JPH03197421A

JPH03197421A - 徐放性錠剤

Info

Publication number: JPH03197421A
Application number: JP1338971A
Authority: JP
Inventors: Naoki Hirashima; 直樹平嶋; Toshio Kashiwabara; 柏原　俊夫; Shinichiro Hirai; 真一郎平井
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-12-26
Filing date: 1989-12-26
Publication date: 1991-08-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、薬物の放出を制御した錠剤に関する。

本錠剤は例えば、消化管の運動などによる機械的なスト
レスに対する強度を有するものである。

また、本錠剤は、徐放性の肥料や農薬、あるいは浴用剤
等の分野においても応用可能である。

従来の技術徐放性製剤は溶出（放出）を制御して、効力を持続化さ
せて投与回数を減らす、また血中濃度を抑えて、副作用
を軽減するなどの目的から種々の薬物、方法で検討がな
されている。

医薬活性成分の溶出を効果的に制御する放出制御の技術
は今までに数多く開示され、この放出制御の技術は大き
くは２つのタイプに分類される。

第１には、放出制御物質を用いてマトリックスを形成さ
せる方法、第２には、フィルムコーティングを施して薬物を徐々に
放出させる方法、がある。

これらの方法を使った多くの技術では、溶出性について
は特定の溶出条件で放出性を検討し、放出制御の成果（
組成と溶出性の関係、フィルム厚みと溶出性の関係）が
報告されている。

しかし、これらの技術では、放出制御に関係する制御剤
の組成及びまたは制御剤の厚みで放出機能を保証してい
るたζプである。

たとえば、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、、
　３２．　４６３（＋、、　９８０　）には、４０重量
％または５０重量％のポリエチレングリコールとエチル
セルロースからなる組成物でコーティングしたフィルム
錠か記載されているか、いずれもその厚みが薄く、消化
管内でのスＩ・レス（こ而、ｊえ得るものとはいえない
。

消化管の運動による機械的ストレスで製剤か破損するこ
となく、薬物の放出か保証されるかという点について充
分対処されていない。

介−明−か解決しようとする課題特に、フィルムコーティングを施して薬物の放出を制御
したシングルユニソ）の錠剤においては、消化管の運動
によって放出制御のためのフィルム層の破壊が起こり、
薬物の過量放出による副作用の発現につながる危険性を
持っている。

また、−度に過剰放出されても、一定量しか吸収されず
、過剰分は排泄されてしまうことも生じ従って、製剤に
消化管の運動によって加わる機械的ストレスに対する強
度を持たせつつ、薬物を希望する一定の放出速度で放出
さ廿るような錠剤の提供か望まれている。

課題を解決するための手段本発明者らは、水溶性高分子と水不溶性高分子とを配合
したフィルム組成物に着目し、前記の従来課題を解決す
へく検討し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、水溶性高分子に対し、等量ないし
３倍重量の水不溶性高分子を配合した組成物を１００−
１，０００μｍの厚みにコーティングした、薬物を含有
する錠剤に関する。

本発明に使用される水不溶性高分子としては、（メタ）
アクリレート系のコポリマーや水不溶性のセルロース系
高分子なとかある。

（メタ）アクリレート系のコポリマーとしては、アミノ
アルキルメタアクリレートやエチルアクリレートとメチ
ルアクリレートのツボｌツマ−（ＲＯｈｍＰｈａｒｍａ
社製、オイトラキノトＮ　Ｅ　３０　Ｉ）等）なとが挙
げられる。

水不溶性のセルロース系高分子としては、代表的にはエ
チルセルロースか挙げられる。

好ましくは、エチルセルロースか用いられる。

該エチルセルロースとしては、市販のものであれば使用
可能である。好ましいものとしては、５％ｍ　液（トル
エン　エタノール・−・８０：２０）。

２５°Ｃで５〜５０　ｃｐｓの粘度を有するものか挙げ
られる。更に好ましいのは６〜２５ｃｐｓの範囲である
。

また、本発明に使用される水溶性高分子としてハ、水溶
性セルロース類や、ポリビニルピロリ１−ン　ポリエチ
レングリコールなどが挙げられる。

水溶性セルロース類としては、ヒドロキシフロビルセル
ロース　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　メチル
セルロースなとか挙ケられる。

