JPH03141222A - ピラゾロピリジン化合物ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩類
に関する。

この発明の新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩類
は、アデノシン拮抗剤であり、認識増強作用、鎮痛作用
、自発運動量増加作用、抗うつ作用、脳血管拡張作用、
利ズ作用、強心作用、血管拡張作用、腎血流増加作用、
脂肪分解促進作用、抗喘息作用、インシュリン分泌促進
作用等の種々の薬理作用を有し、精神刺激剤、鎮痛剤、
抗うつ剤、脳循環改善剤、心不全治療剤、強心剤、降圧
剤、腎不全用剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、抗喘
息剤、気管支拡張剤、無呼吸治療剤、痛風治療剤、高ズ
酸血症治療剤、乳幼児突然死症候群治療剤、アデノシン
による免疫抑制の改善剤、抗糖尿病剤として有用であり
、従って、うつ状態、心不全、高血圧症（例えば、本態
性高血圧症、腎性高血圧症、等）、腎不全、浮腫（例え
は、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤
性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、
癌性腹水、妊娠性浮腫、等）、肥満症、気管支喘息、痛
風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖ズ
病等の予防もしくは治療に有用である。

また、この発明の新規ピラゾロピリジン化合物およびそ
の塩類は、血小板凝集抑制剤でもあり、血栓症治療剤、
心不全治療剤、璽栓症治療剤、閉本性動脈硬化症治療剤
、血栓性静脈炎治療剤、脳梗璽治療剤、一過性脳虚血治
療剤、狭心症治療剤として有用であり、従って、心筋梗
璽、血栓症（例えば、動脈血栓、脳血栓、等）、璽栓症
、閉本性動脈硬化症、血栓性静脈炎、脳梗璽、一過性脳
虚血、狭心症等の予防もしくは治療に有用である。

従って、この発明は医薬の分野において有用である。

１問題点を解決するための手段」 この発明の新規ピラゾロピリジン化合物は下記式（Ｉ）
で示すことができる。

［式中、Ｒ１は低級アルキル基、適当な置換基を１個以
上有していてもよいアリール基または複素環基、 Ｒ２は式： （式中、Ｒ４は保護されたアミノ基またはヒドロキシ基
、および Ｒ５は水素または低級アルキル基を意味する）で示され
る基； シアノ基： 式： （式中、Ｒ６はアシル基、および Ａは適当な置換基を１個以上有していてもよい低級脂肪
族次化水素基を意味する） で示される基； アミド化されたカルボキシ基； アミノ基または保護されたアミノ基；およびＲ３は水素
、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを
意味する］。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、下記反
応式で示される製造法により製造することができる。

製造法１ （ＩＩ） またはその塩類 （Ｉａ） またはその塩類 製造法２ （Ｉｂ） またはその塩類 袈孟珠１ （Ｉｓ） またはその塩類 （！ｆ） またはその塩類 製造法５ またはカルボキシ 基におけるその反 応性誘導体または その塩類 その塩類 （Ｉｃ） またはその塩類 製造法３ （■） またはその塩類 （Ｉｄ） またはその塩類 （Ｉｇ） またはその塩類 製Ｊｌ礼旦 （Ｉｈ） またはその塩類 （■１） またはその塩類 １菫珠ユ （Ｉｉ） またはその塩類 （！ｊ） またはその塩類 製造法８ （Ｉｊ） またはその塩類 製Ｊ己紅四 （■り またはその塩類 （１ｍ） またはその塩類 製造法１１ （Ｉり またはその塩類 （Ｉｈ） またはその塩類 １皇迭ユ （！ｆ） またはカルボキシ基に おけるその反応性誘導 体またはその塩類 （Ｉｋ） またはその塩類 （Ｉｎ） またはその塩類 １１迭且 （Ｉｏ） またはその塩類 （１ｐ） またはその塩類 製ＪＩ配り （Ｉｓ） またはその塩類 （Ｉｑ） またはその塩類 製造法１５ （Ｉｒ） またはその塩類 （ＶＩ） またはその塩類 製造法１４ （！ｄ） またはその塩類 （Ｉｒ） またはその塩類 製Ｊｌ配独 Ｎ−置換アミン（Ｖ） （Ｉｕ） またはその塩類 （■） またはカルボキシ基に おけるその反応性誘導 体またはその塩類 梨１１組１ （Ｉｖ） またはその塩類 （Ｉｔ） またはその塩類 （Ｉｗ） またはその塩類 （ＩＸ） またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡ
はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ１はニトロ基を有す
るアリール基、 Ｒ６はアミ７基を有するアリール基、 Ｒ１は保護されたアミ７基を有するアリール基、Ｒ２は
アミド化されたカルボキシ基、 Ｒ６はアミノ基または保護きれたアミノ基、Ｒ２は保護
きれたアミン基、 Ｒ６は保護されたカルボキシ基、 Ｒ６はアミド化されたカルボキシ基、 Ｒ７は低級アルカノイル基、 Ｒ８はエステル化されたカルボキシ基、ＲＮはヒドロキ
シ（低級）アルキル基を有する窒素含有複素環基、 ＲＮは低級アルコキシ（低級）アルキル基を有する窒素
含有複素環基、 ＲＮはアシルオキシ（低級）アルキル基を有する窒素含
有複素環基、 ＲＮは保護されたカルボキシ基を有する窒素含有−複素
環基、 ＲＮはカルボキシ基を有する窒素含有複素環基、Ａ１は
適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルケニ
ル基、 Ａ１は低級アルケニル基、 ＡＡはハロゲンを有する低級アルケニル基、Ａ２は低級
アルキニル基、および Ｘは脱離基を意味する］。

原料化合物については、化合物（ＩＶ）および（ＩＸ）
のあるものは新規であり、これらは後述のに泣忽１およ
び２に開示された製造法またはこれらと同様の方法に従
って製造することができる。

目的化合物（Ｉ）の好適な塩類は常用のものであり、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩お
よび例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えば
、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’
　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例
えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば、アルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙
げられる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、次素原子数１個な
いし６個を意味するものとする。

１高級」とは、特に指示がなければ、次素原子数７個な
いし２０個を意味するものとする。

好適な１個級脂肪族炭化水素基」としては、後述のよう
な低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基等が挙げられる。

好適な「低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基
が挙げられるが、それらの中で好ましいものとしては（
Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、さらに好ましいも
のとしてはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルが挙げられる。

好適な１低級アルケニル基」としては、ビニル、１−メ
チルビニル、２−メチルビニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１．３−ブタジェニル、１−ペンテニル、４−ペン
テニル、１−へキセニル、１．４−ヘキサジェニル、５
−へキセニル等のような直鎖または分枝鎖アルケニル基
が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては（Ｃ２
−０４）アルケニル基が挙げられ、さらに好ましいもの
としてはビニル、１−メチルビニル、２−メチルビニル
および１，３−ブタジェニルが挙げられる。

好適な１個級アルキニル基」としては、エチニル、１−
プロピニル、１−メチルエチニル、２−ブチニル、２−
メチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ヘキンニ
ル等のような直鎖または分枝鎖アルキニル基が挙げられ
、それらの中で好ましいものとしては（Ｃ２−Ｃ４）ア
ルキニル基が挙げられ、さらに好ましいものとしてはエ
チニル基が挙げられる。

前記１低級脂肪族炭化水素基」は例えばクロロ、ブロモ
、フルオロ、ヨウドのようなハロゲン等のような適当な
置換基を１個以上、好ましくは、１個ないし３個有して
いてもよい。

好適な１保護されたアミノ基、としては、例えばエチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミノ、ブチルアミノ
、第三級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ等の低級アルキルアミノ基、例えば、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ−１Ｎ−エチルプロピルアミノ、クプ
チルアミノ、Ｎ−（第三級ブチル）ペンチルアミノ、ジ
エチルアミノ等のジ（低級）アルキｉ＞７ミノ基、下記
アシルアミノ基等のような常用のアミン保護基で置換さ
れたアミン基が挙げられる。

