JPH0323540B2 - - Google Patents

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JPH0323540B2
JPH0323540B2 JP56503685A JP50368581A JPH0323540B2 JP H0323540 B2 JPH0323540 B2 JP H0323540B2 JP 56503685 A JP56503685 A JP 56503685A JP 50368581 A JP50368581 A JP 50368581A JP H0323540 B2 JPH0323540 B2 JP H0323540B2
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alkyl
guanidine
methoxycarbonyl
nitro
hydrogen
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Mohamado Meedei Nafuitsushiibaachii
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Schering Plough Corp
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Description

請求の範囲 １ 一般式（）の化合物、グアニジン基におけ
るその異性体または薬剤的に受容できるその塩。 ［式中、R6はC1〜C6アルキルである； ＸはCR5、ＹはCHである； R1はニトロ、アミノあるいはNHCOR8であ
る； R2とR3は水素およびC1〜C6アルキル（ここで、
該アルキルはOSO3H、SO3H、COOR10、ピペラ
ジニル、ピリジル及び
【式】から選択された 一つの置換基によつて置換されている）から別々
に選択される、ただし、R2とR3の両方とも水素
であることはできない； R4とR5のうち一方は、水素、C1〜6アルキルお
よびC1〜C6アルコキシから選択され、他方は水
素、C1〜C6アルキルおよびR14Z（ここで、R14Z中
のR14はC1〜C6アルキルまたはフエニルであり、
ＺはＯまたはＳを示す）から選択される； 前記定義中、R8はC1〜C6アルキルである； R10は水素またはC1〜C6アルキルである； R12とR13は水素、C1〜C6アルキルおよび
【式】（ここで、R11はC1〜C6アルキ ル基である）から別々に選択される。］ ２ R4が水素、ＸがCR5およびＹがCHである請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1がNO2、NH2およびNHCOR8から選択さ
れる請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R2が水素であり、R3が置換されたC1〜C6ア
ルキル基を示し、またR5がR14Zである請求の範
囲第３項に記載の化合物。 ５ R3がC1〜C6アルキル基を示し、該アルキル
基はCOOR10、ピペラジニル基、ピリジル基、
【式】SO3HあるいはOSO3Hで置換されて いる請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ 次式で示される請求の範囲第５項に記載の化
合物。 （式中R1はNO2、NH2またはNHCOCH3であ
り、そしてR3はC1〜C6アルキルであり、該アル
キルはピペラジニル、COOH、
【式】OSO3Hから選択される置 換基で置換されている。） ７ Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ
−５−プロピルチオフエニル）−N″−［２−（Ｎ−
ピペラジニル）エチル］グアニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−［２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル］−N″−
［２−ニトロ−５−プロピルチオフエニル］グア
ニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−
５−プロピルチオフエニル）−N″−（２−カルボ
キシエチル）グアニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−［２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル］−N″−
（２−アミノ−５−プロピルチオフエニル）グア
ニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−［２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル］−N″−
［２−アセトアミド−５−プロピルチオフエニル］
グアニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（３−カルボキ
シプロピル）−N″−（２−ニトロ−５−プロピル
チオフエニル）グアニジン；または Ｎ−メトキシカルボニル−N′−カルボキシメ
チル−N″−（２−ニトロ−５−プロピルチオフエ
ニル）グアニジンナトリウム塩である請求の範囲
第６項に記載の化合物。 ８ 一般式（）； ［式中、R6はC1〜C6アルキルである； ＸはCR5、ＹはCHである； R1はニトロ、アミノあるいはNHCOR8であ
る； R2とR3は水素およびC1〜C6アルキル（ここで、
該アルキルはOSO3H、SO3H、COOR10、ピペラ
ジニル、ピリジル及び
【式】から選択された 一つの置換基によつて置換されている）から別々
に選択される、ただし、R2とR3の両方とも水素
であることはできない； R4とR5のうち一方は、水素、C1〜C6アルキル
およびC1〜C6アルコキシから選択され、他方は
水素、C1〜C6アルキルおよびR14Z（ここで、R14Z
中のR14はC1〜C6アルキルまたはフエニルであ