好ましくは、ポリエチレングリコールが用いられる。

該ポリエチレンクリコールは、常温で固体のものを使用
する。その平均分子量としては、　３，０００タルトン
以上のものが好ましく、４，０００〜２０，０００の範
囲のものか、更に好ましい。

水不溶性高分子の配合割合は、水溶性高分子に対して、
等量ないし３倍重量の範囲である。等量より少ないと、
水可溶性か多くなり、−・度に薬物か放出され、徐放性
か得られないことかあり、３倍重量より多いとき、水可
溶性成分か少なくなり、薬物の放出か遅くなることかあ
る。

本発明の錠剤か含有する薬物としては、水溶性薬物、脂
溶性薬物などとのようなものでも使用可能である。

特に、水溶性薬物の場合、該薬物を含有する裸錠から容
易に徐放性の本発明錠剤を得ることかできる。

その水溶性薬物としては、特段に限定はされないが、な
かでも水溶性ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコル
ビン酸ナトリウｌ＼、アスコルビン酸カルンウム単品及
びそれらの組合せ混合物）を含有する錠剤に有用である
。

また、脂溶性薬物の場合、薬物と共に薬物の可溶化剤を
添加して裸錠を製造する等の手段を用い徐放性錠剤を得
ることかできる。

本発明の錠剤は通常のフィルム錠剤の製造法で得ること
ができる。たとえば、スプレーのフィルムコーティング
装置を用いて、水溶性高分子と水不溶性高分子との組成
物を被覆して製する（ドラム法）。

通常、水不溶性高分子が溶解しうる溶媒系、たとえば、
エタノール溶液等を用いてコーティングを行う。水溶性
および水不溶性高分子の３〜２０％（Ｗ／ｖ）以下の溶
液が用いられる。好ましくは、５〜１５％（Ｗ／Ｖ）の
範囲の濃度で用いられる。

また、分散剤を使用し水不溶性高分子を分散させた水系
溶媒または水を用いてもコーティング可能である。

コーティング時の操作温度としては、４０〜７０°Ｃ１
好ましくは、４５〜６０°Ｃの範囲である。

この際、水溶性高分子と水不溶性高分子との組成比と被
覆されたフィルムの厚みによって、消化管の運動によっ
て加わる機械的ストレスに対する強度及び薬物の放出速
度が異なる錠剤を調製できる。

フィルムを構成する組成中の水溶性高分子の配合量を前
記した範囲内で増加するか、フィルム厚みを減少する時
、放出速度は増加する。

期待する錠剤の薬物放出速度を確実にするためには、さ
らに被覆されたフィルムの破壊のないフィルムの組成と
フィルム厚みの組合せを適宜選択すればよい。

得られる錠剤の強度は、１２時間の溶出試験直後におけ
る湿潤強度が、０．２ｋｇ以上のものがよい。

また、フィルム厚は１００〜１，０００μｍ（Ｄ範囲、
好ましくは１００〜６００μｍの範囲のものが、フィル
ム強度の面からも優れている。

フィルム厚が、１００μｍより薄いときは、薬物が一度
に放出され、徐放性が得られないことがある。また、１
，０００μｍより厚いときは、薬物の放出がされ難くな
り適さないことがある。

本発明の錠剤は特に溶出時間として、４〜１８８時間を要するものに有効である。

このような、溶出時間は、本発明の錠剤では適宜調節す
ることが可能である。たとえば、ヒト以外の動物に投与
する薬剤であれば、該動物の消化速度に合せて、徐放性
とする。また肥料、農薬等の徐放性製剤においても同様
に所望の期間を設定することが可能である。

また、薬物の生薬含量が高いものに有効であり、特に、
錠剤全体に対して６０％以」二の生薬を含有するものに
有効である。

発明の効果従来のフィルムコーティング錠は味、臭い等を隠蔽し、
投与後は、該フィルムか消化管内で容易に崩壊し、薬剤
の放出を容易にすることが主な目的であった。

それに対し、本発明は徐放性について着目し、従来とは
全く別異の発想を基に、コーティングさレタフィルムが
消化管内で崩壊しない錠剤を完成した。

本発明の錠剤では投与から、排泄までの間にフィルムが
崩壊しないため、錠剤からの薬物の放出を自由に制御す
ることか可能となった。

夫奥週以下に実施例、実験例を示し、本発明をさらに詳しく説
明するが、これらは何ら本発明を限定するものではない
。

〔実験例１〕本発明徐放性錠剤の溶出性（％）と湿潤強度（１）使用
製剤後述の実施例１〜１１および参考例１に記載の錠剤（ビ
タミンＣとして５００ｍｇ相当含有）（２）溶出試験溶出を下記の条件により測定した。なお、ビタミンＣの
溶出量は２，４−ジニトロフェニルヒドラジン法で定量
した。

