JPH03135998A - ムラミルジペプチド誘導体 - Google Patents
ムラミルジペプチド誘導体Info
- Publication number
- JPH03135998A JPH03135998A JP2172513A JP17251390A JPH03135998A JP H03135998 A JPH03135998 A JP H03135998A JP 2172513 A JP2172513 A JP 2172513A JP 17251390 A JP17251390 A JP 17251390A JP H03135998 A JPH03135998 A JP H03135998A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- compound
- substance
- gdp
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 2
- LGQIXWBXDLWVDP-XBLZMBGYSA-N (2R)-2-[(3R,4R,5S,6R)-2-[acetyl-[(2R)-1-amino-5-[(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propoxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-amino-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoic acid Chemical class C(C)(=O)N([C@H](CCC(=O)OC[C@@H](COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO LGQIXWBXDLWVDP-XBLZMBGYSA-N 0.000 abstract 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 15
- 108700026453 1-(N-acetylmuramyl-alanyl-isoglutaminyl)-2,3-dipalmitoyl-sn-glycerol Proteins 0.000 description 13
- QWBADGLTIJHEGX-IUNAUVRHSA-N [3-[(2r)-2-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]oxy-2-hexadecanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QWBADGLTIJHEGX-IUNAUVRHSA-N 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 6
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- CVKSXQKLPMFGFW-XJFOESAGSA-N (2r,3r,4s,5r)-1,2,3,4,5-pentahydroxytetradecan-6-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CVKSXQKLPMFGFW-XJFOESAGSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- NHFBOIIKTDKSRE-SNVBAGLBSA-N (4r)-5-amino-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(=O)N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHFBOIIKTDKSRE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700001232 mouse P Proteins 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
的に「C*」と称ず)は、RまたはS立体配置を有する
J また本発明化合物は、L−トレオニル−MDP−GDP
およびL−アロトレオニル−MDP−GDPとも呼ばれ
得る。
してヒドロキシ−保護基である] の対応する化合物の脱保護を含む、式(1)で示される
化合物の製造方法を含む。
により行なわれ得る。出発物質は、α−またはβ−グリ
コシYアノマーまたはその混合物であり得る。脱保護は
1つまたは幾つかの反応段階により行なわれ得る。式(
1)で示される化合物で示される3−0−[N−アセチ
ルムラミル−D−イソグルタミニル]−1,2−ジー0
−バルミトイル−5n−グリセリン誘導体の形態に関す
るムのである。以後、この誘導体を簡略的に「本発明化
合物」と称す。
はL−)レオニルである。S立体配置を有する場合、そ
れはL−アロトレオニルである。
しい。上式から明らかなように、この化合物は2種のア
ノマー形態を有する。
VAREP165123により公知である。その中の4
頁に記載された式は、本発明化合物を包含している。し
かしながら、本発明化合物については、上記文献におい
て具体的な開示も示唆も為されていない。本発明化合物
は、上記文献に記載された化合物よりも非常に有益な特
性を有する。
好ましくはパラジウム炭素触媒中水素により還元的に行
なわれ得る。水素化を被りやすい任意の慣用的ヒドロキ
シ保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはベン
ジルが使用され得る。R1およびR2はまた、−緒にな
