JPH03173897A - フイブリノーゲン受容体拮抗物質 - Google Patents
フイブリノーゲン受容体拮抗物質Info
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- JPH03173897A JPH03173897A JP2272497A JP27249790A JPH03173897A JP H03173897 A JPH03173897 A JP H03173897A JP 2272497 A JP2272497 A JP 2272497A JP 27249790 A JP27249790 A JP 27249790A JP H03173897 A JPH03173897 A JP H03173897A
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は血小板へのフィブリノーゲン結合の抑制用及
び血小板凝集の抑制用化合物に関する６フずブリノーゲ
ンは血漿中に存花する糖タンパク質であり、血小板凝集
とフィブリンＪＦ３成に関与する。血小板はすべての哺
乳動物の血液に存在する細胞様無核断片であって助成凝
固に関与する。
び血小板凝集の抑制用化合物に関する６フずブリノーゲ
ンは血漿中に存花する糖タンパク質であり、血小板凝集
とフィブリンＪＦ３成に関与する。血小板はすべての哺
乳動物の血液に存在する細胞様無核断片であって助成凝
固に関与する。
フィブリノーゲンと血小板脱糖タンパク質複合体Ｉｔ
ｂ／Ｉｌｌ ａ上の受容体との相互作用は正常な血小板
機能に必笛であることが知られている。ツインマーマン
ｆＺｉｍｍｅｒｍａｎ）等、米国特許第４，６８３．２
９１号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及
び細胞−細胞の相互作用の研究にイイ用なペプチドを記
述している。このペプチドは血液における１目栓又は凝
塊形成の遅延又は−ト防に有望であることより有用と説
明されている。このペプチドの一般式は ８２Ｎ−（Ｃｈ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃｘ）
−Ｈ （Ｃ１〕とＣｘはアミノ酸の配列）である。
ｂ／Ｉｌｌ ａ上の受容体との相互作用は正常な血小板
機能に必笛であることが知られている。ツインマーマン
ｆＺｉｍｍｅｒｍａｎ）等、米国特許第４，６８３．２
９１号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及
び細胞−細胞の相互作用の研究にイイ用なペプチドを記
述している。このペプチドは血液における１目栓又は凝
塊形成の遅延又は−ト防に有望であることより有用と説
明されている。このペプチドの一般式は ８２Ｎ−（Ｃｈ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃｘ）
−Ｈ （Ｃ１〕とＣｘはアミノ酸の配列）である。
ビールシュバッハ−（Ｐｉｃｒｓｃｈｂａｃｂｃｒｌ等
、米国時、；′［第４．５８９．８８１号はフィブロネ
クチンの細胞付着促進活性をＩｎするフィブロネクチン
の１１．５ｋｃａｌσ）ポリペプチド断片の配列を記述
している。
、米国時、；′［第４．５８９．８８１号はフィブロネ
クチンの細胞付着促進活性をＩｎするフィブロネクチン
の１１．５ｋｃａｌσ）ポリペプチド断片の配列を記述
している。
！１体的に記述されている断片は
Ｉｔ−Ｔｙ ｒ−Ａ ｌ ａ−Ｖａ ｌ −Ｔｈ ｒ−
Ｇ ｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−５ｅｒ−Ｐｒｏ
−Ａ １ａ−５ｅｒ−５ｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ −１１
ｅ −Ｓ ｅ ｒ −１１ｅ −Ａ Ｓ ｎ −ｉ’
ｙ ｒ −Ａ ｒ ｇ −Ｔｈ ｒ −Ｇ ｌ ｕ −
１１ｃ−Ａ ｓ ｐ −■、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ｍｅｊ−０目である。
Ｇ ｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−５ｅｒ−Ｐｒｏ
−Ａ １ａ−５ｅｒ−５ｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ −１１
ｅ −Ｓ ｅ ｒ −１１ｅ −Ａ Ｓ ｎ −ｉ’
ｙ ｒ −Ａ ｒ ｇ −Ｔｈ ｒ −Ｇ ｌ ｕ −
１１ｃ−Ａ ｓ ｐ −■、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ｍｅｊ−０目である。
ルオスラーティｆＨｕｏｓｌａｂＬｉ１等、米国時＝′