溶出試験装置二日局１１パドル法（１００ｒｐｍ）試験
液：水（９００滅）試験液温度、３７±０．５℃ （３）湿潤強度錠剤の１２時間溶出直後の強度を前記溶出試験法を適用
して測定した。強度は材料試験機（島津製作所、Ａｕｔ
ｏｇｒａｐｈ　ｌ５−５０００型）を用いて、次に記す
条件により湿潤強度を求めた。

タイ：半径］０＋ｎｍの円筒状圧縮速度：１ｍｍ／ｍｉｎ測定　錠剤の長径が垂直方向になるよう設置し、タイを
上記の圧縮速度で−に方から下方へ圧動した時、錠剤フ
ィルムが破損ないしは破壊するまでの荷重を圧縮強度と
する。

結果を表１に示す。あわせてフィルム組成中のポリエチ
レングリコール量（ＰＥ（４有率）とフィルム厚みを示
す。

表１　本発明徐放性錠剤における薬物の溶出率（％）及
び〔実験例２〕徐放性錠剤の糞便中への排１１１１（１）使用製剤実施例１．５．９及び参考例２に記載の錠剤（ビ１２タミンＣとして５００ｍｇ相当含有）（２）食後３０分に２名の健康成人に各錠剤を水３０７
、ＩＩ！を用いて経口投与し、投与後４８時間までの糞
便中への製剤の排泄を観察し、錠剤の破損の有無を調べ
た。

強度の弱い参考例２（０，１２ｋｇ）は４８時間までの
糞便中には見られず、消化管内で錠剤が破壊されたと予
想される。他の製剤３種は破損されることなく排泄され
、このような錠剤では湿潤強度か約０．２ｋｇ以上必要
とされる。

〔参考例１〕　ビタミンＣ裸錠アスコルビン酸（２５０ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリ
ウム（２８１，２３ｍｇ）及び、その他賦形剤（６６，
３７ｍｇ）を造粒し、ステアリン酸マグネシウム（２，
４ｍｇ）を加え、打錠して錠剤（オーバル型）とした。

外観：長径×短径　］、、　４　Ｘ　８　ｍｍ厚み　　
　　５．８ｍｍ〔参考例２〕参考例１て得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＩＩＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パ
ン回転数を１．５ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロ
ールして下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０
％（ｗ／Ｖ））を１２ｔｔＬ／ｍｉｎて噴霧してフィル
ム錠を製した。

フィルムｉ＆　　エチルセルロース（１０ｃｐ）　　　
８　ｇポリエチレングリコール６０００］、　２　ｇエタノール　　　　　　２００旋〔実施例１］参考例１て得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ　−２０、フロイント）に入れ、パ
ン回転数を］、　５　ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコン
トロールして下記組成の放出制御のためのフィルム液（
１０％（ｗ／ｖ））を１２蔵／ｍｉｎで噴霧してフィル
ム錠を製した。

フィルム液：エチルセルロース（ＩＯＣｐ）　　］　２
　ｇポリエチレングリコール６０００８ｇエタノール　　　　　　２００ｄ〔実施例２〕参考例１で得た錠剤３００ｇ（５００錠）をミニハイコ
ーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン回転
数を１５ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロールして
下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（ｗ／
ｖ））を１２ｇ／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を製した
。

フィルム液：エチルセルロース（１０ｃｐ）　　２４　
ｇポリエチレングリコール６０００６ｇエタノール　　　　　　４００ｄ〔実施例３〕参考例１て得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン
回転数を１５　ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロー
ルして下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％
（ｗ／ｖ））を１２滅／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を
製した。

フィルム液：エチルセルロース（１０ｃｐ）　　３６　
ｇポリエチレングリコール６０００４ｇエタノール　　　　　　６００滅〔実施例４〕参考例１で得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン
回転数を１５　ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロー
ルして下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％
（ｗ／ｖ））を１２！／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を
製した。