って共通の保護基、例えばベンジリデンを形成し得る。
条件下での脱保護に好ましい保護基は、t−ブトキシカ
ルボニル(BOC)である。
製造され得る。
−(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート基であり、 BOCは、t−ブトキシカルボニルである。
oは、好ましくはベンジルオキシカルボニルである。X
は、好ましくは−oc(=o)−。
)*である。
氏である。使用されている省略形は次の意味を有する。
ソグルタミン。
−イソグルタミニル]−1.2−ジー〇−バルミトイル
−5n−グリセリン。
−0−ベンジリデン−N−アセチルムラミル−〇−ベン
ジルーし一トレオニルーD−イソグルタミニル]−1,
2−ジー0−バルミトイル−Sローグリセリンを、20
1112の100%酢酸に溶かし、あらかじめ水素化し
た触媒[;00%酢酸20xj中、901910%Pd
/C,15ty塩化パラジウム(PdCL)、水素によ
り45分間水素化]と反応させる。混合物を水素気流下
で2時間位はんし、触媒をろ過し、溶液を濃縮し、トル
エンにより3回前発乾固する。溶離剤としてジクロロメ
タン/メタノール/ジイソプロピルエーテル(4:1:
1)を用いて、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/
メタノール(1:1)を用いたセファデックスLH−2
0によるクロマトグラフィーにかける。
物(両アノマーの混合物)が得られる。
.22(d、J=7,3H)、1.25(s、48H)
、1゜41(d、J=7,3H)、1.64(a+、4
H)、2.00(−13H)、2.22(m、IH)、
2゜34(s、4H)、 2.48(m、2H)、 3
.40−3.98(s、6H)、4.12−4.60(
m、8H)、5.20(d、J=3.IH)、5.2
6(濡、IH)。
ルホルムアミド/テトラヒドロフラン(1:l)から成
る混合物6mQに溶かし、暗所で1.469のペンゾト
リアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ
)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートおよび3
65μaのN−メチルモルホリンと反応させる。30分
後、1.149の1.2−ジパルミトイル−5n−グリ
セリンおよび270R9のイミダゾールを加え、反応混
合物をさらに暗所で4日間撹はんする。溶媒混合物を濃
縮後、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノ
ール(201)を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。3−0−[ベンジルオキシカルボニル−D
−イソグルタミニル]−1,2−ジー0−バルミトイル
−5n−グリセリンが得られろ。
8(s、48H)、1.62(m、4 H)、1.95
(m。
H)、2.46(m、2H)、4.25(m、5H)、
5.12(s、2H)、5.27(a、IH)、7.3
5(s、51()。
12の100%酢酸に溶かし、40a+gPd/CI
0%と反応させる。水素雰囲気下で撹はんを2時間続行
し、触媒をろ過し、残留物をトルエンで3回濃縮乾固す
る。60μQのN−メチルモルポリン(=溶液A)を加
えながら残留物をBy(lのジクロロメタンに溶かす。
を、233μeのN−メチルモルホリンおよび73μQ
のクロロ蟻酸イソブチルエステルと一緒に8jII2の
ジクロロメタンに溶かし、混合物を室温で45分間撹は
んする(=溶液B)。
物を室温で18時間撹はんし、溶媒を濃縮し、溶離剤と
してジクロロメタン/メタノール(100:l−100
:3)を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより
精製する。3−0−[Lブトキシカルボニル−O−ベン
ジル−17−トレオニルー〇−イソグルタミニル]−1
,2−ジーO−バルミトイルー5n−グリセリンが得ら
れる。
6(s、48H)、1.47(s、9H)、1.60(
IIl。
m、7H)、4.10−4.34(m、6H)、4.4
5(a+、2H)、4.60(d、2H)、 5.1
5(m、IH)、 5.2 3(m、 l H)
、5.40(m、IH)、6.35(IIl、 I H
)、7゜13((目I)、7 、30 (m、 5 L
l)。
゜で20mQのトリフルオロ酢酸と反応させ、混合物を
30分間撹はんする。溶液を濃縮し、トルエンにより2
回蒸発乾固する。残留物を1Oy12のジクロロメタン
および65μQのN−メチルモルホリンと反応させる(
−溶液A)。
−N−アセチルムラミン酸を、259μQのN−メチル
モルホリンおよび81μaのクロロ蟻酸イソブチルエス
テルと一緒にIO*(!のジクロロメタンに溶かし、混
合物を室温で35分間撹はんする(=溶液B)。
間放置する。溶媒濃縮後、溶離剤としてジクロロメタン
/メタノール(100:1−10:l)を用いて、残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。3−0
−[1−α−0−ベンジル−4,6−0−ベンジリデン
−N−アセチルムラミル−〇−ベンジルーL−トレオニ
ルーD−イソグルタミニル]−1,2−ジー0−バルミ
トイル−5n−グリセリンが得られる。
2(d、J=7,3I−1)、1.37(d、、I=7
,311)、 1 .6 0(m、4 H)、 1
.98(s、3tl)、2.0 2(m、 I H
)、 2.3 0(m、4 H)、 2 。
4H)、4.06−4.46(a、10H)、4゜90
(d、J=4.lH)、5.25(+n、IH)、5.