り、ＺはＯまたはＳを示す）から選択される； 前記定義中、R8はC1〜C6アルキルである； R10は水素またはC1〜C6アルキルである； R12とR13は水素、C1〜C6アルキルおよび
【式】（ここで、R11はC1〜C6アルキ ル基である）から別々に選択される］の化合物の
製造方法であつて、式のイソチオ尿素 を式のアミン （前記各式中、R1，R2，R3，R4，R6，Ｘおよ
びＹは上記定義のとおりのものである）と反応さ
せ、続いて、所望ならば、塩に変換することを特
徴とする、上記の製造方法。 明細書 本発明は、一般式（）の新規なグアニジン誘
導体、 グアニジン基におけるその異性体類および薬剤的
に受容しうる化合物に関するものである。 〔式中、R6はC1〜C6アルキルである； ＸはCR5、ＹはCHである； R1はニトロ、アミノあるいはNHCOR8であ
る； R2とR3は水素およびC1〜C6アルキル（ここで、
該アルキルはOSO3H、SO3H、COOR10、ピペラ
ジニル基、ピリジル基および
【式】のうちか ら選択された一つの置換基によつて置換されてい
る。）から別々に選択される、ただし、R2とR3の
両方とも水素であることはできない。 R4とR5のうち一方は、水素、C1〜C6アルキル
およびC1〜C6アルコキシから選択され、他方の
水素、C1〜C6アルキルおよびR14Z（ここで、R14Z
中のR14はC1〜C6アルキルまたはフエニルであ
り、そしてＺはＯまたはＳを示す）から選択され
る； 前記定義中、R8はC1〜C6アルキルである； R10は水素またはC1〜C6アルキルである； R12とR13は水素、C1〜C6アルキルおよび
【式】（ここで、該R11はC1〜C6アルキ ルである）から別々に選択される。〕 上記のC1〜C6アルキル基とアルコキシ基は直
鎖か分枝鎖であり、かつ当該基が炭素原子３ない
しそれ以上では環状アルキル基、または炭素原子
４から６では環状アルキルアルキル基でもありう
る。ピペラジニル基およびピリジル基は可能な全
立体配置（例えば、２−、３−および４−ピリジ
ル基）を含む。ハロゲンとしては、フツ素、塩
素、臭素およびヨウ素が含まれる。 R2の好ましい定義は水素であり、また同様に
R4、R5のうち一方は水素を示し、他方は水素以
外の上記定義のごときものであることが好まし
い。化合物のうち、より重要な群はR4が水素で、
ＸがCR5（R5は水素以外のもの）、ＹはCHである
ものである。R1のうち好ましい基はNO2、
NHCOR8、あるいはNH2、またR3のうち好まし
い基は置換C1〜C6アルキル基（ここで、好まし
い置換基COOR10、ピペラジニル基、ピリジル
基、NR12R13、SO3HおよびOSO3Hである。ただ
し、R10、R12およびR13は上記定義の通りであ
る）である。R4とR5の好ましい定義はR14Z（ここ
で、R14はC1〜C6アルキルまたはフエニルである
が、特にC1〜C6アルキルであり、またＺは上記
定義の通りであるが好ましくはＳである）であ
る。 R6の好ましい定義はCH3である。 本発明の化合物のうち、最も好ましい群は、次
の式（）によつて示される。 〔式中、R1はNO2、NH2あるいはNHCOR8で
ある； R3はC1〜C6アルキル（ここで、該アルキルは
【式】ピペラジニル基、ピリジル基、 COOR10、SO3HあるいはOSO3Hで置換されてい
る）である； R5は−Ｓ・CH2（CH2）mCH3（ｍは０、１、２
ないし３、好ましくは１である）である； R8はC1〜C6アルキル、好ましくはCH3であ
る； R10は水素またはC1〜C6アルキル、好ましくは
水素である； R12とR13は両方ともC1〜C6アルキル、好まし
くはエチルであるか、または一方が水素で、他方
が
【式】である。〕 本発明の化合物は類似化合物の製造技術として
当分野で公知の方法によつて製造しうる。好まし
くは、本化合物は次の反応図に示す反応によつて
製造する。 （R1、R2、R3、R4、R6、ＸおよびＹは前記定
義の通りである） 本反応は不活性溶媒中で必要ならば加熱し反応
物とを溶解し、得られた溶液を反応が完結す
るまで好ましくは室温で撹拌することによつて行
なうことが好ましい。 構造式の出発化合物は既知であるか、あるい
は当分野で周知の標準的反応によつて得られうる
ものである。例えば、構造式の化合物は、近似
類縁化合物の製造法として、ベルギー特許第
654306号明細書に開示されている次の方法によつ
て製造できる。すなわち、 （R1、R4、R6、ＸおよびＹは前記定義の通り
であり、X′はハロゲン（塩素、臭素またはヨウ
素）あるいはスルホン酸塩である。） 本発明の範囲に含まれるものはグアニジン基類
例えば、
【式】における異性体 類およびその塩類である。 これには、R2および／またはR3がC1〜C6アル
キル（ここで、該アルキルはCOOR10（ここで、
R10は水素である）またはOSO3H若しくはSO3H
で置換されている）である化合物の酸付加塩類お
よび（金属）塩類が含まれる。好ましい金属塩類
はアルカリ金属塩類、とくにナトリウム塩であ
る。当該塩類は標準的方法で得られる。酸付加塩
を形成するのに使用される代表的な酸類は塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、パモ酸、カプロン酸、パルミチン
酸およびステアリン酸である。 以下、実施例をあげて本発明を例証する。 実施例 Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）−エチル〕−
N″−（２−ニトロ−４−プロピルチオフエニ
ル）グアニジン Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−
４−プロピルチオフエニル）−ｓ−メチル−イソ
チオ尿素6.7ｇとN′−（２−アミノエチル）−N′−
シアノ−N″−メチル−グアニジン3.7ｇをアセト
ニトリル50ml中で加熱して溶解する。得られた溶
液を24時間室温で撹拌する。溶媒を蒸発除去さ
せ、残渣をシリカゲル350ｇ上でクロマトグラフ
イーを行う。１％メタノール／塩化メチレン混液
で溶出し、溶媒を蒸発した後、標題物質（融点72
〜73℃）を得る。 適当な出発物質を用いて上記の実施製造法に従