「第４．６１４．５１７号は細胞の種々な基質に対する
細胞付着活性を変えるテトラベブグードを記述している
。
「第４．６１４．５１７号は細胞の種々な基質に対する
細胞付着活性を変えるテトラベブグードを記述している
。
このペプチドは「その必三目部分」が次の配列Ｘ−Ａｒ
ｇ−Ｇ Ｉ ｙ−Ａｓ ｐ−５ｅｒ−Ｙ（Ｘは１１もし
くは一つ又はｍｈのアミノ酸であり、ＹｌよＯＨもしく
は一つ又は’ｆＭＱＩのアミノ酸である）からなると述
べている。第１図は「細胞付着活性を示す最小のペプチ
ドを決定するため」ルオスラーティ等により合成された
ポリペプチドを示している。
ｇ−Ｇ Ｉ ｙ−Ａｓ ｐ−５ｅｒ−Ｙ（Ｘは１１もし
くは一つ又はｍｈのアミノ酸であり、ＹｌよＯＨもしく
は一つ又は’ｆＭＱＩのアミノ酸である）からなると述
べている。第１図は「細胞付着活性を示す最小のペプチ
ドを決定するため」ルオスラーティ等により合成された
ポリペプチドを示している。
ルオスラーティ等、米国特許第４．５７８．０７９号は
Ｓｅｒを”Ｔ’ ｈ ｒ又はＣｙｓで置き換えた同様な
テトラペプチドを記述している６ ビールシュバッハ−等］“プロシープインク・オブ・ナ
ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・
ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
Ｓｅｒを”Ｔ’ ｈ ｒ又はＣｙｓで置き換えた同様な
テトラペプチドを記述している６ ビールシュバッハ−等］“プロシープインク・オブ・ナ
ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・
ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
八ｅａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ） Ｊ （１９８４年１
０月）８１ａ、５９８５〜５９８８ページは付着促進活
性を保持するフィブロネクチンの神／／な細胞認識部位
を記述している。彼らはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅ
ｒペプチドに密ヰに類似する多くの構造の細胞付着促進
活性を試験し、「アルギニン、グリシン、アスパラギン
酸残基は密接に関連するアミノ酸をもってしてち置き換
えることができないが、セリンは抛つかのアミノ酸で活
性を喪失することなく置き換えることができるＪことを
５１！、出した。
０月）８１ａ、５９８５〜５９８８ページは付着促進活
性を保持するフィブロネクチンの神／／な細胞認識部位
を記述している。彼らはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅ
ｒペプチドに密ヰに類似する多くの構造の細胞付着促進
活性を試験し、「アルギニン、グリシン、アスパラギン
酸残基は密接に関連するアミノ酸をもってしてち置き換
えることができないが、セリンは抛つかのアミノ酸で活
性を喪失することなく置き換えることができるＪことを
５１！、出した。
ルオスラーデ（７「サイエンスｆｓＬ：ｉ＋：ｎｅｔ！
ｌ １ｆ１９８７年１０７１２３日）２３８巻、４９１
〜４９７ページは細胞付着タンパク質につき論じている
。彼らは「フィブロネクチンにおける細胞付着領域のア
ミノ酸配列の解明とその合成ペプチドによる重複により
、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ （ＲＧＤ）がフィブロ
ネクチンにおける細胞により認識される必狛の構造であ
ることを確認した」と明確に運べている。
ｌ １ｆ１９８７年１０７１２３日）２３８巻、４９１
〜４９７ページは細胞付着タンパク質につき論じている
。彼らは「フィブロネクチンにおける細胞付着領域のア
ミノ酸配列の解明とその合成ペプチドによる重複により
、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ （ＲＧＤ）がフィブロ
ネクチンにおける細胞により認識される必狛の構造であ
ることを確認した」と明確に運べている。
チェレシュ（Ｃｈｅｒｅｓｈｌ ｒプロシープインク
・才ブ・ナショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス・
オブ・ザ・ニー・ニス・ニーＪ ［１９８７年９月）８
４巻、６４７１〜６４７５ページはフィブリノーゲンと
フオンビルブランド因子（ｖａｎ ｗｉｌｌｅｂｒａｎ
ｄＦａｃｔ、ｏｒｌ との付着に含まれるＡ ｒ ｇ
−Ｇ ｌ 、ｙ −Ａｓｐ指向付着受容体を記述してい
る。
・才ブ・ナショナル・アカデミ−・才ブ・サイエンス・