60(s、 I H)、6.78(d、IH)、7゜1
0(d、IH)、7.40(a、l0H)、7゜60(
d、IH)。
ー〇−イソグルタミニル]−1,2−ジ−O−バルミト
イル−5n−グリセリン。
出発して実施例iと似た方法で得られる。
5(s、48H)、1.40(d、J=7,3H)、!
。
+e、IH)、2.35(m、4H)、2゜48(m、
2 H)、3.40−3.98(Il、6l−1)、
4.10−4.60(層、8H)、5.23(d。
、次の要領で得られる。
ルタミニル]−1,2−ジー0−バルミトイル−5n−
グリセリンは、実施例1a)段階記載の方法と同様にし
て製造される。
ヂルジメヂルシリルーし一アロトレオニルー〇−イソグ
ルタミニル]−1,2−ジー0−バルミトイル−5n−
グリセリンは、BOC−Thr(Bzl)−OHの代わ
りにBzl−アoThr(tBDMS)−OHを用いる
ことにより、実施例1b)段階記載の方法と同様にして
製造される。
3)[)、 0.93(s、1 5H)、 1.1
6(d、J=7.3H)、1.25(a+、48H)、
1.67(+++、4H)、1.90(m、IH)、2
.07(m。
)、4.03−4.40(s、7H)、5.08(s、
2H)、 5.13(諷、I H)、 7.30(m、
5H)、7.46(d、IH)。
ベンジリデン−N−アセチルムラミル−〇−t−ブチル
ジメチルシリル−し一アロトレオニルー〇−イソグルタ
ミニル]−1,2−ジー0−バルミトイル−5n−グリ
セリンは、実施例1c)段階と同様にして製造される。
(s、3 夏り、 0.88(s、15H)、
1.17(d、J=7.3H)、1.25(m、48H
)、1.37(d、J=、3H)、1.64(s、4H
)、1゜95(s、IH)、1.97(s、31()、
2.13 (m、 I H)、 2.34(s
、4H)、 2.46(s+、 2 H)、3.65
(l4H)、3.98−4.40(m、l0H)、4.
66(dd、J=13.40.IH)、5.15(d、
J=3.IH)、5.25(m、IH)、5.60(s
、 l l−1)、7.25−7.53(鵬、10)1
)、 8.23(d、 l I−1)。
薬としての使用に適している。
された。この活性は、下記でさらに詳しく説明されてい
る様々な試験方法を用いて立証され得る。
ミン。
リンペット・ヘモシアニン。
ターロイキン−1β)。
−アラニルーD−イソグルタミニル]−!。
AREP165123における実施例1の化合物)。
−GDr’と比べて副作用がかなり少ないという特徴を
有することが見出された。従って、それは耐容性が優れ
ている。この特に有益な特性は、例えば下記の検定にお
いて証明され得る。
記載されているものである。得られた結果は次の通りで
ある(第1表)。
A 1000 5000B
20 50MDP−GDP
10 202)LPSとの毒性相乗作
用。
−GDPまたは物質Aを下記に示す用量で静脈内投与す
る(第1表−2)。
μ2A (300μf) + LP825μ
9全マウスに、25μ9のニス・ 718 17/18 3/18 エンテリディス(S 、enteridia)L P S (静脈内)を単独
またはMDP−GDPまたは物質Aと一緒に与えた。結
果は、6マウス/群を用いた3回の同一検定で得られた
ものである。
乗作用、第1表および第1表−2)は、MDP−GDP
との比較におけろ副作用の著しい改善を示す。
γによる前活性化は行わC)およびヒトp s I、に
おけるTNF−誘導。
ュノロジーJ(J、 lsmunol、)136(19
86)2935−2940において詳述されている。L
929細胞に対する溶菌活性からTNF活性を測定する
。結果を第2表に要約する。これらの結果は、本発明化
合物のAおよびB両形態が、TNPの非常に弱い誘発剤
であるため、基準化合物よりも著しく低い内奏性潜在能
力を有することを示す。これらの結果はまた、フィニル
により分離された末梢ヒトまたはウサギ単核血液細胞を
用いることにより物質Aに関して得られた結果と一致す
る(第3および4表)。