うと下記に列挙した化合物および表にした化合物
を合成しうる。 ただし、表〜に記載した化合物は、本発明
化合物の範囲外であるが、参考例として示した。 Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−
５−プロピルチオフエニル）−N″−〔２−（Ｎ−ピ
ペラジニル）エチル〕グアニジン（融点101〜104
℃）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
〔２−ニトロ−５−プロピルチオフエニル〕グア
ニジン（融点124℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−
５−プロピルチオフエニル）−N″−（２−ジエチ
ルアミノエチル）グアニジン（黄色ゴム状）；Ｎ
−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−５−
プロピルチオフエニル）−N″−（２−カルボキシ
エチル）グアニジン（融点116〜118℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
（２−アミノ−５−プロピルチオフエニル）グア
ニジン（融点116〜119℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
〔２−アセトアミド−５−プロピルチオフエニル〕
グアニジン（融点160℃以上、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（３−カルボキ
シプロピル）−N″−（２−ニトロ−５−プロピル
チオフエニル）グアニジン（融点112〜114℃、分
解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−カルボキシメ
チル−N″−（２−ニトロ−５−プロピルチオフエ
ニル）グアニジンナトリウム塩（融点195〜198
℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ジエチル
アミノエチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロポ
キシフエニル）グアニジン（融点60〜63℃）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
（２−ニトロ−５−プロポキシフエニル）グアニ
ジン（融点149〜152℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ジエチル
アミノエチル）−N″−（２−ニトロ−４−プロピ
ルチオフエニル）グアニジン（橙色粘性油状）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ジエチル
アミノエチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロピ
ルチオフエニル）グアニジン； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
（２−ニトロ−５−フエニルチオフエニル）グア
ニジン（融点181〜183℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ニトロ−
４−プロピルオキシフエニル）−N″−（２−ジエ
チルアミノエチル）グアニジン（融点91〜93
℃）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シ
アノ−N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−
（２−アセトアミド−４−メチル−５−プロポキ
シフエニル）グアニジン（融点225℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ピリジル
メチル）−N″−（２−ニトロ−４−プロポキシフ
エニル）グアニジン（融点83〜85℃）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（エトキシカル
ボニルメチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロポ
キシフエニル）グアニジン（融点〓120℃、分
解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−〔２−（１−ピ
ペラジニル）エチル〕−N″−（２−ニトロ−５−
プロピルチオフエニル）グアニジン（融点101〜
104℃）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−硫酸水素
塩−エチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロピル
チオフエニル）グアニジンナトリウム塩（融点〓
150℃、分解）； Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−スルフオ
ン酸エチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロピル
チオフエニル）グアニジンナトリウム塩（融点〓
150℃、分解）；
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物は腸内寄生虫の駆除に有用であ
る。すなわち寄生虫、例えば回虫、鉤虫、鞭虫ま
たは条虫に感染した人や緒動物に本発明の化合物
を治療用量投与して処置するのに有用である。 本発明の化合物は１日あたり体重１Kgあたり約
１mg以下の用量で数日間または体重１Kgあたり約
50mgを１日だけ宿主（例えば豚、犬やはんすう動
物）に周知の技法で投与すると著しい駆虫効果を
示す。 各動物種および各寄生虫のタイプに対する最適
投与量はH.B.WhitlockとH.McL.Gordon，がJ.
Council Scientific Industrial Research（オース
トラリア）12巻50頁（1939年）およびH.B.