好適な１アシルアミノ基」としてはウレイド基：例えば
、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、インブチリルアミノ、ピバロイル
アミノ、ヘキサノイルアミノ等の低級アルカノイルアミ
ノ基；例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカ
ルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第三級
ブトキシカルボらルアミノ、ペンチルオキシカルボニル
アミノ 級アルフキジカルボニルアミノ基；例えば、メトキシカ
ルボニルアセチルアミノ、エトキシカルボニルアセチル
アミノ ル）プロピオニルアミノ、４−（第三級ブトキシカルボ
ニル ルボニルメチル）プロピオニルアミノ、２−メチル−２
−（ペンチルオキシカルボニルメチル）−プロピオニル
アミノ、６−へキシルオキシカルボニルヘキサノイルア
ミノ等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルカノイ
ルアミノ基；例えば、メタンスルホニルアミノ、エタン
スルホニルアミノ、プ【コバンスルホニルアミノ、ブタ
ンスルホニルアミノ、第三級ブタンスルホニルアミノ、
ペンタンスルホニルアミン、ヘキサンスルホニルアミ７
等の低級アルカンスルホニルアミノ基等がｅｌｆられる
。

前記１低級アルカノイルアミノ基」は、例えば、ジメチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジプロピル
アミノ、ジ第三級ブチルアミノ、Ｎ−ペンデル−Ｎ−へ
キシルアミノ等のジ（低級）アルキルアミノ基；例えば
ピペリジノ等の低級アルキル基を有していてもよい環状
アミン基等のような適当な置換基を有していてもよく、
そのような１適当な置換基を有する低級アルカノイルア
ミノ基」の好適な例としては、例えば、ジメナルアミノ
力ルポニルアミノ、２−ジメチルアミノアセチルアミノ
、２−（Ｎ−メゾルーＮ−ニブルアミノ）アセチルアミ
ノ、２−ジメデルアミノブロピオニルアミノ、３−ジプ
ロピルアミツブテリルアミノ、２−（ジ第三級ブチルア
ミノ）−２−メチルプロピオニルアミノ、２−ジメチル
アミノメチル−２−メチルプロピオニルアミノ、６−（
Ｎ−ペンチル−Ｎ−へキシルアミノ）ヘキサノイルアミ
ノ等のジ（低級）アルキルアミノ基を有する低級アルカ
ノイルアミノ基；例えば、ピペノジノ力ルポニルアミノ
、２−ピペリジノアセチルアミノ、２−（　２−メチル
ピペリジノ）アセチルアミノ、２−（２−エチルピペリ
ジノ）アセチルアミノ、２−ピペリジノプロピオニルア
ミノ、３−（２−エチルピペリジノ）ブチリルアミノ、
２−（４−エチルピペリジノ）−２−メチルプロピオニ
ルアミノ、２−ピペリジノメチル−２−メチルプロピオ
ニルアミノ、６−（３−プロピルピペリジノ）ヘキサノ
イルアミノ等の低級アルキル基を有していてもよい環状
アミノ基を有する低級アルカノイルアミノ基等が挙げら
れる。

的記１アシルアミノ基、中で好ましいものとしては、ウ
レイド基、（Ｃ１−０４”）アルカノイルアミ７基、（
Ｃ１−Ｃ４）アルフキジカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アル
カノイルアミノ基、ジ（ｃｌ−０４）アルキルアミノ（
Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ基、ＣＣ１−Ｃ４＞ア
ルキルピペリジノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ基
、（ｃｌ−Ｃ４）アルフキジカルボニルアミノ基、（ｃ
ｌ−Ｃ４）アルカンスルホニルアミノ基、（ｃＩＣ４）
アルキルアミノ基およびジ（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルアミ
７基が挙げられ、それらの中できらに好ましいものとし
ては、ウレイド基、アセチルアミノ、２−（エトキシカ
ルボニル ミノ、２−ジメチルアミノアセチルアミノ、２−（２−
エチルピペリジノ）アセチルアミノ、メトキシカルボニ
ルアミノ、メタンスルホニルアミノれる。

好適な１アシル基，としては、例えば、ホルミル−、ア
セチル、プロビオニノ呟　ブチ刀ル、イソブグリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基；カル
ボキシ基；保護されたカルボキシ基等が挙げられる。

前記１保護されたカルボキシ基」の好適な例とし又は、
例えばメトキンカルボニル ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第三級ブトキシカルボニノ呟ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等の窒素含有複素環基を
有していてもよい低級アルコキンカルボニル基等がその
好適な例として挙げられるエステル化きれたカルボキシ
基； 例えば、Ｎ−メチル力ルバモイノ１Ｎーエチルカルバモ
イル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカル
バモイル、Ｎ−ペンデルカルバモイル、Ｎ−へキシルカ
ルバモイル等のＮ−（低級）アルキルカルバモイル基； 例えば、Ｎ−へブチルカルバモイル、Ｎ−（２−メチル
ヘプチル ルバモイル、Ｎ−デカニルカルバ上イノ１Ｎートリシク
ロ［　３．３．１．１３°７］デカニルカルバモイル、
Ｎ−ウンデカニルカルバモイル、Ｎ−（ビシクロ［４．
３．２］ウンデカニル）カルバモイル、Ｎードデカニル
カルバモイル、Ｎ−トリデカニルカルバモイル、Ｎ−テ
トラデカニルカルバモイルＮ−ペンタデカニルカルバモ
イル カニルカルバモイル、Ｎ−へブタデカニルカルバモイル ノナデカニルカルバモイル、Ｎ−イフサニルカルバモイ
ル等のＮ−（高級）アルキルカルバモイル基； 例えば、Ｎ．Ｎ−ジメチルカルバモイル、　Ｎ．Ｎ〜ジ
エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ．Ｎ−ジブロピル力ルバモイノ１Ｎ，Ｎ−ジ（
第三級ブチル）カルバモイル、Ｎ−ベンチルーＮ−ヘキ
シルカルバモイル等のＮ，Ｎ−ジ（低ａ）アルキルカル
バモイル基；例えば、Ｎ−メゾルーＮ−ベンジルカルバ
モイルアルキルカルバモイル基； 式： ％式％ （式中、ＲＮは適当な置換基を１個以上有していてもよ
い窒素含有複素環基を意味し、該窒素含有複素環基ＲＮ
は環中にＮ，０，またはＳのような別のへテロ原子を含
んでいてもよい） で示される基がその好適な例として挙げられるアミド化
されたカルボキシ基が挙げられる。

好適な１窒素含有複素環基ｊとしては、例えばＩＨ−ア
ゼピニル等のアゼピニル、ピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよび七〇Ｎーオキシ
ト、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、例えば、４Ｈ−１．２．４−１−リアゾリ
ル、ＩＨ−１。

２、３−トリアゾリル、２Ｈ−　１．２．３　−　トリ
アゾリル等のトリアゾリル、例えば、ＩＨ−テトラゾリ
ル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等がその例と
して挙げられる窒素原子１個ないし４個を含む不飽和３
ないし８員（さらに好ましくは５ないし７員）複素単環
基； 例文ば、ベルヒドロ−ＩＨ−アゼピニル等のベルヒドロ
アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルがその例とし工挙げられる窒素原子
工ないし４個を含む飽和３ないし８員（きらに好ましく
は５ないし７員）複素単環基； 例えば、インドリル、イソインドリル、インドノジニル
、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イン
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素原子工ないし４
個を含む不飽和縮合複素環基； 例えば、７−アザビシクロ［２，２，１］へブチル、３
−アザビシクロ［３，２，２］ノナニル等の窒素原子１
ないし４個を含む飽和縮合複素環基；オキサシリル、イ
ンオキサシリル、例えば１゜２．４−オキサジアゾリル
、１．３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサ
ジアゾリル等のオキサジアゾリル等がその例として挙げ
られる酸素原子１ないし２個および窒素原子工ないし３
個を含む不飽和３ないし８員（きらに好ましくは５また
は一６員）複素単環基； 例えば、モルホリニル、シトノニル等の酸素原子工ない
し２個および窒素原子１ないし３個を含む飽和３ないし
８員（さらに好ましくは５または６員）複素晰環基； 例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル
等の酸素原子１ないし２個および窒素原子工ないし３個
を含む不飽和縮合複素環基；チアシリＬ、インチアゾリ
ル、例えば、１．２゜３−チアジアゾリル、１．２．４
−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１．
２．５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロ
チアジニル等がその例として挙げられるイ才つ原子１な
いし２個および窒素原子工ないし３個を含む不飽和３な
いし８員（さらに好ましくは５または６員）複素単環基
； 例えば、チアゾリジニル等のイ才つ原子工ないし２個お
よび窒素原子工ないし３個を含む飽和３ないし８員（さ
らに好ましくは５または６員）複素単環基； 例えば、ベンゾデアゾリル、ベンゾチアジアゾノル等の
イ才つ原子工ないし２個および窒素原子工ないし３個を
含む不飽和縮合複素環基のような飽和または不飽和単環
式または多環式複素環基が挙げられる。