酎) INF−γ無 INF−γ(10010)A
l <5 1O<5 B l <5 10〈5 MDP−GDP 1 < 5IO<5 LPS O,01377 く5 5 9 0 05 76 2.245 abort、equi) 0.001 7 ! 9 溶媒単独 −<5〈5 第3表 ウサギ末梢単核血液細胞におけるTNF誘導(I NF
−γによる前活性化は行わず)MDP−GDP LPS MDP−GDP LPS 溶媒単独 −000 成長培地単独−000 溶媒単独 −<8 <8 14 20培地単独
−<8 <8 27 26第4表 末梢ひと単核血液細胞におけるTNF’誘導’l’ N
F (py/ 11り) 物質 濃度 第1実験 第2実験b)IL−1
の誘導: ゲリー等、「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシンJCJ、 Exp、 Med、)、136(
f972)128−142頁およびオッペンハイム等、
[セルラー・イミュノロジーJ(Cellular I
mmunol、)50(1980)71−81頁の方法
に従い、IL−1βまたはLAFの活性を検定した。結
果(第5表)は、溶媒単独と比べた場合、50tt9/
ItQの最高濃度でのみ増殖が顕著に増加していること
を示す。
446 361 10 1014 1267 50 2338 2701 1 691 391 10 1220 380 50 4.191 110610 58
09 3096 エキ 1 成長培地単独− 上清単独 溶媒単独 10% 329 326 27 374 513 1546 1645 C)腫よう細111(P Q l f)にλ・1するマ
クロファージ毒性(マウスP!毫C)の誘導: マウスに対し、15m+2の2.9%チオグリコレート
・ブイヨン(メルクーダルムスタブト、西ドイツ)の腹
腔的投与により何処理を行う。4日後、マクロファージ
を腹腔内へしん出させ、洗浄により採取する。これらの
誘導され、付着したマウス・マクロファージを腫よう細
胞、LPSまたは免疫刺激物質と共培養すると、それら
はマクロファージを活性化し得、腫よう細胞の溶菌また
は成長阻害が行なわれる。さらに、IFN−γを加える
と、この活性化は促進され得る。培捉の24時間後に生
存している細胞の数を、[3H]−チミジン取り込みの
測定により測定する。陰性対照およびLPS陽性対照と
比較すると、所定濃度の試験物質に対する溶菌または細
胞毒性活性の尺度が%で得られる(第6表)。
けるLAF活性の誘導(胸腺細胞検定、PHAI:50
による共刺激): この検定(「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシン(J、 Ext)、 Med、) 136
r 19721128−155)では、物質AおよびB
は、MDP−GDPの場合と似た活性プロフィールを呈
する。
れたネズミを用いて、本発明化合物が有することが見出
された腫よう治療における非常に重要なさらに別の活性
は、骨髄におけろ成熟リンパ球への骨髄芽球の増殖およ
び分化の用量依存刺激性である。
骨髄細胞の増殖性応答: MDP−GDPまたは物質Aによる処理の1日後、マウ
スに5myのシクロホスファミドを腹腔内投与した。シ
クロホスファミド処理の41−111に細胞を採取し、
C5F−1を含むi、929細胞(rl、J)[スタン
レーおよびギルバート、「ジャーナル・オブ、イミュノ
ロジカル・メソッズJ(j、 la+munol。
エリダンおよびメットカーフにより[ジャーナル・オブ
・セル・フィジオロジーJ(J、 Ce1l Phys
iology)81(+ 973)I 1貫に記載され
たLPS 処理マウスの肺(「肺JGM−CSI”)
から得られた様々な希釈率の条件培地の存在下でインキ
エベーシジンした。対照と比較した3H−チミジン取り
込みによりCSFまたはGM−CSFに対する細胞の応
答を測定する。結果は、MDP−GDPとは反対に、物
質AはC8F処理に対する細胞の増殖性応答を回復させ
得ることを示す(図面参照)。
