JPH03181474A - Ｎ―アシルーチアゾリジン―２―チオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は肝疾患治療剤として有用な新規化合物に関する
ものである。

「従来技術および発明が解決しようとする課題」Ｎ−ア
シル−チアゾリジン−２−チオン誘導体に関するものと
しては、その反応性を利用しアミドやエステル等の合成
に用いる方法が知られている（薬学雑誌、１０２，４０
１（１９８２）；Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、５２．２２０１（１９８７））。

しかしながら、４位にカルボキシル基を有し、３位の置
換基（Ｎ−置換基）に硫黄原子を有するものとしてはＪ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、にスルフィド化合物が開示されて
いるのみであった。

これ！で、Ｎ−アシル−チアゾリジン−２−チオン誘導
体については合成中間体としての報告があるのみで、医
薬としての利用可能性を示す報告はなされていない。そ
こで、Ｎ−アシル−チアゾリジン−２−チオン誘導体の
医薬への応用について検討する必要があった。

「課・題を解決するための平反」 本発明者らはチアゾリジン−２−チオンの４位にカルボ
キシル基またはアルコキシカルボニル基を導入し、３位
のアシル側鎖部にＳ　Ｈ基、アルカノイルチオ基を導入
するか筐たはジスルフィドの形にした新規化合物を種々
合成し、医薬への利用可能性について検討を行ったとこ
ろ、肝疾患治療剤として有用であることを見い出した。

「発明の開示」 本発明は下記−数式〔Ｉ〕で表わされる化合物シよびそ
の塩類（以下本願化合物とする）に関する。

〔式中、Ｒ１は水素原子もしくは低級アルキル基を示す
。

Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基またはＡは直鎖ま
たは分枝の低級アルキレン基を示す。

以下同じ。〕 上記で示した定義についてさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖
渣たけ分校のアルキル基を示し、低級アルカノイル基と
はアセチル、グロピオニル、ヘキサノイル、インブチリ
ル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルカノイル基を示す。

本願化合物は例えば以下に示す方法によう製造すること
ができる。

［−Ｄ 式〔■〕で表わされる化合物と式ＣＩＩＩ）で表わされ
る化合物をペプチド合成に汎用されるＮ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合させる
か、式〔ｕ〕で表わされる化合物を酸クロライド、酸無
水物、活性エステル等の活性誘導１、トに導き、式〔■
〕で表わされる化合物と反応させて式ＣＩ〕で表わされ
る化合物を得る。又、式［１１１）で表わされる化合物
はタリウム等の金属塩となっていても良い。

式ＣＩ）の化合物でＲ１が低級アルキルもしくはだが低
級アルカノイルであって、これらが保護基として用いら
れている場合には、常法によう加水分解させ、Ｒ１やＲ
２が水素原子のものを得ることができる。

上記の反応は汎用される方法で、反応条件等特に限定す
る必要はなく、゛汎用される条件を用いれば良い。

本願化合物は必要に応じて医薬として許容される無機筐
たは有機塩基との塩とすることができる。

塩の例としてはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩等が挙げられる。

本願化合物は１個以上の不斉炭素原子を有するので立体
異性体が存在するが、それらの異性体も本願発明の中に
包含される。

従来、Ｎ−アシル−チアゾリジン−２−チオン誘導体の
医薬への応用研究はほとんど行なわれていなかった。

そこで、本発明者らは４位にカルボキシル基またけアル
コキシカルボニル基を導入し、３位のアシル側鎖部にＳ
Ｈ基、アルカノイルチオ基を導入するかまたけジスルフ
ィドの形にした新規化合物を種々合成し医薬への応用を
検討した。

ある化合物が肝疾患治療薬として有用であるかどうかを
調べる方法の１つとして急性肝不全モデルが知られてい
る（Ｆｅｒｌｕｇａ　Ｊ、　ａｔ　ａｌ、。

Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　９．５６
６（１９７９））。

そこで、このモデルを用いて本願化合物の有用性を検さ
、干した結果、本願化合物投与群はコントロールと比較
して急性肝不全による死亡率が減少することを見い出し
た。この結果から本願化合物が肝疾患の治療剤として有
用であることがわかった。

本化合物の投与は経口、非経口のどちらでもよく、剤型
としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、経
皮吸収剤等が挙げられる。投与量は症状、剤型等によっ
て決められるが、通常１日１〜５０００”Ｐを１回！た
は数回に分けて投与することができる。

以下に本願化合物の製造例を実施例として示す。

「実施例」 実施例１ ３−（３−アセチルチオプロピオニル）−４−メトキシ
カルボニル−１，３−チアゾリジン−２−チオン（化合
物１） ３−アセチルチオプロピオニル　クロリド（０，５２）
のテトラヒドロフラン（５−）溶液に、４−メトキシカ
ルボニルチアゾリジン−２−チオンのタリウム塩（１，
Ｏｆ　）を加え室温で３時間撹拌する。不溶物をろ過し
たろ液に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトＩＪウムで乾燥後減圧濃縮する。得られたが
１状物をシリカゲルカラムクロマトで精製した後、ジイ
ソプロピルエーテルとジエチルエーテルの混液を加え、
得られる結晶をろ取する。ベンゼン−ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶し、て標記化合物０．７　？　（７２％
　）を得る。