それらの中で好ましいものとしては、窒素原子工ないし
４個を含む飽和３ないし８員複素単環基、窒素原子工な
いし４個を含む飽和縮合複素環基および＃素原子１ない
し２個および窒素原子工ないし３個を含む飽和３ないし
８員複素単環基が挙げられる。

このような１窒素含有複素環基、は、前記低級アルキル
基；例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシブチル、１−メチル−１−ヒドロキシメチ
ルエチル、４−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシヘ
キシル等のヒドロキシ（低級）アルキル基；例えば、メ
トキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチ
ル、３−プロポキシプロビル、２−（第三級ブトキシ）
ブチル、５−ペンチルオキシペンチル、３−へキシルオ
キシヘキシル等の低級アルコキシ（低級）アルキル基；
例えば、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２
−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、
３−プロピオニルオキシプロピル、２−ブチリルオキシ
ブチル、４−ピバロイルオキシペンチル、６−ヘキサツ
イルオキシヘキシル等の低級アルカノイルオキシ（低級
）アルキル基のようなアシルオキシ（低級）アルキル基
；前記低級アルコキシカルボニル基のような保護された
カルボキシ基；カルボキシ基等のような適当な置換基を
１個以上有していてもよい。

前記「適当な置換基を１個以上有していてもよい窒素含
有複素環基」中で好ましいものとしては、例えば、ピペ
リジノ、２−メチルピペリジノ、２−エチルピペリジノ
、３−エチルピペリジノ、４−エチルピペリジノ、２−
プロピルピペリジノ、４−イソプロピルピペリジノ、２
−ブチルピペリジノ、３−（第三級ブチル）ピペリジノ
、２．２，６．６−チトラメチルピペリジノ、２，２−
ジメチル−６，６−ジニチルビベリジノ、２−ヒドロキ
シメチルピペリジノ、３−ヒドロキシメチルピペリジノ
、２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、２−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、３−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペリジ／、４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペリジノ、２−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ノ、３−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジノ、２−（
１−メチル−１−ヒドロキシメチルエチル）ピペリジ／
、２−メトキシメゾルビベリジノ、２−（２−メトキシ
エチル）ピペリジノ、２−（１−エトキシエチル）ピペ
リジノ、３−（３−プロポキシプロピル）ピペリジノ、
４−（２−（第三級ブトキシ）ブチル）ピペリジノ、２
−アセトキシメチルピペリジノ、３−（１−アセトキシ
エチル）ピペリジノ、２−（２−アセトキシエチル）ピ
ペリジノ、３−（２−プロピオニルオキシエチル）ピペ
リジノ、４−（３−プロピオニル才キシブ口ビル）ピペ
リジノ、２−（２−ブチリルオキシ−ブチル）ピペリジ
ノ、２−メトキレカルボニルピペリジノ、２−エトキシ
カルボごルビベリジノ、２−プロポキンカルボニルピペ
リジノ、３−ブトキシ力ルポニルビベリジ／、４−（第
三級ブトキシカルボニル ピペリジノ、３−カルボキシピペリジノ、４−カルボキ
シピペリジノ、２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
チルピペリジノ、２−（２−ヒドロキシエチル）−４−
カルボキシピペリジノ等の、（　Ｃ１−Ｃ４）アルキル
、ヒドロキシ（ＣＩＣ　）アルキル、（　Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシ（Ｃ１一〇　）アルキ）呟　（　Ｃ１−Ｃ４
）アルカノイルオキシ（Ｃ　　−Ｃ　　）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ４’）４ プルコキシカルボニルおよびカルボキシよりなる群から
選択された適当な置換基を１ないし４個有していてもよ
いピペリジノ基；（以下余白） 例えば、ピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルビ
ロリンシー１ーイル、２−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−１−イル、２−（１−エトキシエチル）ピロリ
ジン−１−イル、３−（３−プロポキシプロピル）ピロ
リジン−１−イル、３−（２−（第三級ブトキシ）ブチ
ル）ピロリジン−１−イル等の、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシ（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基を有していてもよいピロ
リジン−１−イル基； 例えば、ベルヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル等のベ
ルヒドロアゼピン−１−イル基；（以下余白） 例えば、どペラジン−１−イル、２−メチルピペラジン
−１−イル、３−メチルピペラジン−１ーイル、４−メ
チルピペラジン−１−イル、２−エチルピペラジン−１
−イル、３−プロビルピペラジン−１ーイル、４−イソ
プロピルピペラジン−１−イノ呟　２−ブチルピペラジ
ン−１−イノ呟３−（第三級ブチル）ピペラジン−１−
イノＬ等の、（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル基を有していても
よいピペラジン−１−イル基； モルホリノ基； ７−アザビシクロ［２．２．１］へブタン−７−イル基
； ３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基等
が挙げられ、最も好ましいものとしてはピペノジノ、２
−メチルピペリジノ、２−エチルピペリジノ、３−エチ
ルピペリジノ、４−エチルピペリジノ、２−プロピルピ
ペリジノ、２．２．６．６−チトラメチルピペリジノ、
２−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペリンノ、２−メトキシメチルピペリジノ、　２−（
２−メトキシエデル）ピペリジノ、２−アセトキシメチ
ルピペリジノ、２−（２−アセトキシエチル）ピペリジ
ノ、２−エトキシ力ルポニルビベリンノ、２−カルボキ
・ンビベリジノ、ピロリジン−１−イル、２−メトキシ
メチルピロリジン−１−イル、ペルヒトｏ−Ｉ　Ｈ−ア
ゼピン−１−イル、４−メチルビペラジン−１−イル、
モルホリノ、７−アザビシクロ［２，２，１コヘブタン
−７−イル、３−アザビシクロ［３，２，２コノナン−
３−イル等が挙げられる。

好適な「Ｎ−ｆＭ換アミン、としては、例えば、メチル
アミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルア
ミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等の低級アルキ
ルアミン； 例えば、ヘプチルアミン、２−メチルベンジルアミン、
ノニルアミン、デカニルアミン、トリシクロ［３，３，
１，１３°７コデカ二ルアミン、ウンデカニルアミン、
ビシクロ［４，３，２コウンデカニルアミｌ、ドデカニ
ルアミン、トリデカＨルアミン、テトラデカニルアミン
、ペンタデカニルアミン、ヘキサデカニルアミン、ヘプ
タデカ−＝ルアミン、オクタデカニルアミン、ノナデカ
ニルアミン、イコサニルアミン等の高級アルキルアミン
；例えば、ツメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチ
ルエチルアミン、ジプロピルアミン、ジ（第三級ブチル
）アミン、Ｎ−ペンチルヘキシルアミン等のジ（低級）
アルキルアミン；例えば、Ｎ−メチルベンジルアミン等
のＮ−（低級）アルキル−アル（低級）アルキルアミン
； 式： （式中、ＲＮは前と同じ意味） で示される化合物が挙げられる。

好適な１アリール基ノとしては、フェニル、ナフチル、
インデニル、アントリル等が挙げられ、該「アリール基
」は例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウドのよう
なハロゲン；例えば、メトキン、エトキシ、プロポキシ
、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等
の低級アルフキン基；ニトロ基、アミ７基、前記のよう
な保護きれたアミン基等のような適当な置換基を１個以
上有していてもよい。

１適当な置換基を１個以上有していてもよいアリール基
、の好ましい例としては、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ基、ニトロ基、アミン基、（Ｃ−Ｃ）アルカノ
イルアミノ基、（Ｃ１４ Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルカンスルホニルアミノ＆、　（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
アミノ基およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミ７基より
なる群から選択された適当な置換基を１個ないし３個有
していてもよいフェニル基が挙げられ、それらの中で聾
らに好ましいものとしてはフェニル、クロロを有するフ
ェニル、メトキシを有するフェニル、ニトロを有するフ
ェニル、アミノを有するフェニル、アセチルアミノを有
するフェニル、メトキシカルボニルアミノを有するフェ
ニル、メタンスルホニルアミノを有スるフェニル、メチ
ルアミンを有するフェニルおよびジメチルアミンを有す
るフェニルが挙げられる。