オブ・ザ・ニー・ニス・ニーＪ ［１９８７年９月）８
４巻、６４７１〜６４７５ページはフィブリノーゲンと
フオンビルブランド因子（ｖａｎ ｗｉｌｌｅｂｒａｎ
ｄＦａｃｔ、ｏｒｌ との付着に含まれるＡ ｒ ｇ
−Ｇ ｌ 、ｙ −Ａｓｐ指向付着受容体を記述してい
る。
アダムス（Ａｄａｍｓｌ等、米国特許第４．８５７．５
０８号は血小板凝集と血栓の形成を抑制するテトラペプ
チドを記述している。このテトラペプチドは式％式％ （式中、ＸはＩＩ ２ＮＣ（＝ＮＩｌ） Ｎｌｌ （Ｃ
Ｉ＋、）。
０８号は血小板凝集と血栓の形成を抑制するテトラペプ
チドを記述している。このテトラペプチドは式％式％ （式中、ＸはＩＩ ２ＮＣ（＝ＮＩｌ） Ｎｌｌ （Ｃ
Ｉ＋、）。
ＣＨ（Ｚ）Ｃｏｏ）ｌ又はＡｃ−Ａｒｇ （Ｚ＝１１、
Ｎ１］２、又はＮＨ−Ａｃｙｌ、及びｎＲ１〜４）であ
り、ＹはＴ ｙ ｒ Ｎ Ｈ＊ 、 Ｐ ｈ ｅ
Ｎ ［１２叉はある明確に定義した式の堰であることが
できる）を持つ。
Ｎ１］２、又はＮＨ−Ａｃｙｌ、及びｎＲ１〜４）であ
り、ＹはＴ ｙ ｒ Ｎ Ｈ＊ 、 Ｐ ｈ ｅ
Ｎ ［１２叉はある明確に定義した式の堰であることが
できる）を持つ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、配列 ＸＸ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ （配列中、ＸＸは ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） 又は −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＡＡ−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−ＮＨ
Ｒ（ｉｉ）（式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 ＡＡは酸素原子、硫黄原子、又は単結合で あり、及び ＲはＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、置換された又は置
換されていないアリール基、置換された又は置換されて
いないアリールメチル基、もしくは置換された又は置換
されていないシクロアルキル基であり、但し（ｉ）にお
いて は、ＡＡが単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、
３又は４と等しくない）と定義される直鎖側鎖を含む合
成α−アミノ酸を表 す）からなるフィブリノーゲン受容体拮抗物質化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸＸは ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） 又は −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＡＡ−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−ＮＨ
Ｒ（ｉｉ）（式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 ＡＡは酸素原子、硫黄原子、又は単結合で あり、及び ＲはＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、置換された又は置
換されていないアリール基、置換された又は置換されて
いないアリールメチル基、もしくは置換された又は置換
されていないシクロアルキル基であり、但し（ｉ）にお
いて は、ＡＡが単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、
３又は４と等しくない）と定義される直鎖側鎖を含む側
鎖を持つ合成α−アミノ酸を表し、及び ＺＺは１、２、３又は４の置換された又は 置換されていないアミノ酸の配列を表す）のフィブリノ
ーゲン受容体拮抗物質。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｂは０、１又は２の置換された又は置換さ れていないアミノ酸を表し、 ＱはＨ、ＮＨ、ＮＨ＿２またはＡｃ−ＮＨを表し、 Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） 又は −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＡＡ−（ＣＨ＿２）＿ｎ′−ＮＨ