融点８１〜８３℃（ペンセン−ジイソプロピルエーテル
） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　）　　１７３６．１６８６．１３
３８゜１３０２．１２６１．１２２９，１１５８，１１
４７゜０３８ 実施例２ ３−（２−アセチルチオプロピオニル）−４−メトキシ
カルボニル−１，３−チアゾリジン−２−チオン（化合
物２．３） ２−アセチルチオプロピオニル　クロリド（１，１ｙ）
のテトラヒドロフラン（１０１ｎり溶液に、４−メトキ
シカルボニルチアゾリジン−２−チオンのタリウム塩（
２，６？　）を加え室温で一晩撹拌する。不溶物をろ過
した後、減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した後、ジイソプロピルエーテルと
ジエチルエーテルの混液を加え、得られる結晶をろ取す
る。ベンゼン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、
標記化合物の一方のジアステレオマー（化合物２　）　
０．４７（１７％）を得る。一方、ろ液を減圧濃縮し得
られる固形物をベンゼン−ジイソプロピルエーテルで再
結晶し、もう一方のジアステレオマー（化合物３　）　
０．２９　（１１％　）を得る。

化合物２の物性 融点１２９〜１３１℃（ペンゼンージイソグロビルエー
テル） ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ　　）１７５５，１６７８，１４３１
゜１３５９．１３０６，１２５１．１２１５，１１５７
゜１１１２．１０７６．１０３６．’）９２化合物３の
物性 融点９４〜９８℃（ベンゼンージイソグロビルエーテル
） ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｒｎ−’）　　１７３３，１６８９
，１３５４゜１３１０．１２９７，１２３４，１２１１
．１１３８実施例３ ４．４−ビスＣ（４Ｒ）−メトキシカルボニル−２−チ
オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−４，４′
−ジオキソジプチルジスルフィド（化合物４　） （４Ｒ）−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
ン（０，４１）釦よび４，４−ジチオジ酪酸（０，３９
）の酢酸エチル（１０ｔＩＩり溶液にＮ、Ｎ’−シンク
ロへキシルカルボジイミド（０，７９）と触ｉｔの４−
ジメチルアミノピリジンを加え室温で７時間撹拌する。

不溶物をろ過した後、減圧濃縮する。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトでｌ〃部製後ジインプロピル
エーテル−メタノールを加えて標記化合物０．３９　（
４６％　）を非品性粉末として得る。

融点６３〜７６℃ Ｃα）　　−１１７，９°（ｃｍ１．Ｏ，クロロホルム
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃＩｎ−”）１７３７，１６９６．１
３５５゜１３０８．１２１９，１１５８．１０４３実施
例４ ３．３−ビスＣ（４Ｒ）−メトキシカルボニル−２−チ
オキン−１，３−チアゾリジン−３−イルツー１．１，
１．１−テトラメチル−３，３−ジオキソジプロピルジ
スルフィド（化合物５） （４Ｒ）−メトキシカルボニルチアゾリジン−２−チオ
／［１，０ｙ）および３．３−ジチオ−３，３゜３．３
−テトラメチルジプロピオン酸（０，８？　）の１％ｉ
ｌ’ｌｔエチル（３０！ｒｉ）溶液にＮ、Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１，５９）と触媒愈のジメチ
ルアミノピリジンを加え室温で３時間撹拌する。

不溶物をろ過した後、減圧濃縮する。得られた油状物を
シリカゲル力ジムクロマトで精製し、標記化合物０．６
９　（３６％　’）を黄色の油状物として得る。

〔α）　　−１５１，８°（ｃ＝１．１、クロロホルム
）ＩＲ（Ｆｉｌｍ、ｍ　　）２９５６．１７４６．１７
０１゜１４３５．１０４４．７５０ 〔薬理試験〕 肝疾患に対する薬物の有用性を調べる方法の一つとして
急性肝不全モデルがある（Ｆｅｒｌｕｇａ　Ｊ。

ａｔ　　ａＬ、Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ、９，５６６（１９７９））。このモデルを用いて
本願化合物の有用性を調べた。

上記の文献に準じ、８週令の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｒｎ　ａｃｎｅｓ　
　０．７ｖ９／マウスを静脈内投与した。７日後に本願
化合物を１％メチルセルロース液で懸濁させたものを１
００Ｗ　／　ｈとなるように経口投与した。投与１時間
後にＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅを２５　ｐ
９　／　マウス静脈内投与し、その後４８時間１での死
亡の有無を観察した。尚、コントロールとしては１悌メ
チルセルロース液を用いた。

その結果、本願化合物を投与した群はコントロール群と
比較して死亡率が減少した。このことから本願化合物が
肝疾患に対する治療剤として有用であることがわかった
。

「発明の効果」 本発明は肝疾患治療剤として有用な新ＪＡ　Ｎ−アシル
ーチアゾリジｙ−２−チオン誘導体を提供するという効
果を有するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびその塩類
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子もしくは低級アルキル基を示
   す。 Ｒ＾２は水素原子、低級アルカノイル基または▲数式、
   化学式、表等があります▼を示す。 Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。〕