好適な「複素環基」としては、前述の「窒素含有複素環
基」について例示したようなもの；例えば、フリル等の
酸素原子１個を含む不飽和３ないし８員（さらに好まし
くは５または６員）複素単環基； 例えば、ジヒドロオキサチイニル等の酸素原子１個およ
びイ才つ原子１ないし２個を含む不飽和３ないし８員（
さらに好ましくは５または６員）複素単環基： 例文ば、ベンゾチエニル、ペンゾジチイニル等のイ才つ
原子工ないし２個を含む不飽和縮合複素環基； 例えば、ベンズオキサチイニル等の酸素原子１個および
イ才つ原子１ないし２個を含む不飽和縮合複素環基等が
挙げられ、それらの中で好ましいものとしては窒素原子
工ないし４個を含む不飽和３ないし８員複素単環基が挙
げられ、きらに好ましいものとしてはピリジルが挙げら
れ、最も好ましいものとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジルおよび４−ピリジルが挙げられる。

好適な１ハロゲンを有する低級アルケニル基。

としては、１−フルオロビニル、１−ブロモビニル、１
−クロロ−２−メチルビニル、１−ブロモ−１−プロペ
ニル、２−１０ロー２−プロペニル、１−ヨウビー１−
ブテニル、１−プロモー２−メチル−１−プロペニル、
３−ブロモ−１，３＝フタジエニル、１−クロロ−１−
ペンテニル、４−クロロ−４−ペンテニル、１−ブロモ
−１−ヘキセニル等が挙げられる。

好適な１低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げら
れる。

好適な１ハロゲン」としてはフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨウドが挙げられる。

督適な「脱離基」としては例えば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、Ｎ−エチルプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、Ｎ−ペンチルヘキシルアミノ等のジ（低級）アル
キルアミノ基、前記のような低級アルコキシ基、前記の
ようなハロゲン、例えば、メチルチオ、ブチルチオ、プ
ロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ
等の低級アルキルテオ基が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明
する。

（以下余白） 製Ｊｌ糺１ 目的化合物（Ｉａ）またはその塩類は、化合物（ｎ）ま
たはその塩類を化合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反応
させることにより製造することができる。

化合物（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ［）の好適な塩
類については、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩
類を挙げることができる。

この反応は通常、例えば、メタノール、エタノール等の
アルコールのような常用の溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼきない溶媒であれはその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。

この反応は通常弱酸性条件で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉｂ）
またはその塩類を脱水反応に付すことにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉｂ）および（Ｉ　ｃ）の好適な塩類について
は、化合物（！〉について例示したような酸付加塩類を
挙げることができる。

この製造法の脱水反応は常法に従って行うことができる
が、また、化合物（Ｉｂ）またはその塩類を例えばイソ
シアン酸メチル等のイソシアン酸（低級）アルキルと、
例えば塩化メチレン、クロロホルム等の常用の溶媒中、
冷却下、室温または加温下に反応させることによっても
行うことができる。

製造法３ 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）
またはその塩類をいわゆるウイテイッヒ型反応に付すこ
とにより製造することができる。

化合物（Ｉｄ）の好適な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したようなものが挙げられる。

化合物（ＩＶ）の好適な塩類については、化合物（１）
で例示したような酸付加塩が挙げられる。

この製造法の反応は化合物（１’ｌ／）またはその塩類
を下記式で示されるいわゆるウイテイッヒ試薬と反応き
せることにより行うことができる。

９　　　　３　６　　　　　　　（ｘ）（Ｒ）３−Ｐ−
Ａ　−Ｒ または １０”４６ （ＲＯ＋Ｐ−Ａ−Ｒ（ＸＩ） ［式中、Ｒ９はそれぞれ前に述べたようなアリール基ま
たは低級アルキル基、 Ｒ１０は前記低級アルキル基を意味し、Ｒ６は前と同じ
意味であり、 Ａ３は例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、
１−メチルエチリデン、ブチリデン、２−メチルプロピ
リデン、ペンテリデン等の低級アルキリデン基または例
えば、ビニリデン、２−プロピリデン、２−ブテニリデ
ン、４−ペンテニリデン等の低級アルキリデン基、 Ａ４はそれぞれ前に述べたような低級アルキル基または
低級アルケニル基を意味する］。

前記ウィテイッヒ試薬（Ｘ）および（ＸＩ）は常法によ
り製造することができる。

この製造法の反応は、ウイテイツヒ試薬（ＸＩ）を用い
る場合には例えば、水素化す「リウム、水素化カリウム
等のアルカリ金属水Ｗ化物、例えば、カリウム第三級ブ
トキシド等のアルカリ金属（低級）アルコキシド等のよ
うな塩基の存在下に行うことができる。

反応は通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような慣用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、冷却下、室温、加温下また
は加熱下に反応を行うことができる。

反応条件は使用きれる化合物（ＩＶ）の種類およびウィ
ティッヒ試薬の種類によって決定することができる。

製ｊ口（± 目的化合物（Ｉｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉｅ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

化合物（Ｉｅ）および（Ｉｆ＞の好適な塩類については
、化合物（１）について例示したような塩類が挙げられ
る。

この反応は加水分解等のような常法に従って行うことが
できる。

加水分解は好ましくは塩基、またはルイス酸を含めた酸
の存在下に行われる。好適な塩基としては、例えば、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えば、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの金
属の水酸化物または炭酸塩または次酸水素塩、例えば、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等のトリアル
キルアミン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，
３゜０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２
゜２．２コオクタン、１．８−ジアザビシクロ［５、４
゜０〕ウンデス−７−エン等のような無機塩基および有
機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、およ
び例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げら
れる。

例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハ
ロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。

反応は通常、水、例えば、メタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのよう
な溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下に反応
が行われる。

聚盗羞１ 目的化合物（Ｉｇ）またはその塩類は、化合物（Ｉｆ）
またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類を、Ｎ−置換アミン（Ｖ）またはアミ７基におけ
るその反応性誘導体またはその塩類と反応させることに
より製造することができる。

化合物＜Ｉｆ＞および（Ｉｇ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示した塩類が挙げられる。

Ｎ−１１ｆｉアミン（Ｖ）の好適な塩類については、化
合物（Ｉ）について例示したような塩類が挙げられる。

化合物（Ｉｆ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる０反応性誘導体の好
適な例としては酸塩化物；酸アシ化物；例えば、ジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸
、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例え
ばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、醋酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸
、イソペンタンＭ、２−ｘｆル酪酸、トリクロロ酪酸等
の脂肪族カルボン酸または例えば、安息香酸等の芳香族
カルボン酸のような一酸との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾー−ルまたは１−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールとの活性化アミド
；または例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）トＣＨ
−］エステル、ビニルエステル、プロバルギルエステノ
呟　ｐ−ニトロフェニルエステル、　　２．４−’；ニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−二トロフェニルテ才エステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメナルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル等の活性化エステルまたは例
えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（ｌＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キンーエＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は使用される化合物（Ｉｆ）の種類によってそれらの
中から任意に選択することができる。

Ｎ−置換アミン（Ｖ）のアミノ基における好適な反応性
誘導体としては、Ｎ−置換アミン（Ｖ）とアルデヒド、
ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生
成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変
異性体；Ｎ−置換アミン（Ｖ）とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア
ミド、ビス（トリメチルシリル）ｒＲ素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；Ｎ−
置換アミン（Ｖ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応
によって生成する誘導体等が挙げられる。

反応は通常、水、例えば、メタノール、エタノール等の
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、とリジンのような慣用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。これらの慣用の溶
媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において、化合物（Ｉｆ）を遊離酸の形または
その塩類の形で使用する場合には、Ｎ。

Ｎ′　−ジシクロへキシルカルボジイミド等のような慣
用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素
塩、例えばトリエチルアミン等のトリ（低級）アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような
無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

１盗迭１ 目的化合物（Ｉｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉｈ）
またはその塩類をハロゲン化反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の好適な塩類については
、化合物（りについて例示した塩類が挙げられる。

このハロゲン化反応は常法に従って、例えば、化合物（
Ｉｈ）またはその塩類を例えば臭素、塩素等のハロゲン
と、塩化メチレン、クロロホルムまたは反応に悪影響を
及ぼさないその他のあらゆる常用の溶媒中、冷却下また
は室温で反応させることにより行うことができる。