Whitlo−ckがJ.Council Scientific Research（オ
ーストラリア）21巻177頁（1948年）において述
べている改良マツクマスター卵計数法の変法のよ
うな標準的手法を用いて当業者によつて簡単に決
めることができる。これらおよび同様な試験方法
から、本化合物の投与前後で糞中の卵数を計測し
て比較する試験することによつて駆虫効力を検定
する。さらに投与後の剖検が感染の根絶かどうか
示すことになろう。実験に基づいて種々の感染症
治療の適正投与量を決めることが可能である。 本発明の化合物は、医学および獣医学分野の当
業者に周知の懸濁剤、カプセル剤、食品添加物製
剤、錠剤などで投与できる。さらに本化合物は注
射用駆虫剤としても使用されうる。そのためには
活性成分を滅菌水や等張食塩水のような適当な滅
菌溶媒と混合する。 本発明の化合物を含む適切な臨床的処方は、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤などの剤型により
経口投与できるものである。活性化合物を例えば
ガム、でんぷんおよび砂糖のような不活性担体と
混合するか、ゼラチンカプセルに充てんするか、
または、エリキシル剤として処方しうる。この場
合エリキシル剤は標準的な天然の、または合成香
料の添加によつて着香操作が容易であるという利
点がある。感染寄生虫の駆虫目的として本発明の
化合物のとくに有用な処方は、用時調製の液状懸
濁剤もしくは使用前に水と混合する湿潤・水性分
散粉末剤である。 液状懸濁剤は50〜55％w.／v.（Kg／）の本活
性化合物を含みうるとともに分散剤と安定化剤を
含みうる。代表的な処方は次のとおりである。 Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ジエチル
アミノエチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロ
ピルチオフエニル）グアニジン 50〜55重量部 分散剤 1/2〜２重量部 安定化剤 １〜３重量部 防腐剤 必要に応じて添加 水 適量 全量100容 スルホン酸塩基例えばナトリウムリグニンスル
フオネイト、もしくはスルホン化したフエノール
かナフトールホルムアルデヒドの重合体を含むも
のが適正な分散剤である。ベントナイトはカルボ
キシメチルセルロースやアルギン酸ナトリウムな
どのような保護コロイドに使用可能であるけれど
も、安定化剤として利用しうる。本処方は活性物
質と分散剤を溶解した水とを適当な機械的混合装
置で激しく混合して調製する。 湿潤、水性分散粉末剤の処方は、約90〜95w／
ｗ％の活性物質を含みうるるもに湿潤剤、分散剤
を含みうる。98w／ｗ％以下の濃度が要求されて
いるならば、カオリンのような希釈剤を加える。
ある処方では消泡剤と安定化剤を配合できる。代
表的な処方は次のとおりである。 Ｎ−メトキシカルボニル−N′−（２−ジエチル
アミノエチル）−N″−（２−ニトロ−５−プロ
ピルチオフエニル）グアニジン 90〜95重量部 湿潤剤 1/2〜４重量部 安定化剤 ０〜２重量部 消泡剤 0.01〜１重量部 水 ０〜５重量部 適切な湿潤剤は、10モルのエチレンオキサイド
と縮合したオクチルフエノールやノニルフエノー
ルのような非イオン性アルキルフエノールエチレ
ンオキサイド付加物であり、または合成アリール
アルキルスルホネートかナトリウムジブチルナフ
タレンスルフオネートのような陰イオン性物質で
ある。通常、約1w／ｗ％の湿潤剤が要求される。
用いる消泡剤はシリコンか、エチルヘキサノール
やオクタノールなどのような物質がよい。そし
て、安定化剤はベントナイトか水溶性ガムから選
択されうる。湿潤、水性分散粉末剤の処方は、活
性化合物と他の成分を水の添加または無添加でリ
ボン型配合機のような粉末配合装置を用いて注意
深くかつ充分に混合して調製する。粉末剤を使用
前に利用者は水中に撹拌する。 特に有用な処方例を下記に示す。
【表】 活性化合物、乳糖およびリン酸二カルシウムを
混合する。ポリエチレングリコール1500とポリビ
ニルピロリドンを約20mlの水に溶かす。水溶液と
粉末を混和し、必要ならば、さらに水を加えて造
粒し、湿性塊を作る。湿性の顆粒を12メツシユの
ふるいを通過させ、トレイの上に広げ35℃で風乾
する。乾燥顆粒をデンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムと混和する。500mgの錠剤に打錠する。
【表】 以上の成分を混和し、硬ゼラチンカプセルに充
填する。
【表】
【表】 以上の成分を標準的手法に従つて混和する。
【表】 以上の成分を標準的手法に従つて混和する。
【表】 以上の成分を標準的手法に従つて混和する。 同様に、本発明での他の化合物、例えば、Ｎ−
メトキシカルボニル−N′−〔２−（N′−シアノ−
N″−メチルグアニジノ）エチル〕−N″−〔２−ニ
トロ−５−プロピルチオフエニル〕グアニジンを
用いて処方する。
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