0Hg)または物質A(300Hg)により処理したマ
ウスから得られた骨髄細胞の増殖性応答。
SF1 ◆:MD、P−GDP+CSF含有し細胞、またはMD
P−GDP十肺GM−CSF。
−C8F)。
の細菌感染モデルにおいて、感染に対するマウスの抵抗
力を増強する物質Aの能力を評価した。スイス・マウス
をMDP−GDPまたは物質Aにより静脈内処理する。
Klebsiella pneumoniae)の致死
的攻撃(8x10’微生物)を与える(第7表)。
GDP 30 14/24(p
<0.01)100 19/24(p
<0.01)A 30
10/24(p<0.01)100
14/24(p<0.01)第一18目、スイス・マウ
スに化合物を静脈内経路により投与する。8X10’細
菌により同じ経路でそれらに攻撃を行う。攻撃後3週間
死亡を記録する。
DP−CDI)および物質Aは、感染に対するマウスの
非特異的抵抗性を劇的に増加させる。
増強する物質Aの能力を評価した。対照および実験用ハ
ートレイ雄モルモット(体重300g)に対し、後足に
油中水エマルジョン0 、2 xQ中119の卵アルブ
ミン(フロインド不完全アジュバント、FIA)の合計
用量を投与した。実験群については、アジュバントを0
、 l zgの用量でエマルジョンに加えた。
日自社動物に対し、食塩水中0 、 I Oの卵アルブ
ミンの皮内注射による皮膚試験を行った。6.24およ
び48時間後皮膚反応をチエツクし、結果を48時間後
における硬化の直径として表した。
自社動物から心臓穿刺により採血した。標準条件下、E
L rSAにより抗弁アルブミン抗体力価を測定した。
よびH!の両持異的応答を刺激することが示されている
。
00−(6) 37000−65000−9
5000−(41250) MDP−GDP 8−14−15−17 247
000−295000−641000−(13,5)
325000(377000)A
15−15−18−20−100000−172000
−7130000−20−25 850000
−472000−330000−(18,5)
(450000)1)結果は、48時間後における硬
化の直径として表されている。個々の測定値および相加
平均値(括弧内)が与えられている。
力価を測定した。個々の力価および平均が与えられてい
る。
対する影Ill: 物質Aを100μ9の用量でウサギに静脈内注射した。
nAまたはPHAとインキュベーションした単核細胞を
用いて、リンパ芽球変換検定を行った。3H−チミジン
取り込みの増加によりミトゲンの作用を測定し、1分当
たりのカウント数(cps)として表す。結果を第9表
に示す。
て、物質Aによるインビボ処理は、最適下限用量のミト
ゲンに対するリンパ球のインビトロ応答能力を著しく増
加させる。
PMN)の応答: 酸化応答およびカンジダ殺菌効力を古典的方法に従い評
価した。ヒトまたはモルモット血液から得られた精製P
MNを、1時間以内におけるPMAまたはカンジダ・ア
ルビカンス(C、albicarui)細胞に応じた酸
化バーストまたは18時間のカンジダ・アルビカンス(
C、albicans)の成長の測定前に物質Aの存在
下で培養した。結果(第10表)は、供給源(ヒトまた
はモルモット)とは無関係である、これらの却1胞に対
4°ろ物質への刺激作用を示す。
1時間後におけるN 13 ’L’縮小細胞のパーセン
テージとして表現。
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
下経路(500μy/&y)により物質Aを与えられた
モルモットにおいてエクスビボ(生体外)検定を行った
。PMAまたは−カンジダ・アルビカンス細胞を加えた
後、精製血液PMNの応答をインビトロで直接測定した
。第11表に示されている通り、18時間前にモルモッ
トを前処理した場合、続いてPMAまたはカンジダ・ア
ルビカンス細胞に暴露すると、PMNのさらに強い応答
が誘発されるが、細胞を集める3時1m前に動物を前処
理した場合、効果は無かった。
/kw)による前処理の影響食塩水 55.8
