JPH03163029A - 新生児溶血性黄疸治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明は、ヒトＴ−グロブリンを有効成分とする新生児
溶血性黄痘治療剤に関する． 〔従来技術〕 γ−グロブリンは免疫グロブリンの通称であり、ＩｇＧ
，［ｇＡ，ＩｇＭ，ＴｇＤ、ＩｇＥよりなり、中でもＩ
ｇＣ，の血中レヘルは全免疫グロブリンの７０％を占め
、細菌やウイルスに対する幅広い抗体を含んでいる。人
血漿より分画されたγ一グロプリン製剤はこれまで世界
各国で麻疹の予防および治療、伝染性肝炎や輸血後黄疸
の予防を始めとして各種重症感染症や低ならびに無ガン
マグロプリン血症なとの免疫不全症候群の治療に筋肉内
または静脈内に投与して効果が認められており、それは
また各種の抗生′＃ＩＪｔとの併用において効果の増強
が報告されている． 新生児溶血性黄疸はＲｈ式、ＡＢＯ式血液型の諸因子の
母子不適合に基づく疾患である．血液型不適合による溶
血性黄疸では、母体から移行したＩｇＧ抗体が新生児の
赤血球に結合し、感作された赤血球は抗体のオプソニン
作用によって網内系で賞食され溶血する． 当該疾患においては赤血球の崩壊機転が冗進し、胆汁色
素（ビリルビン）の産生が過剰になることにより黄疸が
出現する。黄厄は生後２４時間以内に発現し、しばしば
核黄疸、すなわち、脳障害を合併する。治療法としては
光線療法、交換輸血が行われる。

従来、光線療法でコントロールできない場合交換輸血が
行われてきたが、交換輸血は、術中の副作用や輸血に伴
う種々の副作用を伴う．当該疾患の治療には、光線療法
が行われ、これは新生児の皮膚を白色または青色の蛍光
灯で照射し、皮下脂肪に取り込まれたビリルビンの光分
を促進する治療法である。

〔発明が解決しようとする課題〕

而して、新生児溶血性黄疸に対する、他の治剤が待望さ
れており、従って、本発明は、新規生児溶血性黄疸治療
剤を提供することを目的とる． 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは種々の研究を重ねた結果、ヒトーグロプリ
ンを新生児溶血性黄疸を起こした患に投与した場合、著
しい治療効果を発揮されるとを見出し、この新知見に基
づいて本発明を完（した。

即ち、本発明はヒ｝ｒ−グロブリンを有効或・とする新
生児瀉血性黄痕治療剤に関する。

本発明にて用いられるヒトγ−グロブリンは、医薬品と
して用いられる程度に高度精製されたトＴ−グロブリン
であれば特に限定されない。つましくはＦｃ部分を有す
るヒトｒ−グロブリンーあり、即ちヒトγ−グロブリン
のＦｃ部分を破（しない方法において、静脈投与可能と
したヒトγ−グロブリンが好適である。

例えば、プラスξン処理注射用ヒトγ−グロブリン製剤
、スルホ化注射用ヒトＴ−グロブリン製剤あるいはポリ
エチレングリコール分画処理注射用ヒトγ−グロブリン
が好適に例示される。

例えば、ポリエチレングリコール分画処理ヒトγ−グロ
ブリンの代表的製法は次の通りである。

コーン氏の冷アルコール分画法で得られた分画■＋■の
ペーストｌｋｇを０．６％塩化ナトリウム１０１に溶解
させ、ＩＮ−塩酸でｐＨ３，８に調整し、４゛Ｃで６０
分間撹拌して酸処理を行う。この溶ＹＦＩに平均分子量
４　，　０００のポリエチレングリコールを５００ｇ添
加し、溶解させつつＩＮ一水酸化ナトリウムでｐＨを徐
々に上昇させ、最終的にはｐＨ５．０に調整し、この値
になると直ちに遠心分離により沈Ｒを除いて澄明な上清
を得る。この上清に平均分子ｆｔ４．ｏｏＯのポリエチ
レングリコール７００ｇを追加し、ゆるやかに撹拌しな
がらＩＮ一水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に修正し、
この条件下で沈澱してくるヒトＴ−グロブリンを遠心分
離により回収する。