製造法７ 目的化合物〈Ｉｊ）またはその塩類は、化合物（１１）
またはその塩類をハロゲン化水素の脱離反応に付すこと
により製造することができる。

化合物（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示した塩類が挙げられる。

この脱離反応は常法に従って、例えば、化合物（Ｉｉ＞
またはその塩類を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えばナトリウム
エトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金
属アルうキシドのような塩基と、例えば、クロロホルム
、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド等の
慣用の溶媒中、冷却下ないし加熱下に反応させることに
より行うことができる。

製造法８ 目的化合物（Ｉｈ）またはその塩類は化合物（Ｉｊ＞ま
たはその塩類を三重結合の還元に付すことにより製造す
ることができる。

この製造法の還元は、三重結合の二重結合への還元に常
用される方法に従って、例えば、リンドラ−（Ｌｉｎｄ
ｌｅｒ）触媒等を使用する接触還元により行うことがで
きる。

１１亘１ 目的化合物（Ｉｋ）またはその塩類は、化合物（Ｉｆ）
またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩類をエステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。

化合物（Ｉｋ）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したような酸付加塩が挙げられる。

このエステル化反応は化合物（Ｉｆ）またはカルボキシ
基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
第三級ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等の低
級アルカノールのような慣用のエステル化剤と製造法５
の方法と同様にして反応きせることにより行うことがで
きる。

製造法１０ 目的化合物（Ｉｍ）またはその塩類は、化合物（１２）
またはその塩類を低級アルキル化反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉりおよび（１ｍ＞の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したような酸付加塩類が挙げ
られる。

この製造法の低級アルキル化反応は化合物（Ｉに）また
はその塩類を、例えばヨウ化メチル、塩化メチル、臭化
エチル、ヨウ化プロピル、塩化イソフロビル、ヨウ化ブ
チル、塩化第三級ブチル、臭化ペンチル、ヨウ化ヘキシ
ル等の低級アルキルハロゲン化物等のような常用の低級
アルキル化剤と、例えば、テトラヒドロフラン等の常用
の溶媒中、冷却下ないし加温下に反応きせることにより
行うことができる。

１且跋旦 目的化合物（Ｉｎ）またはその塩類は、化合物（■りま
たはその塩類をアシル化反応に付すことにより製造する
ことができる。

化合物（Ｉｎ）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したような酸付加塩が挙げられる。

この製造法のアシル化反応は化合物（Ｉｎりまたはその
塩類を、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、ピバリン酸、ヘキサン酸等の低級アルカン酸、
それらの酸のハロゲン化物、それらの酸の酸無水物等の
ような常用のアシル化剤と、例えば、ピリジン等の常用
の溶媒中、冷却下ないし加温下に反応させることにより
行うことができる。

製３５１襲 目的化合物（Ｉｐ）またはその塩類は、化合物（１０）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

化合物（１０）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したような酸付加塩が挙げられる。

化合物（Ｉｐ）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）
について例示したような塩類が挙げられる。

この製造法の脱離反応は、釈ｊＬ味」−の方法と同様に
して行うことができる。

１直蒸封 目的化合物（Ｉｒ）またはその塩類は、化合物（Ｉｑ）
またはその塩類をニトロ基の還元反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（ＩＱ）および（Ｉ　ｒ）の好適な塩類について
は、化合物（１）について例示した塩類が挙げられる。

この反応はニトロ基のアミン基への還元に使用される常
法、すなわち、例えばスズ、塩化第一スズ、鉄、塩化第
一鉄、硫酸第一鉄、亜鉛等の金属またはその塩類と、例
えば塩酸、硫酸、酢酸等の酸との組合わせを用いること
等により行うことができる。

製造法１４ 目的化合物（Ｉｓ）またはその塩類は、化合物（Ｉｒ）
またはその塩類をアミン保護基の導入反応に付すことに
より製造することができる。

化合物（Ｉｒ）および（Ｉｓ）の好適な塩類については
、化合物（１）について例示した塩類が挙げられる。

この反応は化合物（Ｉｒ＞またはその塩類を、前記のよ
うな低級アルカン酸、その酸ハロゲン化物およびその酸
無水物；例えばクロロギ酸メチル、り［Ｊロギ酸エチル
、ブロモギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、ブロ
モギ酸ブチル、クロロギ酸第三級ブチル、クロロギ酸ペ
ンチル、クロロギ像ヘキシル等のハロギ酸（低級）アル
キル；例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホ
ニル、臭化プロパンスルホニル、塩化イソプロパンスル
ホニル、臭化ブタンスルホニル、塩化第三級ブタンスル
ホニル、塩化ペンタンスルホニル、塩化ヘキサンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニルハライド；前記のよう
な低級アルキルハロゲン化物等のような常用のアミン保
護基導入剤と、例えば塩化メチレン、トルエン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の常用の溶媒中、冷却下ない
し加熱下に反応させることにより行うことができる。

１１茎長 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩類は、化合物（ＶＩ）
またはその塩類を化合物（■）またはその塩類と反応さ
せることにより製造することができる。

化合物（■）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）に
ついて例示したような塩類が挙げられる。

化合物（ＶＩ）の好適な塩類については、化合物（１）
について例示したような酸付加塩が挙げられる。

この反応は、例えば塩化アルミニウム等のハロゲン化ア
ルミニウム、例えば三フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ
素のようなルイス酸、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、例
えば酢酸等の有機酸等のような酸の存在下に行うのが好
ましい。

この反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。

反応温度は特に限定されず、冷却下、室温、加温下また
は加熱下にこの反応を行うことができる。

製造法１６ 目的化合物（Ｉｔ）またはその塩類は、化合物（■）ま
たはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその
塩類を、Ｎ−置換アミン（Ｖ）またはアミン基における
その反応性誘導体またはその塩類と反応させることによ
り製造することができる。

化合物（Ｉｔ）および（■〉の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したような塩類が挙げられる
。

この反応は製造法５と同様にして行うことができる。

製造法１７ 目的化合物（Ｉｕ）またはその塩類は、化合物（ＩＸ）
またはその塩類をニトロソ基の還元反応に付すことによ
り製造することができる。

化合物（Ｉｕ）および（ＩＸ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示したような酸付加塩が挙げ
られる。

この製造法の還元はニトロソ基のアミン基への還元に使
用される常法に従って行うことができる。その方法につ
いては製造法１３のニトロ基の還元について例示した方
法を参照すればよい。

低級アルカン酸のような有機酸を酸として使用する場合
には、生成するアミノ基が時としてはさらにその酸と反
応して対応する保護されたアミン基へと変化することが
ある。その場合もこの発明の範囲内に包含される。

製造法１８ 目的化合物（Ｉｗ）またはその塩酸は、化合物〜（ＩＶ
）またはその塩類をアミノ保護基の導入反応に付すこと
により製造することができる。

化合物（Ｉｖ）および（Ｉｗ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示したような酸付加塩類が挙
げられる。

この反応は製造法１４と同様にして行うことができる。

目的化合物（Ｉ）には不斉次素原子および二重結合に基
づく立体異性体１個以上が含まれることがあるが、その
ような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の
範囲内に包含されるものとする。

さらにまた、光、酸、塩基等の作用に基づく目的化合物
（Ｉ）の異性化または転位が起ることがあるが、そのよ
うな異性化または転位の結果として得られた化合物もこ
の発明の範囲内に包含されるものとする。

１発明の効果」 この発明の化合物（１）のこれらの有用性を示すために
、この発明の代表的化合物の薬理試験結果の幾つかを以
下に示す。

試験１．血管拡張作用 ［■コ試験法 体！　２００−３００　ｇの雄性Ｓ、Ｄ、系ラットを脱
血により屠殺して胸部大動脈を取り出した。ら線状血管
標本（２０Ｘ　１５ｍｍ　）をタイロード溶液２５誠で
満たしたマグヌス槽中に懸垂した。血管標本をひずみゲ
ージに接続し、張力を等尺性に測定した。タイロード液
を０　９５％、ＣＯ２５％の混合ガスで通気下、マグヌ
ス槽を３７℃に維持した。張力を０．５ｇｊ：ｕ４ＶＩ
Ｌ、ａ脈標本ヲ３．２Ｘ１０−８Ｍ／　ルエヒネ７ノン
で収縮せしめた。

試験薬物をマグヌス槽に漸増的に加えた。各試験終了時
にマグヌス槽に１０”−’Ｍバパベリンを加えて最大弛
緩値を得た。

［１［］試験化合物 （２Ｒ）−１−４３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイル］−２−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジン（トランス異性体）（
実施例２２の化合物）。