フィルム液：エチルセルロース（１０ｃｐ）　　４．８
　ｇポリエチレングリコール６０００２ｇエタノール　　　　　　８０〇− 〔実施例５〕参考例１で得た錠剤３００ｇ（５００錠）をミニハイコ
ーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン回転
数を１５　ｒｐｍ、吸入温度６０’Ｃにコントロールし
て下記組成の放出制御のためのフィルム１ｆｆｌ（１０
％（ｗ／ｖ））を１２滅／ｍｉｎて噴霧してフィルム錠
を製した。

フィルム液、エチルセルロース（１０ｃｐ）　　２２　
ｇポリエチレングリコール６０００８ｇエタノール　　　　　　４００滅〔実施例６〕参考例１で得た錠剤３００ｇ（５００錠）をミニハイコ
ーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン回転
数を１５ｒｐｍ、吸入温度６０’Ｃにコントロールして
下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（ｗ／
ｖ））を１２旙／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を製した
。

フィルム液、エチルセルロース（１０ｃｐ）　　３３　
ｇポリエチレングリコール６０００７ｇエタノール　　　　　　６００成〔実施例７〕参考例１て得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン
回転数を１５　ｒｐｍ１吸入温度６０℃にコントロール
して下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（
ｗ／ｖ））を１２威／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を製
した。

フィルム液：エチルセルロース（１０ｃｐ）　　４４　
ｇポリエチレングリコール６０００６ｇエタノール　　　　　　８００Ｔｎｆｌ〔実施例８〕参考例１で得た錠剤３００ｇ（５００錠）をミニハイコ
ーター（ＨＣ”＞２０．　　フロイント）に入れ、パン
回転数を１５ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロール
して下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（
ｗ／ｖ））を１２滅／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を製
した。

フィルム液：エチルセルロース（１０ｃｐ）　　２０　
ｇ８ポリエチレングリコール６０００２０ｇエタノール　　　　　　４００滅〔実施例９〕参考例１て得た錠剤３００ｇ（５００錠）をミニハイコ
ーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン回転
数を１５　ｒｐｍ、吸入温度６０’Ｃにコントロールし
て下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（ｗ
／ｖ））を１２滅／ｍｉｎで噴霧してフィルム錠を製し
た。

フィルム液　エチルセルロース（］０ｃｐ）　　３０　
ｇポリエチレングリコール６００００ｇエタノール　　　　　　６００ｇ〔実施例１０〕参考例１で得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン
回転数を１５ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロール
して下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（
ｗ／ｖ））を１２旋／ｍｉｎて噴霧してフィルム錠を製
した。

フィルム液：エチルセルロース（１，０ｃｐ）　　４．
０　ｇポリエチレングリコール６００００ｇエタノール　　　　　　８００旋〔実施例１１〕参考例１て得た錠剤３００　ｇ　（５００錠）をミニハ
イコーター（ＨＣＴ−２０，フロイント）に入れ、パン
回転数を１５ｒｐｍ、吸入温度６０°Ｃにコントロール
して下記組成の放出制御のためのフィルム液（１０％（
ｗ／ｖ））を１２旋／ｍｉｎて噴霧してフィルム錠を製
した。

フィルム液　エチルセルロース（ｌｏｃｐ）　　５０　
ｇポリエチレングリコール６００００ｇエタノール　　　　　１０００厳〔参考例３〕実施例１の処方に従って、７０μｍのフィルム厚みのフ
ィルム錠を製した。

本錠剤を前記溶出試験に供したところ、試験開始後、約
１時間後にフィルムが崩壊し、徐放性の効果は得られな
かった。

Claims

【特許請求の範囲】１）水溶性高分子に対し、等量ないし３倍重量の水不溶
性高分子を配合した組成物を１００〜１，０００μｍの
厚みにコーティングした、薬物を含有する錠剤。２）薬物の溶出時間が４〜１８時間である請求項１）記
載の錠剤。３）１２時間溶出直後の錠剤の湿潤強度が０．２ｋｇで
ある請求項１）記載の錠剤。４）水溶性高分子がポリエチレングリコールである請求
項１）記載の錠剤。５）水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項１
）記載の錠剤。