高度精製されたヒトＴ−グロブリンは、例えば生理食塩
溶液または０．　０　２　Ｍ酢酸緩衝液に０．６％の塩
化ナトリウム、２％マンニットおよび１％アルブ旦ンを
加えた溶液に再溶解せしめ、除菌濾過を行うことにより
、臨床に使用できる静注用ヒトＴ−グロブリン製剤とな
しうる。ただし、これは一例を述べたにすぎない。上述
したものの他に、例えば乾燥加熱処ｆｌ（特開昭６２−
２８３９３３号公報）、液状加熱処理（特開昭６　３　
−１４６８３２号公報）、最Ｖ！製剤（７）ｊＪｉ製（
特開昭６　３　−１８８６３０号公報）、液状製剤の調
製（特開昭６３−１９２７２４号公報）等が挙げられる
． 上述の高度精製されたヒトＴ−グロブリンは、実質上重
合型ガンマグロプリンを含まず、抗補体活性は５％蛋白
質濃度で測定して２０単位以下であり、ＩｇＧとしての
純度は７ｓのピークが９０％以上を示す．なお、本発明
において、ＩｇＧの純度はセルロースアセテート電気泳
動法により求め、抗補体価はカバノトとマイヤーの方法
〔エクスペリメンタル、イムノケミストリー、２２５（
１９６１））および西岡、岡田の方法〔免疫の生化学、
１０３，昭４６（共立出版）］による。

また、本発明のヒトＴ−グロブリンは血ｊｆＩｔ型抗体
を含まないことが好ましい。

本発明の新生児溶血性黄疸治療剤は、通常凍結乾燥製剤
として製剤化され、当該製剤は用時、例えば注射用茎留
水等の水性溶媒に、好ましくは蛋白質として１０〜１０
０■／一程度となるように溶解して点滴、静注等にて投
与することが好ましい。

本発明におけるヒトγ−グロブリンの投与量は、体重、
症状、性別などによって変わりうるが、通常は、１回約
０．　２〜２ｇ／ｋｇ体重程度である。通常は、上記の
量を１日１〜数回、１〜数日間投与する．また、＼好ま
しくは光線療法と併用する。

ヒトγ−グロブリンは、他の用途において既に臨床に供
されており、その毒性については格別問題はなく、その
安全性は既に確立されている。

本発明治療剤の適応としては、免疫性溶血によるビリル
ビン過剰産生が原因で、緊急の交換輸血を必要とするほ
ど重篤でなく、光線療法でコントロール不可能な高ビリ
ルビン血症と考えられる。

実際には母児間血液型不適合の中で、その頻度及び重症
度からＲｈ不適合が主な適応となると考えられる。ＡＢ
○不適合では溶血の程度にかなりのスペクトラムがあり
、ほとんどが光線療法でコントロールできるので一部の
重症例が適応となると考えられる。

〔作用・効果） 新生児溶血性黄疸を起こした患者にヒトＴ−グロブリンを投与した場合、新生児溶血性黄疸の一つの症状である高ビリルビン血症等の溶血の減少等の顕著な改善が認められる． また、ヒトγ−グロブリンには有害な副作用は観察されない． 本発明の治療剤を使用すれば、交換輸血と比べ、手技自体及び輸血後肝炎など輸血に伴う種々の副作用の面ではるかに安全であり、本発明治療剤は今後、交換輸血を減ずる可能性があると思われる．かくして、本発明からなるヒトγ−グロブリンを有効成分とする製剤は新生児溶血性黄疸治療剤として極めて有用であることが示唆される．〔実施例〕

以下に本発明からなる製剤の実施例および鴎床例を示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例ｌ（静脈内注射剤） （１）ポリエチレングリコール処理 ヒトγ−グロブリン　　　　　　５，０００■（２）生
理食塩水　　　　　　　　　　　　１００ａ＋ｆｆｉ（
１）を（２）に上記の重量割合で加えて撹拌し、完全に
溶解させる．この溶解液を孔径ｏ．４５μのメンプラン
フィルターを用いてｉｌ！過した後、再び孔径０．２０
μのメンプランフィルターを用いて除菌濾過を行う．ｄ
＃．過液を１０ｍｌずつ無菌的にバイアルに分往し、窒
素ガスを充填した後密封して静脈内圧射剤とする． 実施例２ コーン画分ｎ＋ｍペーストｌｋｇを蒸留水１０２にて懸
眉し、ＰＨを５．５に調整した後、遠心分離を行い、上
清を回収し、上清１００一当たりソルビトールを５０ｇ
　（終濃度３３Ｗ／Ｖ％）添加し、６０’Ｃで１０時間
加熱処理した． 加熱処理後、ＰＨを５．５に調整した後、ＰＥＧ＃４０
００を終濃度が６％になるように添加し、２　’Ｃで遠
心分離を行った。

