JPH03145426A - 催眠促進剤 - Google Patents

催眠促進剤

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JPH03145426A
JPH03145426A JP1283189A JP28318989A JPH03145426A JP H03145426 A JPH03145426 A JP H03145426A JP 1283189 A JP1283189 A JP 1283189A JP 28318989 A JP28318989 A JP 28318989A JP H03145426 A JPH03145426 A JP H03145426A
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君平 小林
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、安全性の高い新規な催眠促進剤に関する。
在米技術 現在、催眠を促進させる代表的な薬剤として、ベンゾジ
アゼピン系製剤およびバルビッール酸系製剤が使用され
ており、また生薬としては、カノコソウ、センキュウ、
チャホトケイソウ及びサフランなどが知られている。
発明が解決しようとする課題 従来の催眠剤は、ある程度の有効性は認められているが
、薬効に個人差が認められ、また強い副作用がある。
更に、睡眠のパターンの上では、非常に重要とされる逆
説睡眠(p s)および深睡眠期の睡眠を抑制したり、
自然睡眠に伴う夢見を阻害することが認められる。
その上更に、これらの薬剤の中には、連用すると、慢性
中毒症状として、精神機能の低下、特に思考力の減退お
よび記憶障害を示し、或は消化障害1体重減少または蛋
白尿などの症状を呈し、更には離脱期の聰妄などの重い
症状を呈するものもある。
上述のごとく、自然睡眠を誘発し、かつ副作用がない催
眠促進剤は未だ開発されているとは言えない。
従って、本発明者らは、従来の催眠促進剤における問題
点を解決する薬剤につき、鋭意探索および研究を進めた
結果、シリンジンに満足すべき薬効があることを発見し
、その催眠効果について定量的な解析を行い、本発明に
到達した。
課題を解決するための手段 本発明の目的は、自然睡眠に近い深睡眠を誘発し、副作
用がない睡眠促進剤を提供することである。
本発明による催眠促進剤は、シリンジンを有効成分とし
て含有している。
実   施   例 本発明の催眠促進剤の有効成分であるシリンジンは、別
名工しウテロサイドBとも冨い、エレウテルコック(E
leuLherococcus 5enticosus
)から低級アルコールによって抽出されるトリチルベー
ト系の配糖体[3−(3’  5’−ジメトキシ−4′
ヒドロキシフエニル)−2−プロペン−1−オール−4
′−β−グルコシド]であって、その構造式も判明して
いる既知の化学物質である(1. I。
Brekhman及び1. V、 Dardymov 
 (1959) Ann。
Rev、 Phara+aco1.9.419−430
)。
エレウテロコックは、植物分類学上、漢方薬の材料とな
る朝鮮人参と同じウコギ科に属する有刺性葡萄植物であ
り、その分布は、北はアムール河の中流、東はサバリン
から日本までに及び、南は朝鮮半島、中国の山西省及び
河北省にまで達し、その境界は朝鮮人参の分布とほぼ一
致している。
成長したエレウテロコックは、網状に交錯した地下茎を
もつ。エレウテルコックからの抽出液の化学成分は、エ
レウテロサイドと言う7種の配糖体(A、B、C,D、
E、F、G) 、グルコース。
フルクトース、多糖類などの糖類、多量のビタミン及び
ミネラルの他、非配糖体性の有機性化合物及び色素を含
有している。
生薬としてのエレウテロコックの薬効は、朝鮮人参に類
似した薬理学的性質を有し、毒性及び副作用がなく、安
全で極めて幅広い薬効を示す。中国では、漢方薬として
広く用いられ、強精強壮剤として認められている。ソビ
エトでも保険省薬事審議会によって、東洋の伝統薬に由
来する強壮剤という項目で、1962年に薬局方に収載
され、医療に使用することが承認され、慢性的衰弱性疾
患、外科手術の回復期、結核のような長期感染症などに
対して処方されている。その他の効用としては、スポー
ツマンの耐久力及び集中力の向上、ストレス及び放射線
宿酔などの治療及び予防など、生体の抵抗増強作用が知
られ、更に耐暑、耐寒性の増強、体重増加作用、及び食
欲増進作用など、代謝に及ぼす効果が確認されている。
本発明の催眠促進剤の有効成分であるシリンジンは、上