［ｎｌ］試験結果 ＩＣ５−”　５．３ｘ　ｔｏ’″７（ｇ／戚）試験２．
腎血流増加作用 ［Ｉコ試験法 体重８−１５ｋｇの雌雄の成熟したピーグル大を使用し
た。ベンドパルビタール・ナトリウム３５ｍｇ／−腹腔
内投与による麻酔下に、気管に人工呼吸のためのカテー
テルを挿入した。薬物投与のためカテーテルを大腿静脈
中に挿入した。

（以下余白） 左腎動脈を側腹部切開により曝露し、付着組織を取除い
て７１磁血流計用の流量プローブを腎動脈に挿管した。

流量プローブを流量計に接続することにより腎血流量を
測定した。

［■コ試験化合物 区！↓で使用した化合物と同じ化合物。

［１［［］試験結果 ｍ１ｎｅｒ　）　ＵＡキットＲ（協和メデックス社製）
で測定した。試験は一群３匹で３群それぞれの投与量に
ついて実施した。

［１１］試験化合物 弐覧］で使用した化合物と同し化合物。

［■コ試験結果 尿および尿酸の排泄（対照−１００％）試験３１社工良
月 ［Ｉ］試験法 生後６適齢、体重１７０−２０６　ｇ　（７）ＪＣＬ　
：　ＳＤ系雄性ラットを１８時間絶食後に使用した。０
．５％メチルセルロース（０，５％ＭＣ）に懸濁した試
験薬物を経口投与した直後に、動物に生理食塩水２０ｆ
ｆＩＱ／ｋｇを経口負荷した。ラットを代謝ケージに３
匹ずつ収容し、３時間採尿した。尿量はメスシリンダー
で容量測定し、尿中尿酸はデターミナー（Ｄｅｔｅｒ−
試験４．抗高血圧作用 ［１］試験法 生後１１週１のウィスター系雄性ラットを麻酔下に片腎
摘した。その後落花生油に懸濁したデ才キシ：：＋　ル
チＯステロン・酢酸塩（ＤＯＣＡ　）を３０ｍｇ／ｋｇ
の割合で１′ＪＪ！ｉ間に２回皮下注射し、１％食塩水
を飲料水とした。

平均血圧が１５０−２００ｍｍＨｇの範囲の動物を、手
術後５週日から１３週口の間に実験に使用した。試験化
合物（投与量：　１０＋ｎｇ／　ｋｇ　）をＤＯＣＡ高
血圧ラットに５日間毎日経口投与した。

血圧は大腿動脈より圧カドランスデューサーを用い測定
し、平均動脈圧の電気積分値として記録した。

［１］Ｋ験化合物 に！まで使用した化合物と同じ化合物。

［１１１］試験結果 血圧の最大減少値（％）−２７ 試験５　血小板凝−阻害　用 ［１］試験法 体ｆｉ２．５−３ｋｇの雄性日本白色在来種を用い頚動
脈から採血し、３．８％クエン酸ナトリウムハ。容と混
合した。混合物をｔｓｏｘ　ｇで１５分間遠心分離して
富血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。血小板凝集は凝集計（
日光機材、ＮＫＫヘマトレーサーモデルＦＡＴ＝４Ａ）
を用いて測定した。血小板６．５−７．５Ｘ１０８個／
　ｍＱを含むＰＲＰｏ、　２４ｍＡおよびＰＥＧ２００
　：　ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：　１　：　２　）の試験
溶液５縛をキュベツトに順次加えた。混合物を３７°Ｃ
で２分間攪拌し、１２５５ｇ／　ｍＱコラーゲン５縛を
加えて凝集を誘発した。試験は３匹の異なる家兎から得
たＰＲＰを使用して行った。

［■コ試験化合物 区竺ユで使用した化合物と同じ化合物。

ＣＭ］試験結果 血小板凝集阻害作用 ＩＣ５−−７，９Ｘ　１Ｏ−６（ｇ　／ｎｉ＋　）試験
６．１全土」 ［１１試験法 体重５００−６００．のハートレー系雄性モルモットを
脱血により層殺し、心臓を取り出した。心房標本をタイ
ロード溶液５０１１１１１を含むマグヌス槽に、温度を
３０℃に維持しながら０２９５％　ＣＯ□５％の混合ガ
スの通気下に懸垂した。心房を初期張力０．４０．６６
で張力ゲージに接続した。一定の運動性が得られた後、
薬物をタイロード液に加えて収縮力および心拍数に対す
る効果を３０分間観察した。

効果を投与前後の百分率として表わした。各濃度で三匹
の異なる標本を使用した。

［Ｉ［］試験化合物 、Ｌｔ９１で使用した化合物と同じ化合物。

［ＩＩ［１試験結果 ［１１１試験化合物 １−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−３−イル）アクリロイル］−２−エチルピペリジ
ン・号フマル酸塩（トランス異性体）（実施例９の化合
物）。

［■コ試験結果 試験７．抗高血圧作用 ［１］試験法 生後１１週日のウィスター系雄性ラットを麻酔下に片腎
摘した。落花生油に懸濁したデオキシコルチ：１ステロ
ン・酢酸塩（ＤＯＣＡ　）を１週間に２回３０ｍｇ／ｋ
ｇ皮下注射し、１％食塩水を飲料水とした。

平均血圧１５０−２００ｍｍ）Ｉｇの範囲の動物を手術
後５週目から１３３週目間に実験に使用した。

試験化合物（投与量：　３．２ｍｇ／　ｋｇ　）をＤＯ
ＣＡ高血圧うｙトに５日間毎日経口投与した。

血圧は大腿動脈より圧カドランスデューサーを用いて測
定し、平均動脈圧の電気積分値として記録した。

［ｌ］試験法 体重５００−６５０　ｇの雄性ハートレー系モルモット
を使用。放血により層殺し、心臓を摘出した。心房標本
を作製した後、２７−３０℃に維持され、９５％０２−
５％ＣＯ２混合ガスを通気したタイロード液５０ｍＱを
含むマグヌス槽に心房を懸垂した。心房の収縮力は張カ
ドランスジューサーにより測定し、標本に０．４−０．
６ｇの緊張を加えた。収縮力が一定になった後、被験薬
とアデノシン（Ｉ　Ｘｌ０−５Ｍ　）　ヲ添加した。ア
デノシンにより惹起した負の変力作用の阻害効果を指標
にアデノシン拮抗作用を求めた。アゾン〉ン拮抗作用は
、Ｉ　Ｃｓ　ｏ値（Ｍ）で表示した。

［ＩＩ］試験化合物 （２Ｒ）−１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイル］−２−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジン（トランス異性体）（
実施例２２の化合物）。

［■コ試験結果 ＩＣ値−４，９Ｘ　１０−”　（Ｍ　）０ 治療にあたっては、この発明の目的化合物（Ｉ）および
その塩類は、経口投与、非経口投与および外用投与に適
した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のよう
な医薬として許容きれる担体と混合して、前記化合物を
有効成分として含有する常用の製剤の形として使用され
る。

製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体の形で
あっても、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン
、レモネード等の液体の形であってもよい。

必要に応して上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリフール等のようなその他の通常
使用安れる添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ＞の投与量は患者の年齢および条件、疾患の
種類、使用される化合物（１）の種類等によって変化す
るが、−射的には患者に１日当り１ｍｇと約１０００ｍ
ｇとの間の量またはそれ以上を投与すればよい、この発
明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約１ｍｇ、５ｍ
も１０ｍｇ、　２０ｍｇが使用される。

「実施例。

以下実施例に従ってこの発明をさらに詳細に説明する。

（以下余白） ｍ （以下余白） ホスホノ酢酸トリメチル（４，０ｇ）のトルエン（１ｏ
ｍＱ）溶液を水素化ナトリウム（６３％、８８０ｍｇ）
のトルエン（４５ｍＱ　）中混合物に水冷、攪拌下に加
え、次いで６０℃に２０分間加熱する。混合物に２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ミコピリジン−３−力ルパル
プヒト（２，０ｇ）を加え、６０℃に８時間加熱する０
反応混合物に次酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ＱｍＱ
　）を加え、酢酸エチル（３ｏｍｎ　）で２回抽出する
。抽出液を食塩水（３０ｍＱ　）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸
エチルとイソプロピルアルコールとの混合物から再結晶
して、３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ミコピリ
ジン−３−イル）アクリル酸メチル（トランス異性体）
　（１，３４ｇ　）を結晶として得る。

