A (en) 1982-05-11
SG112187G (en) 1988-05-20
IL64081A (en) 1985-12-31
PT73841B (en) 1983-11-07
DK255682A (da) 1982-06-07
ATE13423T1 (de) 1985-06-15
JPS57501850A (hu) 1982-10-14
ES506337A0 (es) 1982-08-16
CA1248949A (en) 1989-01-17
CY1424A (en) 1988-09-02
US4435398A (en) 1984-03-06
JPH0432051B2 (hu) 1992-05-28
WO1982001367A1 (en) 1982-04-29
US4348406A (en) 1982-09-07
EP0050286B1 (en) 1985-05-22
ZA817265B (en) 1982-09-29
JPH0323540B2 (hu) 1991-03-29
IE812453L (en) 1982-04-20
ES8206455A1 (es) 1982-08-16
NZ198679A (en) 1985-02-28
IE51871B1 (en) 1987-04-15
PT73841A (en) 1981-11-01
MY8700682A (en) 1987-12-31
DE3170623D1 (en) 1985-06-27
US4406893A (en) 1983-09-27
JPH03264527A (ja) 1991-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0007482B1 (de) 2-Chlor-6-nitroaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung, herbizide Mittel
JPS6053024B2 (ja) １−（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリアジン誘導体の製造法
EP0015124A1 (en) Parasiticidal heterocyclic ether derivatives, processes for the manufacture thereof and compositions thereof
HU183749B (en) Process for preparing new guanidine derivatives
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
KR920002130B1 (ko) 1-[4-(벤조티아-또는-옥사졸-2-일티오-또는-2-일옥시)페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6-(1h,3h,5h)-트리온의 제조방법
DE2149645A1 (de) 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US4076809A (en) Phosphonoureide and phosphonothioureide anthelmintics
US4076824A (en) Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
US3970752A (en) Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine
US3781290A (en) Phenoxyphenyl phenylthiophenyl and phenylaminophenyl piperazinylthio-ureas
EP0089597A2 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
EP0073507A1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
US4723029A (en) Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
US4182893A (en) Anthelmintic benzimidazol-carbamates
US3928437A (en) Phenoxy-phenyl, phenylthiophenyl, phenylsulfonylphenyl and phenylaminophenyl diaminothioureas
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones
US4701447A (en) N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4170648A (en) Phosphonothioureide anthelmintics
EP0147537A1 (en) Phenylguanidines
HU190592B (en) Process for preparing cysteamine derivatives
EP0149140A2 (en) Novel compounds
US4093731A (en) Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof
NZ204136A (en) Azacycloheptan-2-one derivatives and their use in animal feeds