述の7種の配糖体の内の1種(B)であり、全配糖体の
45%に相当する。シリンジンは、エレウテルコックか
ら低級アルコール類で抽出し、抽出エキスをカラムクロ
マトグラフィーと高速液体クロマトグラフィーに付し、
分離、精製して単離することができる。
シリンジンの性状は、無色針状結晶であって、蒸留水、
メタノールに容易に溶解し、その水溶液は220nmと
265nmに紫外線吸収を有し、また融点は192℃、
元素組成は、C:54.83%、H:6.50%、0:
38.67%である。
生薬としてのエレウテルコックの副作用は、朝鮮人参よ
り少なく、毒性は朝鮮人参の約1/3程度である。エレ
ウテルコック配糖体(7種混合)のLD50は、マウス
の経口投与で4.7g/kgであり、ヒトに換算すると
280g/60kgとなり、シリンジンのLD50に換
算すれば130g/kgとなり、生薬としてのエレウテ
ルコックのLD50に換算すれば1.8kg/60kg
となる。
本発明のシリンジンを有効成分とする催眠促進剤は、経
口的、非経口的(例えば、注射)に投与することができ
、目的に応じて、結合剤、希釈剤などの一般的に用いら
れる賦形剤を用いて製剤化される。散剤1錠剤、乳剤、
カプセル剤、顆粒剤などの内服側用の賦形剤としては、
乳糖、*粉。
デキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケ
イ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、重炭酸
ナトリウム、乾燥酵母などが挙げられる。また内服用液
剤(エリキシル剤、流エキス剤、シロップ剤などを含む
)用の賦形剤としては、蒸留水、グリセリン、プロピレ
ングリコール、単シロップ、エタノール、脂肪油、エチ
レングリコール、ポリエチレングリコール及びソルビト
ールなどがある。注射液用の賦形剤としては、生理食塩
水がある。
1回の投与量は、年令9体重及び症状により適宜増減す
るが、有効成分たるシリンジンとして、通常0.23〜
2.3g程度である。
次に、7匹のラットを用いたシリンジンの催眠促進作用
に関する薬理試験について説明する。
(実験動物] Spraque−Dawley系、雄性、日齢60〜7
0日、体重300〜350gの7匹のラットを用意した
[飼育条件] 生物環境調節装置(SCA型、島津製作所製)を用いて
、飼育室を遮音、電気遮蔽LD12:12(明期08 
: 00〜20:00)、温度:25±1℃、湿度=6
0±6%に維持し、水及び餌は自由摂取とした。
〔試験薬剤] シリンジンの試験薬剤は、シリンジン1μmolを10
0μaの生理食塩水に溶解して調製し、対照として生理
食塩水を用意した。
[投与方法1 試験薬剤、及び生理食塩水は、連続注入器(Llnit
al 2塁、Braun社製)を用いて、カニユーレを
通じて、ラットの第3脳室内の視床下部から脳幹部にか
けての部位に注入した。試験薬剤及び生理食塩水の投与
は、ラットの活動期である晴朗の1時間前から10時間
(19:00〜05:00)に亙り、lOμQ/hrの
速度で行った。
[測定、観察項目] 実験中、ラットの行動量、大脳皮質表面脳波(EEG)
及び筋電図(EMG)をポリグラフにより連続記録し、
睡眠状態を、覚醒状態(W)、圧波睡眠状態(SWS)
、逆説睡眠状態(P S)の3段階に分けて四六時中観
察し、上記ポリグラフのデータと上記観察とに基づいて
各睡眠期を判定し、各睡眠期の総量とエピソードの回数
及びその持続時間を測定した。
尚、徐波睡眠(SWS)は、ノンレム(nonrem)
睡眠又はオルト睡眠(oHho−sleep)とも言わ
れ、脳波が徐波を示す状態を言う。逆説睡眠(p s)
は、レム(re+++)睡眠又は賦活睡眠とも言われ、
脳波が低振幅速波パターンを示し、急速眼球運動を伴う
睡眠状態を言う。逆説睡眠は徐波睡眠よりも深い睡眠状
態である。
[実験動物の予備処置] ベントパルビタールナトリウム(50mg/kg)の腹
腔内注射による麻酔下で、脳定位固定装置(高橋商店製
)にラットを固定して、手術を行ない、ラットの頭部に
カニユーレ、電極などを挿置した。
大脳皮質表面波(EEG)記録用には金メツキした脳波
用スクリュウ電極(エムティ技研社製)を、また筋電図
(EMG)記録用にはステンレス族のフック電極を、夫
々用い、ラットの頭蓋骨に装置した。
また、試験液剤または生理食塩水を、脳内に直接に投与
するステンレス族のカニユーレ(直径0゜35mm)は
、頭蓋骨に対し垂直方向から20゜の角度傾斜させて、
第3脳室内へ挿入した。更に、このカニユーレに層温度