Ｒ（ｉｉ）（式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 ＡＡは酸素原子、硫黄原子、又は単結合で あり、及び ＲはＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、置換された又は置
換されていないアリール基、置換された又は置換されて
いないアリールメチル基、もしくは置換された又は置換
されていないシクロアルキル基であり、但し（ｉ）にお
いて は、ＡＡが単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、
３又は４と等しくない）と定義されるアミノ酸側鎖を表
し、及び Ｉ′はＬ−アミノ酸の側鎖を表し、 Ｅ′はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨＲ＾２、
ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｒ＾２、
ＣＨ＿３（Ｒ＾２は炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ＾３Ｒ＾４は炭素原子数１〜４のアルキル基であ
るかもしくはＮＲ＾３Ｒ＾４は第二アミノ酸又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、但しＢが０置換された又は置換されていないア
ミノ酸の場合ＱはＨ、ＮＨ＿２又はＡｃ−ＮＨであり、
及びＢが１又は２の置換された又は置換されていないア
ミノ酸の場合ＱはＮＨである）である）のフィブリノー
ゲン受容体拮抗物質。 ４、ＺＺは式 I 、II、III、IV、又はＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ Ａ′はＨ、アシルアミド基、アシルアミノ アシルアミド基、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノアシ
ル−アミド基であり、 Ｒ′とＲ′＾１は独立にＨ、メチル基、エチル基又は炭
素数１〜５の低級アルキル基であり、 Ｘ′−Ｙ′はＳ−Ｓ、ＣＨ＿２−Ｓ、 Ｓ−ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２、ＣＨ＿２、ＣＨ＿２
ＣＨ＿２ＣＨ＿２、ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ、ＣＨ＿２−Ｓ−
Ｓ−ＣＨ＿２、Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２であり、及び Ｅ′はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ＿２、 ＣＯＮＨＲ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、ＣＨ＿２ＯＨ、
ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＨ＿３（Ｒ＾２は炭素原子数１〜４
のアルキル基であり、Ｒ＾３Ｒ＾４は炭素原子数１〜４
のアルキル基であるかもしくは ＮＲ＾３Ｒ＾４は第二アミノ酸又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である）であり、 Ｂ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｃ′はＤ−又はＬ−第二α−アミノ酸もし くはＤ−又はＬ−第一アミノ酸であり、 Ｆ′はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｇ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸、第二環 状アミノ酸、又はＮ−メチルアミノ酸であ り、及び Ｒ＾５はＨ又はメチル基である）の１、２、３又は４の
アミノ酸である請求項２記載の化合物。 ５、【遺伝子配列があります】 である請求項２記載の化合物。 ６、ｃ（Ａｈａ−（ｈｏｍｏＬｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ）である請求項 記載の化合物。 ７、請求項１記載の化合物と医薬的に受諾できる担体と
からなる哺乳動物におけるフィブリノーゲン依存性血小
板凝集の抑制用組成物。 ８、請求項７記載の組成物を患者に投与することからな
る哺乳動物血小板へのフィブリノーゲン結合の抑制方法
。 ９、請求項２記載の化合物と医薬的に受諾できる担体と
からなる哺乳動物におけるフィブリノーゲン依存性血小
板凝集の抑制用組成物。 １０、請求項９記載の組成物を患者に投与することから
なる哺乳動物血小板へのフィブリノーゲン結合の抑制方
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