33.3 1?、2 25.6物質A 6
1.1 35.2 15 17.2(3時間
前) 物質A 84゜9 62.7 60.1
82.1(18時間前) a)30 : 1 (PMN:酵母細胞)の割合でPM
Aまたはカンジダ・アルビカンス細胞を加えた1時間後
におけるビック等、「ジャーナル・オブ・レティキエロ
エンドシーリアル・ソサエティーJ(J、 Retic
uloendothelial Soc、)30 [1
981]581によるNBT縮小細胞のパーセンテージ
として表現。
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
明化合物は全て、構造が類似した化合物、例えばMDP
−GDPよりも非常に有益な薬理活性を有するという結
論に達し得る。
増強を特徴とする特異的抗微生物抵抗の調節剤としての
使用に適している。
状態、特に細胞性および体液免疫応答が低下した状態お
よび遅延型の過剰刺激反応性が低下した状態の治療的処
置または支持療法(すなわち、さらに別の特異的または
支持形態の療法と一緒に行う)、並びに一般的に免疫応
答の調節が望まれる状態の処置において適応性を示す。
患者または重症の火傷らしくは全身性化した感染症の患
者において見出されるタイプの免疫不全に関連した病的
状懇の治療または支持的処置における使用に適応性を示
す。
ルペスおよび散在性水痘感染症およびホジキン病および
さらjこ別のA!Ik性旺ようの治療的または支持的処
置における使用に適応性を示す。
病気の性質および重症度、投与方法および使用される化
合物形感により異なる。大型対象の場合、適当な非経口
用量は約0 、119〜約70J+9であり、例えば支
持療法においてアジュバント効果の達成用に1回または
毎日投与される。反復投与は、好都合には1日2〜4回
または持効性形態で実施され得る。指示単位用量形部は
、反復投与の状況では約0.025m9〜約35iyお
よびアジュバント処置用に1回投与が望まれる場合には
約70R9以下の本発明化合物を含む。
から、ワクチン中のアジュバントとしての使用に適して
いる。この使用方法の場合、支持1口用量として、約0
.119〜約50zg、好ましくは約0 、5 xg〜
約1019、特に約7mgの用量を接種当日に投与する
。好都合には、同用量での2次投与をその2〜4週間後
に行う。
特異的免疫グロブリン・アイソタイプ応答を調節ずろご
とが見出された。この活性は、ハプテン特異的抗体形成
細胞(ABC)の量を測定する検定により立証される。
に対し、0.21および42日目に0 、2 m(lの
水酸化アルミニウム・ゲル中10μyBPo−KL、H
の腹腔内注射を行う。次いで、マウスを2群に分ける。
本発明化合物(物質A)を経口投与し、第2(対照)群
には食塩水を与える。46.61および70日目に動物
を殺し、それらのバイエル・プラーク、腸間膜リンパ節
およびひ臓からリンパ球を抽出する。6マウスから得ら
れた細胞をプールし、BPO−BSAにより層をなした
プラークを用いたエリスポット検定においてエクスビボ
ABCの数を測定する。
P=ひ臓、Co=対照(生理食塩水)。
ての種類の1gアイソタイプのAt(Cが腸間膜リンパ
節およびひ臓から見出され得るごとを示す。IgM−お
上びrgG−形成細胞の数は、腸間膜リンパ節よりムひ
臓細胞の方が明らかに多かったが、IgAおよびIgE
ABCについては、両器官とも概ね似た数が見出された
。上記概要に従った本発明化合物(物質A)による処理
の結果、両器官ではIgG ABC含amは増加したが
、IgG−形成ABCの数は減少していた。この効果は
一時的なものであると思われる。
一切見出され得ず、51日目には含araはまだ非常に
低かった。70日目には、対照との差異は測定され得な
かった。
能の指標である。
70日目に動物を殺すことにより、上記検定を上記と同
じ要領で反復ずろと、次の結果が得られる(第13表)
。
考慮すると、さらに本発明化合物は、I型アレルギーお
よびアトピー性皮膚炎の処置を目的とするIgG形成抑