測定用の温度センサ(銅−コンスタンタン熱電対)を設
け、硬膜下部5゜4mmの視床部に設置し、カニユーレ
と共に歯科用セメントで固定した。
〔実験の概要] このようにして手術した7匹のラットは、1週間の回復
期間の間は、夫々直径30cm、高さ50cm、の円筒
形の塩化ビニール族の回復用ケージに入れて、前記飼育
条件下において飼育した。
その後、天井部にスリップリングを取り付けた、幅20
cm、奥行き30cm、高さ35cmの睡眠記録用ケー
ジに移した。最初の5〜7日間は、生理食塩水をlOμ
Q/hrの流速で、前記のカニユーレより脳室内に投与
した。
1回の実験は、4日間連続して行い、上記各項目につい
て記録及び観察を行い、得られたデータをコンピュータ
システムを用いて統計処理した。
統計処理には5tudent’s testを用い、危
険率が5%未満のデータを有効とみなした。
[シリンジンの催眠作用に関する実験]対照データを得
るために、7匹のラットに先ず生理食塩水のみを上記投
与態様で4日間投与しくこの期間を、対照期間と称する
)、次いで同一のラットに、前記試験薬剤を上記の投与
方法で4日間投与しくこの期間を投与期間と称する)、
各実験期間におけるSWS及びPSの各睡眠量を毎時毎
に測定した。
第1図は、投与期間中及び対照期間中の明期及び晴朗に
おける各睡眠状態cswsとPS)を12時間にわたり
積算した睡眠総量(4日間、7匹の平均値)として示し
、急勾配の曲線はSWSを、緩勾配の曲線はPSを示し
、横軸は明期および晴朗の時刻、及び縦軸は睡眠総量(
分)、実線は投与期間の値を9点線は対照期間の値を示
す。実線及び点線に交差する垂直方向の線分は4日間の
7匹のラットのデータの変化の幅を示している。
第1図から、投与期間における投薬時(晴朗)のSWS
の睡眠総量は、300±15分であり、対照期間におけ
る投薬時(晴朗)のSWSの睡眠総量が250±lO分
であることが判る。即ち、晴朗全体で睡眠時間の統計学
的に有意な延長(l、2倍)が見られた。一方、体薬時
(明期)ではSWSの睡眠総量に殆ど何等の影響も見ら
れない。
またPS睡眠総量に関しては、明期および晴朗とも有意
な差がなく、シリンジン投与の影響は現れなかった。
従って、シリンジンはPS睡眠には無関係であると同時
に、投与時の晴朗における深睡眠の延長に有効であるこ
とが知られた。
次に、SWS及びPSの睡眠総量、各々の睡眠エピソー
ドの平均回数、及び各々の睡眠エピソードの平均持続時
間について毎時毎に対照期間のデータと投与期間のデー
タとを比較した。第2図は、投与期間におけるSWS及
びPSの各睡眠総量、各々の睡眠エピソードの平均回数
、及び各々の睡眠エピソードの平均持続時間を、対照期
間における対応データに対する増加率で示している。図
中、縦軸は増加率(%)、横軸において、Tは夫々の睡
眠総量、Fは睡眠エピソードの平均回数、Duは睡眠エ
ピソードの平均持続時間を示す。棒の上の線分はそれら
の変化範囲を表している。
投与期間のSWSの睡眠総量は、対照期間のそれと比較
して、18±6%となり、有意な増加を示した。投与期
間におけるSWSの睡眠エピソードの平均回数(F)及
び持続時間(Du)は、増加傾向が観察されたが、統計
的有意差は認められなかった。一方、PSに関しては、
全てのデータについて殆ど何等の変化も見られなかった
以上の結果から、シリンジンは投薬時(晴朗)の睡眠量
を延長するが、体薬時(明期)の入眠潜及び覚醒につい
て悪影響を与えず反跳増加も示さないことが判った。ま
た、この結果からシリンジンは、投与時の覚醒時間を減
少させ、睡眠総量を顕著に増加させる作用を有し、その
変化の内容は、1回の睡眠持続時間の延長、及びその回
数の増加によるものと考えることができる。その効果を
経時的に追ってみると、投与期間におけるシリンジンの
投与継続時間の初期において睡眠を促進し、投与中断後
の回復も早く、明期におけるSWSの睡眠に影響を与え
ないことが知られる。加えて、投与を完全に止めた場合
は、対照と全く同様に元に戻ることが判明した。(第4
図参照)更に、PSの睡眠に何等の影響がないことは、
夢見を阻害する好ましくない作用がないことを意味し、
副作用が少なく、生理的睡眠を誘発する睡眠促進剤たり
得ることが示される。例えば、麻酔剤による睡眠では、
PSは出現せず、脳波像は連続した徐波を示し、途中で
の覚醒は生じないことが知られているが、シリンジン投
与ではPS及び覚醒の出現など生理的睡眠本来の多相性
睡眠パターンが継続していることが確認された。
従って、入眠潜時を短縮し、睡眠総量を増加する緩和な
睡眠修飾効果をもたらすところの長期継続使用可能な睡