ｒｎｐ　　：　　１３９−１３９．５℃ＩＲ（Ｘジｍ−
４）　　：　　１７００．　１６１０　　ａｍ−１ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．ε）　ｉ　３．７７　（３）１．ｓ）
、　６．２８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ＞、　６．８８　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１．
５．６．０Ｈｚ）。

７．２０−７．９０　（７Ｈ，ｍ）、　７．９２　（Ｌ
Ｈ，ｄＪ＝１６Ｈｚ）。

８．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ＞ＭＳ　：　２
７８　（Ｍ”） χ１」］− ５−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａコピリジン−
３−イル）アクリル酸メチル（トランス異性体）　（４
，０５ｇ　）のＩＮ水酸化ナトリウム溶液（５８，３ｍ
Ｑ　）およびメタノール（８０戚）中混合物を１時間還
流した後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を水に溶解し
てクロロホルムで洗浄する。水層をＩＮ塩酸で酸性にす
る。生成する沈殿を濾取し、イソプロピルアルコールか
ら再結晶１．て、３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ミコピリジン−３−イル）アクリル酸（２，６５ｇ）
を結晶として得る。

ｍｐ　：　２２５−２２５．５℃ ＩＲ（スジラール）　　：　　１５６０．　１５９０　
　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　６−
３２　（１）１３ｄ、Ｊ＝１６−　ＯＨｚ＞　。

７．１５　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｃ１，０，６，０Ｈｚ）、
　　７．４０−７．９２（７Ｈ，ｍ）、　　８．１０　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ＞、　　８．８７　（ＬＨ
。

ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ） ＭＳ　：　２６４　（Ｍ”） 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２０□として、計算値：　Ｃ
：　７２．７２．　Ｈ：　４．５８．　Ｎ：　１０．６
０実測値：　Ｃ：　７３．１３．　Ｈ：　４．５０．　
Ｎｉ　１０．６７実施例３ り【］ロギ酸イソブチル（１，０４ｇ）を３−（２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａコピリジン−３−イル）ア
クリル酸（トランス異性体）（２，０ｇ）およびトリエ
チルアミン（０，７６６ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＱ
　）およびテトラヒドロフラン（１００１１１）中混合
物に攪拌下−２０°Ｃで滴下する。同温で３０分間攪拌
後、これに２−エチルピペリジン（０，９４２ｇ　）の
テトラヒドロフラン（１０ｍＱ　）溶液を一２０℃で滴
下℃、混合物を一２０℃ないし一１０℃で１時間攪拌す
る。混合物を室温に加温した後溶媒を減圧下に留法す−
る。Ｂ渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、クロ
ロホルム（５００１Ｑ　）で２回抽出する。抽出液を合
わせて飽和食塩水（５０１Ｑ　）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲル（４０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出する。目的化合物を含む画分を
合わせ、溶媒を減圧下に留去して、１−［３−（２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ア
クリロイルクー２−エチルピペリジン（トランス異性体
）（１，３０ｇ　）を油状物として得る。

この化合物を常法に従って＆フマル酸塩に変化させる。

結晶をｎ−ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物から
再結晶して、１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイルコー２−エ
チルピペリジン・号フマル酸塩（トランス異性体）　（
０，９６ｇ　）を黄色結晶として得る。

ｍｐ　　：　　１２１−１２２℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７０５．　１６３５．
　１５８０．　１５４０゜１５１０　ｃｍ”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−ｌ；　）　’　ｏ、　７７　
（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

１．３０−１．８３　＜８Ｈ，ｍ）、　　６．６６　（
ＩＨ，ｓ）、　　６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈ
ｚ）、　　７．００−７．８３　（８Ｈ，ｍ）。

８．０７　　（ＩＨ，ｄＪ＝９．０Ｈｚ）、　　８．７
７　　（ＬＨ，ｄ。

に７．０）１ｚ） 元素分析”２３Ｈ２５Ｎ３０・４Ｃ４Ｈ４０４として、
計算値：　Ｃ：　７１９２．　Ｈ：　６．５２．　Ｎ：
　１０．０６実測値：　Ｃ：　７２．０１．　Ｈ：　６
．６０．　Ｎ：　１０．０３（以下余白） 去Ｊ１１± クロロギ酸イソブチル（２，０７ｇ）を３−（２フエニ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アクリ
ル酸（トランス異性体）（４，０ｇ）およびトリエチル
アミン（１，５３ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミ
ド（４０ｍ１ｌ　）中混合物に攪拌下、−２０°Ｃで滴
下する。その混合物を同温で３０分間攪拌後、（２Ｒ）
−２−エチルピペリジン（１，８８２）のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０ｍＱ　）溶液を一２０℃で滴下
し、混合物を一２０°Ｃないし一１０℃で２時間攪拌す
る。

反応混合物を水（ｘｏｏｍＱ）中に注ぎ、酢酸エチル（
５０ｍＱ　）で２回抽出する。抽出液を合わせ、塩化ナ
トリウム飽和水溶液（３０ｍＡ　）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（８０ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出する。目的化合物を含
む両分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｒ）−
１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン−３−イル）アクリロイル］−２−エチルピペリジ
ン（トランス異性体）（３，１３ｇ）を油状物として得
る。

６ ［α］Ｄ＝−３４，３０°（Ｃ＝１．（Ｌ　ＥｔＯＨ）
ＩＲ（）・ルム）　　：　　２９３０．　２８６０．　
１６３５．　１５８５　　ｃｍ−’Ｎ”ＭＲ（ＣＤＣ１
３，８）　：０．８５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、１．４３−１．９０　　（６Ｈ，ｍ）、　　２．５０
−３．２０　　（ＬＨ，ｎ’Ｆ）、　　３．８３−４．
７３　（２）！、ｍ）、　　６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１６．０Ｈｚ）、　　６．８８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１
．５Ｈｚおよび７．０Ｈ２）、　７．１７−７．９３（
７Ｈ，ｍ）、　　７．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６，０
Ｈｚ＞、　　８．５４　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚおよび７．０Ｈｚ）ＭＳ　：　
３５９　（Ｍ”） Ｘ貫±１ （２Ｒ）−１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイルツー２−エチ
ルピペリジン（トランスＪｕｌ）（１，７９ｇ）を常法
に従って臭化水素酸塩に変化させる。結晶を酢酸エチル
とアセトンとの混合物から再結晶して、（２Ｒ）−１−
［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−３−イル）アクリロイル］−２−エチルピペリジン・
臭化水素酸塩（トランス異性体）　（１，４８ｇ　）を
黄色結晶として得る。

ｍｐ　：　１０３−１０４℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６３０．　１６００．
　１５００　　ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ
；　）　’　０．７８　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１
．１８−１．８７　＜６８．ｍ）、　２．７０−３．２
３　（ＩＨ，＋ｎ）、　４．００−３．６７　（２Ｈ，
ｍ）、　６．９１　（１）１．ｄ、、Ｃ１５，ＯＨｚ＞
、　７．１２（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝２、ＯＨｚおよび７
．０Ｈｚ）、　７．３３−８．２６＜ＩＯＨ，ｍ）、　
８．４２　（ＬＨ，ｓ）、　８．８３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ） ２６．４− ［α　コＤ　　　　−２９，３９°（Ｃ＝０．９６６；
　　ＥｔＯＨ）Ｘ亙遭Ｊ クロロギ酸イソブチル（２，０７ｇ）を３−（２−フェ
ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アク
リル酸（トランス異性体）（４，０ｇ）およびトリエチ
ルアミン（１，５３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４０１ｎＱ　）中混合物に攪拌下−２０°Ｃで滴下
する。同温で３０分間攪拌後、（２Ｓ）−２−エチルピ
ペリジン（１，８８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍ１１　）溶液を一２０℃で滴下し、混合物を
一２０°Ｃないし一１０℃で２時間攪拌する。

反応混合物を水（１００ｍ１１　）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（５０＋１１９　）で２回抽出する。抽出液を合わせ
て塩化ナトリウム飽和水溶液（３０Ｍ　）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（８０Ｋ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出する。目的化合物を含
む両分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ）−
１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ミコピリ
ジン−３−イル）アクリロイルツー２−エチルピペリジ
ン（トランス異性体）を油状物として得る。

