JPH03261728A - カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルボン酸の製造方法に係り、特にアミノ酸エ
ステルや不飽和脂肪酸エステル等の不安定なカルボン酸
エステルを、副反応を起すことなく加水分解し、対応す
るカルボン酸を高純度で製造するに好適な方法に関する
。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］カル
ボン酸エステルを加水分解して対応するカルボン酸を得
る工程は、医薬品をはじめとして各種の化学品を製造す
る際に用いられる基本工程の１つである。

従来、カルボン酸エステルの加水分解方法として、酸や
アルカリを用いる加水分解法や、２５０〜２６０℃の高
温と１０〜５０ｋｇ／ｃｄ　（１０〜５０ｂａｒ）の高
圧を用いる加水分解法があるが、これらの方法により、
アミノ酸エステルや不飽和脂肪酸エステルなどの不安定
なカルボン酸エステルを加水分解した場合、加水分解以
外に、アミノ酸エステルの場合、ラセミ化が起り、また
不飽和脂肪酸エステルの場合、二重結合の転移、異性化
、環化、過酸化などが起るという問題がある。

そこで、酵素を用いて温和な条件でカルボン酸エステル
を加水分解する方法も提案されているが、酵素の安定性
の問題や水分量の微調整の問題などの新たな問題が生じ
てくるため、この酵素を用いる方法は特に工業化等には
不適当である。

従って本発明の目的は、カルボン酸エステル、特にアミ
ノ酸エステルや不飽和脂肪酸エステルなどの不安定なカ
ルボン酸エステルを、ラセミ化、二重結合の転移、異性
化、環化、過酸化などの副反応を起すことなく加水分解
し、対応するカルボン酸を高純度で工業的に製造するこ
とが可能な方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 上記目的を達成するために本発明者は種々の研究を行な
った結果、カルボン酸エステルの加水分解に際して５ｋ
ｂａｒ以上の超高圧を採用すると、当該加水分解を、室
温で中性に近い条件で、しかも有機溶媒中で行なうこと
ができ、その結果、カルボン酸エステル、特にアミノ酸
エステルや不飽和脂肪酸エステルなどの不安定なカルボ
ン酸エステルが副反応を起すことなく加水分解されて、
対応するカルボン酸が高純度で得られることを見い出し
、この知見に基づいて本発明を完成した。

従って本発明は、カルボン酸エステルを５ｋｂａｒ以上
の圧力下で加水分解して対応するカルボン酸を得ること
を特徴とするカルボン酸の製造方法を要旨とするもので
ある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明のカルボン酸の製造方法は、α位の不斉炭素のラ
セミ化が問題となるアミノ酸エステルや、二重結合の転
移、異性化、環化、過酸化などが問題となる不飽和脂肪
酸エステルなどの不安定なカルボン酸エステルを出発原
料とする場合に特に好まし〈実施されるが、比較的に安
定なカルボン酸エステルを出発原料としてカルボン酸を
得る場合にも適用できることはもちろんである。

本発明のカルボン酸の製造方法において出発原料として
用いられるカルボン酸エステルの具体例を示すと以下の
通りである。

（１〉アミノ酸エステル （ａ）アミノ酸の１価アルコールエステルこの「アミノ
酸の１価アルコールエステル」における「アミノ酸」と
しては、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン酸
などが、また「１価アルコール」としては、Ｃ１〜Ｃ６
のアルキルアルコール（メタノール、エタノールなど）
やＣ７〜Ｃ２０アリールアルキルアルコール（ベンジル
アルコールなど）が例示される。

（ｂ）上記アミノ酸の１価アルコールエステルのアミノ
基をアシル化（Ｒ−ＣＯ−化）、アシルオキシ化（Ｒ−
Ｃｏｏ−（い、アルキルオキシカルボニル化（Ｒ−ＯＣ
Ｏ−化）、アリールアルキルオキシカルボニル化 （Ａｒ−Ｒ’−０ＣＯ化）などによって保護したＮ−保
護アミノ酸エステル（ここてＲはアルキル基であれば特
に制限ないが、通常Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、好まし
くはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｒ′はアルキレン基であ
れば特に制限ないが、通常ｃ１〜Ｃ２０のアルキレン基
、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルキレン基、Ａｒはフェニ
ル基、ナフチル基などのアリール基である。）（２）脂
肪酸エステル （ａ）脂肪酸の１価アルコールエステルこの「脂肪酸の
１価アルコールエステル」における「脂肪酸」としては
、Ｃ１〜Ｃ２５の飽和または不飽和脂肪酸、例えばパル
ミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α
−またはγ−リルン酸、アラキドン酸などが、また１１
価アルコール」としては、Ｃ，、〜ＣＩＯアルコール（
メタノール、エタノール、ベンジルアルコールなど）が
例示される。上記飽和または不飽和脂肪酸における炭化
水素基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基などで
置換されていても良い。