眠促進剤であることが知られる。
[シリンジンの脳温度に及ぼす影響] 上記の睡眠作用に関する実験と同時に、温度センサーに
よる層温測定に基づき、層温日周リズムへの修飾作用を
調べた。第3図は、投薬期間の層温(−・−)と対照期
間の脳11 (−0−)の日周リズムを比較するグラフ
であって、横軸は明期及び晴朗の時刻、縦軸は脳@(’
O)を示す。O及び・の上下に伸びる直線は、4日間の
7匹のラットの層温度変化の幅を示している。図中、実
線の矢印は、対照期間の晴朗における脳温度の平均値(
上方の矢印の線)と、投与期間の晴朗における層温度の
平均値(下方の矢印の線)である。
それらの平均温度から見て、シリンジンの投与継続時間
(19:00〜05:00)の初期(21:00〜22
:00)において約0.3℃の有意義な低下を示し、こ
の低下傾向は約1時間継続した。この人眠期の層温の低
下が催眠を促進し、SWSの睡眠総量の増加に結び付き
、上記の睡眠促進作用の実験結果を支持するものとなっ
た。この有意義な層温低下の持続は、投与期間における
体薬時である明期では観察されなかった。更に、投薬中
止梅の回復期である1日日の晴朗において、層温低下傾
向は見られず、対照である投与前と同じであった。第5
図は、シリンジン1.0μmolを投与した後の、回復
期第1日日の層温度を対照と比較したグラフであって、
−・−は回復期第1日日の層温度を、−〇−は対照の層
温度を示す。
更に、シリンジン投与期間中(4日間)、投与中止後の
回復期(4日間)及び対照期間(4日間)の各々につい
て、明期及び晴朗(各4期)の平均層温を求め、その結
果を第4図に示した。横軸は生理食塩水投与期間(対照
と表示)、試験薬剤投与期間(投与と表示)及び回復期
(回復と表示)における明期と晴朗を、縦軸は温度を示
す。棒グラフの上の実線は7匹のラットの変化範囲を示
す。
各期間について、晴朗の層温度を比較してみると、対照
では37.91℃であるのに対して、投与では37.7
9℃となっており、投与中の晴朗の層温度は約0.12
℃の低下を示しているが、統計的には有意ではなかった
。しかし回復期では、晴朗の層温度が37.92℃に上
昇し、投与前の温度に回復し、同時に明期の層温度も上
昇傾向を示した。
従って、シリンジンの投与による層温度の低下、その回
復期の層温度の回復から、離脱後に見られる睡眠の反跳
を暗示するものではないことが判る。
次に、本発明の催眠促進剤の製造につき、実施例を掲げ
て説明する。
[実施例11 1)シリンジンの分離 エウレテロコック根茎を33%エタノールで抽出した抽
出エキス(森永ラボラトリーズ社製)6゜812を用い
、室温で約2時間減圧濃縮し、エキス中のエタノールを
完全に除去した。濃縮物に蒸留水を500rrl加え水
抽出を行った。抽出残渣をエチルエーテル(和光紬薬社
製)500rrlで2度抽出し、脂溶性物質を除去し、
水両分を残した。
得られた水両分を室温で約1時間減圧濃縮し、エチルエ
ーテルを完全に除去し、約300mffの濃縮液を得た
。この濃縮液を、蒸留水で平均化したAmberlit
e XAD−2カラム(1カラムサイズ:直径2.5c
m、高さ76cm、オルガノ社製)に重層した。このカ
ラムを蒸留水1000rrlで洗浄後、25%メタノー
ル溶液(容積比)1000mQで溶出し、分画約600
rrlを回収した。この分画を室温で減圧濃縮し、褐色
の残渣物質約2.7gを得た。この物質をシリカゲル薄
相クロマトグラフィ(Keiselgel F254+
 5cmX7.5cm、メルク社製)に塗布し、展開溶
媒クロロホルム:メタノール:蒸留水−70:30:4
で展開すると、Rf値0.46と0.35とにスポット
が認められ、その面積費は約10:lであった。標準品
のTLCからRf値0.46のスポットがシリンジンを
含み、他方がエレウテルサイドDであることが判明した
エレウテルサイドDを除去するため、5ephadex
LH−20カラム(1本形状:直径2.4cm、高さ5
5cm)に付し、30%メタノールで溶出した。
エレウテルサイドB(シリンジン)は、エレウテルサイ
ドDの次に溶出し、分離された。エレウテルサイドBを
含む溶出液から溶媒を除去し、濃縮物を蒸留水に再溶解
後、メタノール(和光紬薬社製)で再結晶させて、約2
gの無色針状結晶を得た。この粗結晶をシリカゲル薄相
クロマトグラフィーで確認すると、シリンジンであるこ
とが判明した。
2)精製 得られた粗結晶2gを200mQの蒸留水に溶解し、そ
の内の4m0.を高速液体クロマトグラフィーに付シタ
。カラAODs (AM−312,1本形状:直径4.