得られた上清をＩＮ−水酸化ナトリウムを用いｐ　Ｈ　
８．　０とした後、ＰＥＧ＃４　０００を終濃度が１２
％になるように加え、２゜Ｃで遠心分離を行い、沈澱画
分にＩｇＧ画分を得た． この両分を蒸留水に溶解し、このＩｇＧ溶液１００一を
蒸留水で平衡化したヒト血液型物質フォルミルセルロフ
ァイン力ラム３成を通過させてヒト直液型抗体を吸着除
去した。この工程での吸着により血液型抗体は（１：３
２）から（１　：　２）に低下した。

この？容冫夜にＤＥＡＥ−セファデンクスを添力■し（
５（１＋４！；容：夜当たりｌｍｆ）、Ｏ〜４゜Ｃの条
イ牛下、約１時間接触処理し、処理後遠心分離（７　０
　０　０ｒｐｍ、杓２０分間）して上清（ＩｇＧ溶液）
を回収した． このＩｇＣ，’（容液を蒸留水で５％ＩｇＧ？容液にｊ
周整し、酢酸ナトリウムでの溶液のｐ　Ｈを約５．５に
し、さらにソルビトールを柊濃度５％まで添加した。こ
の水？８液（ＴＩ．導度約１　ｍｍｈｏ）を除菌ｌ！過
し新生児溶血性黄厄治療剤である静注用免疫グロブリン
液状製剤を得た． 臨床例ｌ 対象と方法 対象は他に合併疾患のない或熟児３例である（表１）。

症例１は家族歴（姉がＲｈＥ不適合で交換輸血猶行）お
よび妊娠中の抗Ｅ抗体価高値（２５週３２倍、３４週２
５６倍）のため生後直ちに入院した。生後１時間の総ビ
リルビン６．５■／ｄ１、１｛ｔ．４１．４％、Ｈｂ．
　１　２．　９　ｇ　／　ｄｉ，　Ｒｅｔ．　６　５　
ｒ−、直接・間接Ｃｏｏｍｂｓ　（　＋　）で、抗Ｅ抗
体および抗Ｃ抗体を検出した。直ちに２方向の光線療法
を開始し、不適合抗原陰性の血液１２０ｄ／ｋｇで交換
軸血を施行した．交換輸血後一旦滅少したビリルビンは
すぐに上がり始め、２方向の光線療法の下で上昇し続け
た。症例２は１生日より黄疸が出現し２生日より産科で
光線療法が行われたが黄疸増強するため４生日入院した
。総ビリルビン２　１．　９　ｍｇ／ａ、直接・間接Ｃ
ｏｏｎ＋ｂｓ　（　＋）で、抗Ｂ抗体を検出した．２方
向の光線療法下で血清ビリルビンは誠少しなかった。症
例３は１生日に黄疸が出現し黄疸増強するため３生日入
院した．総ビリルビン２９．８ＩＩＩｇ／ｄ１、間接Ｃ
ｏｏｍｂｓ　（　＋　）　，抗Ｂ抗体を検出した．入院
後２方向の光線療法を施行したが血清ビリルビンは減少
しなかった。

全例、非修飾型免疫グロブリン（Ｖｅｎｏｇｌｏｂｕｌ
　ｉｎ１）Ｉｇ／ｋｇを６〜８時間で点満静注した。呼
吸心拍のモニタリングとともに血清ビリルビンを分光光
度計で経時的に測定した。その結果は第Ｉ図に示す通り
である。

３例とも２方向の光線療法下で上昇していた血清ビリル
ビンは速やかに滅少し、光線療法中止後も再上昇を認め
なかった．全例免疫グロプリン投与に伴う副作用は認め
なかった。

〔以下余白〕

臨床例２ 新生児溶血性黄痕の患者にヴエノグ口ブリンＩ　（ξド
リ＋字社製）４００■／ｋｇ体重／ｌ日を５日間投与し
た． その結果、血中ビリルビン値が低下し、黄疸症状が改善
された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、血清ビリルビンを分光光度計で経時的に測定
した値のグラフである．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ヒトγ−グロブリンを有効成分とする新生児溶血性黄疸
   治療剤