（ｂ）脂肪酸の２価アルコールモノまたはジエステル この「脂肪酸の２価アルコールモノまたはジエステル」
における「脂肪酸」としては、上記（ａ）で述べた脂肪
酸が同様に例示され、また１２価アルコール」としては
、Ｃ１〜Ｃ１０の２価アルコール（エチレングリコール
、プロピレングリコールなど）が例示される。

（Ｃ）脂肪酸の３価アルコールモノ、ジまたはトリエス
テル この「脂肪酸の３価アルコールモノ、ジまたはトリエス
テル」における「脂肪酸」としては、上記（ａ）で述べ
た脂肪酸が同様に例示され、また「３価アルコール」と
しては、Ｃ１〜Ｃ１０の３価アルコール（グリセリンな
ど）が例示される。

（ｄ）脂肪酸と糖類とのエステル この「脂肪酸と糖類とのエステル」における「脂肪酸」
としては、上記（ａ）で述べた脂肪酸が同様に例示され
、また「糖類」としては、グルコースなどの単糖類、ス
クロースなどの三糖類、殿粉やマンナンなどの多糖類な
どが例示される。

（ｅ）脂肪酸のステロールエステル この「脂肪酸のステロールエステル」における「脂肪酸
」としては、上記（ａ）で述べた脂肪酸が同様に例示さ
れ、また「ステロール」としては、コレステロール、シ
トステロール、スチグマステロール、エルゴステロール
などが例示される。

（ｆ）高度不飽和脂肪酸の代謝物の１価アルコールエス
テル この「高度不飽和脂肪酸の代謝物の１価アルコールエス
テル」における「高度不飽和脂肪酸の代謝物」としては
、プロスタグランジン、ロイコトリエンなどが例示され
、「１価アルコール」としては、上記（ａ）で述べた１
価アルコールが同様に例示される。

（ｇ）フオスファチジルコリン、フオスファチジルエタ
ノールアミンなどのリン脂質 本発明の方法によれば、上述のカルボン酸エステルを５
ｋｂａｒ以上の超高圧条件下で加水分解する。５ｋｂａ
ｒ以上の超高圧条件を用いることにより、室温で中性に
近い条件で、かつ有機溶媒中で上記のカルボン酸エステ
ルを、副反応（例えばアミノ酸エステルの場合はラセミ
化など、脂肪酸エステルの場合は、二重結合の転移、異
性化、環化、過酸化など）を起すことなく加水分解し、
対応するカルボン酸を高純度で得ることが可能になる。

圧力は３ｋｂａｒ以上とするめが特に好ましい。圧力の
上限は特にないが、出発原料や反応生成物などの変質防
止、装置製作などの観点から１００ｋｂａｒ以下とする
のが好ましい。

この加水分解反応は触媒の存在下に行なうのが好ましく
、使用される触媒としては、出発原料や反応生成物など
の変質を防止するために、中性に近い触媒、特に第３級
アミンが好ましい。第３級アミンとしては、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどが挙げられる。触媒の使用量は、加水分解さ
れるカルボン酸エステル中のエステル基１個に対して０
．５〜１．５当量とするのが好ましいが、遊離してくる
カルボン酸を中和する意味で、触媒の使用量を、１．０
〜１．５当量とするのが特に好ましい。

この加水分解反応は、無溶媒でも実施できるが、溶媒存
在下に行なうのが好ましい。溶媒は、有機溶媒と水との
混合溶媒を用いるのが好ましい。有機溶媒としては、出
発原料や触媒などを溶解することができ、かつ水と相溶
することかできるものであればいかなるものでも良いが
、特にアセトニトリル、アルコール類を用いるのが好ま
しい。

有機溶媒に添加される水の量は、出発原料などにもよる
が、有機溶媒がアセトニトリルの場合、０．５〜１０％
、特に１．０〜２．０％が好ましく、有機溶媒がアルコ
ール類の場合、２〜１０％、特に５〜８％が好ましい。

上記の混合溶媒に溶解される出発原料の量は、混合溶媒
１ｍｌ当り０．０５〜１．０ｍｍｏｌの範囲、特に０．
　１〜０．２ｍｍｏｌの範囲とするのが好ましい。

この加水分解反応の温度は特に制限はないが、通常−５
０〜＋５０℃の範囲が好ましく採用される。室温で実施
できることは本発明のカルボン酸の製造方法のメリット
の１つである。