［α］２６・＋３４．８Ｑ°（Ｃ＝１．０；　ＥｔＯＨ
）ＩＲ（フィルム）　　’　　２９３０．　２８６０．
　１６３５．　１５８５　　ａｍ″′ＩＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２．８　）　ｊ　Ｏ，８５＜３Ｈ，ｔＪ＝７．０Ｈｚ
）、　１．４３−１．９０　（６Ｈ，ｍ）、　２．５０
−３．２０　（ＩＨ，ｍ）、　３．８３−４．７３　（
２Ｈ，ｍ）、　６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈ
ｚ）、　６．８８＜ＩＨ，ｄｔ、　に１．５）１ｚおよ
び７．０Ｈｚ＞、　７．１７−７、９３（７Ｈ，ｍ）、
　７．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１６．０Ｈｚ）、　８．
５４　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚおよび７．０Ｈｚ）ＭＳ　：　
３５９　（Ｍ”） 火−ｍ（Ｍヱ （２５）−１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａコピリジン−３−イル）アクリロイルツー２−エチ
ルピペリジン（トランス異性体）（２，１１ｇ）を常法
に従って臭化水素酸塩に変化させる。結晶を酢酸エチル
とアセトンとの混合物から再結晶して、（２ｓ）−１−
［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａコピリジン
−３−イル）アクリロイル］−２−エチルピペリジン・
臭化水素酸塩（トランス異性体）　（１，７５ｇ　）を
黄色結晶として得る。

ｍｐ　：　１０４−１０５℃ ＩＲ（スジ膀−ル）　　’　　１６３０．　１６００．
　１５００　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　　８　
）　：　０．７８　（３Ｈ，ｔＪ＝７．０）１ｚ）。

６゛ １．１８−１．８７　＜６８．ｍ＞、　２．７０−３．
２３　（ＬＨ，ｍ＞。

４．００−３．６７　（２Ｈ，ｍ＞、　６．８８　（Ｉ
Ｈ，ｄＪＪ６．０Ｈｚ）。

７．１１　＜１）１．ｄｔＪ＝２．０Ｈｚおよび７．０
Ｈｚ）。

７．３６−８．２８　（１０８，ｍ）、　８．７７　（
ＩＨ，ｓ）、　８．８３（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ＞ ［ａ　］：”　　＝＋２９．９１　”（Ｃ＝０．９２６
：　　ＥｔＯＨ）実施例８ 塩化デオニル（１，７９ｇ）を３−（２−フェニルピラ
ゾロＣ１，５−ミコピリジン−３−イル）アクリル酸（
トランス異性体）［化合物（１）］（２２，００ｇおよ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）の塩化メチレ
ン（１０ｒｎＱ　）中混合物に水冷攪拌下に滴下する。

室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去して化合物（
１）の酸塩化物誘導体を得る。

一方別に、（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン（ａ、４ｓｇ）をビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（６，８０ｇ）に水冷下に滴下する。混合物を
攪拌下に２０分間かけて室温まで加温する。

この混合物にトリエチルアミン（１，５３ｇ）および塩
化メチレン（ａｏｍｕ　）を加える。上記化合物（１）
の酸塩化物誘導体をこの混合物に水冷下に加え、室温で
１時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去して、これにＩＮ
＠酸溶液（ｔｏｍＱ）と酢酸エチル（１０＋１１１１　
）との混合物を加える。

この混合物を３０分間攪拌後、混合物にＩＮ水酸化ナト
リウム溶液（１２ｍｆｆ　）を加え、塩化メチレン（６
０ｍｆ！　）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（
４０ｇ）を使用するクロマトグラフィーにＨＬ、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混液（５：１）で溶出する。目
的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して
、（２Ｒ）−１−［３−（２−フェニルピラゾロ−［１
，５−ａコビノンン−３−イル）アクリロイル］−２−
（２−ヒドロキンエチル）ピペリジン（トランス異性体
）　（１，８３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４５−１４６．５℃ ［α］””　０＝＋３９．６１°（Ｃ＝１．０４．９５
％　ＥｔＯ）ｌ）ＩＲ（スジテール）　　’　　３３５
０．　１６４０．　１５７５．　１５２０　　ｃｍ”−
ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　　）　　’　　１．２３−
２．２０　　＜８８１ｍ）、　２．６３−３．９０　（
４）１．＋ｎ）、　４．００−４．４０　（ＩＨ，ｍ）
、　４．６７−５、］、Ｏ（ＬＨ，ｍ）、　６．６３　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　８．５０（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝７．０）ｌｚ）、　７．７７　（７）１．＋ｎ
）、　７．９２　（１）１゜ｄ、Ｊ４６．０Ｈｚ）、　
８．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊニア、０Ｈｚ）元素分析”２
３Ｈ２５Ｎ３０２として、計算値：　Ｃ：　７３．５８
．　Ｈ：　６．７１．　Ｎ丁１１．１９実測値：　Ｃ：
　７３．９８．　Ｈ：　６．７６、　Ｎ：　１１．２４
Ｍ５　：　３７５　（Ｍ”） 実施例８と同様にして下記化合物（実施例９および１０
）を得る。

実施例９ （２５）−１−［３−（２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイル］−２−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジン（トランス異性体）。

ｍｐ　：　９ｇ−９９，５℃ ２３　〇　− ［αコ　　　−−４１，２０°（Ｃ＝１．０．　９５Ｘ
　ＥｔＯＨ）Ｉ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　’　３３３０，１６３５．１５７
０．１５２０　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）川、１７
−２．２０　（８Ｈ，ｍ）、　２．６７−４．００　　
（４８，ｍ＞、　　２．７８　　（ＬＨ，ｓ）、　　４
．６７−５．１０（１）１．ｍ＞、　　６．７０　（１
１（、ｄ、Ｊ４６．ＯＨｚ＞、　　６．８９（１８，ｔ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　　７．２５−７．８７　（７）
１．ｍ）、　　８．００（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１６，０Ｈｚ
）、　　８．５７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）元
素分析”２３’２５Ｎ３０２として、計算値：　Ｃ：　
７３．５８．　Ｈ：　６．７１．　Ｎ：　１１．１９実
測値：　Ｃ：　７３．６８．　）Ｉ：　６．８１．　Ｎ
：　１１．２１Ｍ５　：　３７５　（Ｍ”） 宜１１す ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アクリロイル］−
２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（トランス異
性体）。

ｍｐ　　’　　１４０．５−１４１．５℃ＩＲ（スジ５
−ｘ）　　：　　３２８０．　１６２５．　１５６０．
　１５１０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　δ）　：
　１．１７−２．２０　（８Ｈ，ｍ＞、　２．５４−３
゛ ３．９０　（５Ｂ、ｍ＞、　４．６７−５．１０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）
、　６．８５　（ＩＨ，ｄｔＪ＝７．０Ｈｚおよび１．
０Ｈｚ＞、　７．１５−７．７７　（７Ｈ，ｍ）、　７
．９２（１８，ｄｊ＝１６．５Ｈｚ）、　８．４７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ２）元素分析：ｃ２３Ｈ２５Ｎ
３ｏ２トシテ、計算値：　Ｃ：　７３．５８．　ｌ（：
　６．７１．　Ｎ：　１１．１９実測値：　Ｃ：　７３
．５０．　Ｈ：　６．５６．　Ｎ：　１１．１４Ｍ５　
：　３７５　（Ｍ”）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、適当な置換基を１個
   以上有していてもよいアリール基または複素環基、 Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は保護されたアミノ基またはヒドロキシ
   基、およびＲ＾５は水素または低級アルキル基を意味す
   る）で示される基； シアノ基； 式： −Ａ−Ｒ＾６ （式中、Ｒ＾６はアシル基、およびＡは適当な置換基を
   １個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基を意味
   する） で示される基； アミド化されたカルボキシ基； アミノ基または保護されたアミノ基、およびＲ＾３は水
   素、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン
   を意味する］ で示されるピラゾロピリジン化合物またはその塩類を有
   効成分として含有する精神刺激剤、鎮痛剤、抗うつ剤、
   脳循環改善剤、心不全治療剤、抗肥満剤、抗喘息剤、気
   管支拡張剤、無呼吸治療剤、痛風治療剤、高尿酸血症治
   療剤、乳幼児突然死症候群治療剤、アデノシンによる免
   疫抑制の改善剤、抗糖尿病剤、心筋梗塞治療剤、塞栓症
   治療剤、閉塞性動脈硬化症治療剤、血栓性静脈炎治療剤
   、脳梗塞治療剤、一過性脳虚血治療剤、ならびに狭心症
   治療剤。