6mm、高さ100mm、山村化学社製)を用い、50
mM燐酸アンモニウム溶液(p H7、0)とメタノー
ル(関東化学社製)の2溶液の濃度勾配、流速1rrl
/minで溶出した。詳述すれば、5分間、燐酸アンモ
ニウム溶液とメタノールの混合比8:2で溶出し、以後
混合比を3ニアに直線的に変化させた。溶出液は230
nmの紫外吸光度で連続的に測定し、Rt12゜4分に
溶出したピーク(紫外部吸収)の分画を集め、溶媒を減
圧除去した後、シリンジン30mgの純品が得られた。
この精製手段を繰り返して用い、粗結晶2gから純品1
.5gを得た。
3)製剤化 得られたシリンジンIgを乳糖1400g及びデンプン
450gと共に均一に混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液100gで常法に従い、湿式製粒を行い、
乾燥後整粒し、l包2gに分包された催眠促進剤(シリ
ンジン含量1mg)約900包を得た。
[実施例2] 実施例1と同様に精製して、純品のシリンジン1.5g
を得た。得られたシリンジンIgを乳糖1400g、結
晶セルロース600g及びステアリン酸マグネシウム1
5gと均一に混合し、スラップ打錠機でスラップとした
。これを整粒し、更に澱粉200 g s ステアリン
酸マグネシウム15gと混合し、打錠機にかけ、1錠5
00mg(シリンジン含量0.3mg)の催眠促進剤2
00錠を得た。
[実施例3] 実施例2と同様にして得られたシリンジンIg(純品)
を500m12の精製水に溶解し、単シロップ1000
mffを添加混和した。精製水を加えて全量を1700
m12とし、メンブランフィルタ−で濾過した。濾液を
常法に従いlびん当たり30mQ充填しくシリンジン含
量1.5mg)、加熱殺菌し、シロップ剤ドリンクの催
眠促進剤50本を得た。
発明の効果 本発明の効果は下記のとおりである。
(1)副作用がなく、安全な催眠促進剤を提供した。
(2)生理的な自然睡眠に近い深睡眠を誘発する催眠促
進剤を提供した。
【図面の簡単な説明】
第1図は、投与期間(4日間)における7匹のラットの
明期と晴朗のSWS及びPSの各睡眠の平均睡眠時間の
1時間毎の積算(実線)と、対照期間のそれら(点線)
とを比較して示すグラフであって、急勾配のグラフはS
WSを、緩勾配のグラフはPSを示し、実線及び点線の
夫々に交差する垂直方向の線分は、4日間の7匹のラッ
トの睡眠時間の変化の幅を示しており、 第2図は、投与期間における7匹のラットのSWS及び
PSの各睡眠の平均睡眠総量、各睡眠エピソードの平均
回数、各睡眠エピソードの平均持続時間を、対照期間に
おけるそれらの対応値に対する増加率で示すグラフであ
って、棒グラフの上の垂直方向の実線は、4日間の7匹
のラットの変化幅を示しており、 第3図は、投薬期間における7匹のラットの平均層温度
の日周リズム(−・−)と、対照期間における7匹のラ
ットの平均層温度の日周リズムとを比較するグラフであ
って、・及び○の上下に垂直方向に伸びる線分は、4日
間の7匹のラットの脳温度の変化幅を示しており、 第4図は、投与期間9回復期、対照期間の夫々における
7匹のラットの明期及び晴朗における脳温度の平均値を
求めて比較するグラフであって、棒グラフの上の垂直方
向の線分は、7匹のラットの4日間における変化幅を示
しており、第5図は、シリンジン1.0μmolを投与
した後の、回復期第1日日の脳温度を対照と比較したグ
ラフであって、−・−は回復期第1日日の脳温度を、−
〇−は対照の脳温度を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. シリンジンを有効成分として含有することを特徴とする
    催眠促進剤。
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