上述のカルボン酸エステルの加水分解により得られたカ
ルボン酸の分離、回収は常法に従って行なわれる。すな
わち、得られたカルボン酸が水不溶性である場合は、反
応液に水、水不溶性有機溶媒（例えばヘキサンなど）お
よび塩基性物質（水酸化ナトリウムなど）を加え、この
塩基性物質によってカルボン酸をカルボン酸塩にして水
相に移行させて、有機相のカルボン酸エステルと分離し
、次に水相に酸を加えてカルボン酸塩を遊離カルボン酸
に戻した後、この水層に水不溶性有機溶媒（例えばヘキ
サンなど）を加え、カルボン酸を有機相に移行させた後
、有機溶媒を留去することにより、目的とするカルボン
酸が高純度で得られる。

また得られたカルボン酸が水溶性の場合には、反応液を
酸性イオン交換樹脂のカラム中を通液することにより、
または反応液に酸性のイオン交換樹脂を混合、攪拌、濾
過することにより、触媒である第３級アミンを除去し、
次いで常法により処理して、目的とするカルボン酸が高
純度で得られる。

［実施例コ 以下実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。

実施列１ １００■のアラキドン酸メチルエステル、２０ｍｇ　（
アラキドン酸メチルエステルのエステル基に対して１．
０当量）のトリエチルアミンおよび３ｍｌのアセトニト
リル−水混合溶媒（６０：１）をテフロン製の反応容器
に入れ、この容器を超高圧反応装置ＫＰ−１５Ｂ　（先
高圧側製）内に配置し、温度３０℃、圧力９ｋｂａｒに
設定して４日間加水分解反応した。この加水分解反応を
式で表わすと以下の通りである。

反応後、常圧に戻し、水、ヘキサンおよび水酸化ナトリ
ウムを加えて水相とへキサン枦（Ｉ）とに分離した。な
お、加水分解反応により得られたアラキドン酸は、水酸
化ナトリウムによってアラキドン酸ナトリウムとなり、
水相に存在し、一方未反応アラキドン酸メチルエステル
はへキサン相（Ｉ）に存在する。

次に水相にＩＮ塩酸を加えてアラキドン酸ナトリウムを
遊離アラキドン酸に戻した後、更に水およびヘキサンを
加えて振とうして、遊離アラキドン酸が移行しているヘ
キサン相（ｎ）を分離した。

次にこのヘキサン相（ＩＩ）からヘキサンを留去して反
応生成物を得た。この反応生成物について、ｌＨ−ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ）による測定を行ない、標準サンプル
とのスペクトルの同一性を見ることにより、反応生成物
の純度を評価した結果、この反応生成物は、すべてアラ
キドン酸からなり、副生成物はないことが判明した。ア
ラキドン酸の収率は３２％であった。

一方、ヘキサン相（Ｉ）からヘキサンを留去したところ
、残渣はすべて出発原料のアラキドン酸メチルエステル
からなり、副生成物はないことが’Ｈ−ＮＭＲによって
確認された。

比較例１ メタノール−水混合溶媒（２０：１）に水酸化ナトリウ
ムを溶解して得た０、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００
ｍ１に１０ｇのアラキドン酸メチルエステルを加え、常
圧下６０°Ｃで３０分間還流させた。

途中１０分間おきにサンプリング、薄層クロマトグラフ
ィー［展開溶媒＝ヘキサン−ジエチルニーテルル酢酸（
８０：２０：１）］で反応をモニターした。３０分でエ
ステルのスポットは消失し、遊離脂肪酸が生成するとと
もに、副生成物である原点のスポットの濃度が高くなっ
た。また反応液は黄色に着色していた。

この反応液を実施例１と同様に処理してアラキドン酸を
得た。このアラキドン酸は、黄色に着色しており、薄層
クロマトグラフィで分析したところ原点スポットが濃厚
であった。従って副生成物が存在することが明らかとな
った。

実施例２ １００■のγ−リルン酸メチルエステルを実絶倒１と同
様に温度３０℃、圧力５ｋｂａｒ下で４日間加水分解反
応させた。この加水分解反応を式で表わすと以下の通り
である。

実施例１と同様に反応生成物を回収し、ＩＨ−ＮＭＲで
分析したところ、全てγ−リルン酸からなり、副生成物
がないことが判明した。γ−リルン酸の収率は１５％で
あった。

実施例３ Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化保護アラニンベン
ジルエステル１００■に、３７■（Ｌ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル化保護アラニンベンジルエステルのエス
テル基に対して１．　０当量）のＮ−メチルモルホリン
を加え、アセトニトリル−水（６０：１）中で、温度３
０℃、圧力１０ｋｂａｒ下で２日間加水分解反応させた
。この加水分解反応を式で表わすと以下の通りである。

ＣＯ２ＣＨＩ　Ｐｈ ｏｗ　Ｈ ＣＭ。

ＣＨ。

（Ｌ）−Ｚ−Ａ　Ｉ　ａ−ＯＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　
　（Ｌ）−Ｚ−ＡＩ　ｇその後、反応液をジエチルエー
テル１０ｍ１中に注ぎ、１ｇの陽イオン交換樹脂ダウエ
ックス５０Ｗ（ダウケミカル社製）とともによく攪拌し
た後、１時間放置し濾過した。濾液を濃縮してＬ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル化保護アラニンを得た。

収率は９０％であった。このＬ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル化保護アラニン中のカルボキシル基を再度メチ
ル化した後キラルシフト試薬Ｅｕ（Ｒｆｃ）３で処理し
、ＩＨ−ＮＭＲで分析したところ、メチル基のピークは
一本であり、またＬ一体標品と同一であることからラセ
ミ化は起っていないことが確認された。

比較例２ 反応圧力として１０ｋｂａｒの代りに常圧にした以外は
実施例３と同様にして実施したが、加水分解反応は全く
起らず、未反応のＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化
保護アラニンベンジルエステルが回収された。

実施例４ Ｎ−メチルモルホリンの代りにジイソプロピルエチルア
ミン４７■を用い、反応時間を１日間とした以外は実施
例３と同様にＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化保護
アラニンベンジルエステルを加水分解した。その後、実
施例３と同様に後処理して反応生成物を得た。収率は９
９％であった。

得られた反応生成物について、実施例３と同様に１Ｈ−
ＮＭＲ分析を行なった結果、反応生物はすべてＬ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル化保護アラニンからなり、ラ
セミ化は起っていないことが確認された。

比較例３ 反応時間を４日間とし、反応圧力を常圧とした以外は実
施例４と同様に操作したが、加水分解反応は全く起らず
、未反応のＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化保護ア
ラニンベンジルエステルが回収された。

実施例５ Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化保護アラニンエチ
ルエステル１００■に、５１■（Ｌ−Ｎ−ペンジルオキ
シカルボニル化保護アラニンエチルエステルのエステル
基に対して１．　０当量）のジイソプロピルエチルアミ
ンを加えアセトニトリル−水（６０：　１）３ｍｌ中で
、温度３０℃、圧力１０ｋｂａｒで４日間加水分解反応
させた。この加水分解反応を式で示すと以下の通りであ
る。

Ｃ（ｈ　Ｃ，Ｉｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＣｏｏｌＨＩ ＣＨ。

（Ｌ）−ｚ−Ａｌ　ｔ−０Ｃｚ　ａｌ （Ｌ）−Ｚ−Ａｌｔ その後、実施例４と同様に後処理して反応生成物を得た
。収率は９８％であった。得られた反応生成物について
、実施例４と同様に１Ｈ−ＮＭＲ分析を行なった結果、
反応生物はすべてＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル化
保護アラニンからなり、ラセミ化は起っていないことが
確認された。

実施例６ １００＋＋＋ｇの１２−ヒドロキシオレイン酸メチルエ
ステルに、３２■（１２−ヒドロキシオレイン酸メチル
エステルのエステル基に対して１．　０当量）のトリエ
チルアミンを加え、アセトニトリル−水（６０：　１）
　３ｍｌ中で、温度３０℃、圧力９ｋｂａｒで４日間加
水分解反応を行なった。この加水分解反応を式で示すと
以下の通りである。

その後実施例１と同様に後処理してに反応生成物を得た
。収率は６９％であった。得られた反応生成物について
、　１Ｈ−ＮＭＲを用いてオレフィンのＬＨシグナルを
分析した結果、二重結合の異性化、水酸基の脱離などの
副反応は全（起っていないことが確認された。

［発明の効果］ 以上述べたように本発明によれば、カルボン酸エステル
を、副反応を起すことなく加水分解し、対応するカルボ
ン酸を高純度で工業的に製造することができる方法が提
供された。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルボン酸エステルを５ｋｂａｒ以上の圧力下で
   加水分解して対応するカルボン酸を得ることを特徴とす
   るカルボン酸の製造方法。
2. （２）カルボン酸エステルが、アミノ酸エステルまたは
   脂肪酸エステルである請求項（１）に記載の方法。
3. （３）圧力が１００ｋｂａｒ以下である請求項（１）ま
   たは（２）に記載の方法。
4. （４）加水分解を第３級アミン触媒の存在下で行なう請
   求項（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。