制剤としての使用に適応性を示4゛。
/に9〜約20μ9/に9であり、好都合には、−日2
〜4回または好ましくは2日もしくはそれ以上の間隔で
持効性形態として投与される。単位用量形態は、約21
9〜約15xgを含有する。総−日用量は、約4H〜約
60R9である。
るマウスにおけるC5F−誘発検定では、MDI’−G
r)r’とは対照的に、本発明化合物は、I、 I)S
とのある程度の相乗的活性を発揮することが見出された
。
A1すなわち式(1)(ただし、C*はR立体配置を有
する)で示される化合物、すなわち3−0− [N−ア
セチルムラミル−し−トレオニルーD−イソグルタミニ
ル]−1,2−ジー0−バルミトイル−5n−グリセリ
ンか好ましい。
と一緒に本発明化合物を含有する医薬組成物もまた、こ
の発明の一部である。それらは、慣用的方法、例えば前
述の本発明化合物、すなわち式(り(ただし、C*はR
またはS立体配置を有する)で示されろ化合物を医薬的
に許容し得ろ担体または希釈剤と混合することを含む方
法に従って製造され得る。
び例えばリソホスファチジルコリン、n−オクチルグル
コースまたはデオキシコーレートとの混合ミセル形態の
ものである。それらの組成物は、慣用的方法で製造され
得、例えば注射可能溶液形態であり得る。それらもまた
この発明の一部である。
物の治療有効量を投与することを含む、上記状態の治療
的または支持的処置方法を包含する。
に免疫調節剤、抗ウィルス剤および抗アレルギー剤とし
て使用される本発明化合物を包含する。
またはLPS処理マウスの「肺」条件培地の存在下にお
ける、CYおよびMDr’−GDPまたは物質A処理マ
ウス骨髄細胞の増殖性応答を示すグラフである。
Claims (10)
- (1)式( I ) [式中、アステリスク*を付した炭素原子は、Rまたは
S立体配置を有する] で示される化合物の種々の形態。 - (2)アステリスク*を付した炭素原子がR立体配置を
有するものである、請求項1記載の化合物。 - (3)アステリスク*を付した炭素原子がS立体配置を
有するものである、請求項1記載の化合物。 - (4)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、アステリスク*を付した炭素原子は請求項1記
載の意味であり、R_1〜R_4は、独立してヒドロキ
シ−保護基である] の対応する化合物を脱保護することを含む、請求項1記
載の化合物の製造方法。 - (5)水素化による脱保護を含む、請求項4記載の方法
。 - (6)式(II)において、R_1およびR_2が一緒に
なってベンジリデンを形成し、R_3がベンジルであり
、R_4がベンジルまたはt−ブチルジメチルシリルで
ある、請求項4記載の方法。 - (7)少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体または
希釈剤と一緒に請求項1〜3のいずれか1項記載の化合
物を含有する医薬組成物。 - (8)リボソーム形態である、請求項7記載の医薬組成
物。 - (9)混合ミセル形態である、請求項7記載の医薬組成
物。 - (10)請求項1記載の化合物がワクチン中アジュバン
ト形態である、請求項7記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3921246 | 1989-06-29 | ||
DE3921248 | 1989-06-29 | ||
DE3924874.7 | 1989-07-27 | ||
DE3924875.5 | 1989-07-27 | ||
DE3921246.7 | 1989-07-27 | ||
DE3924874 | 1989-07-27 | ||
DE3924875 | 1989-07-27 | ||
DE3921248.3 | 1989-07-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03135998A true JPH03135998A (ja) | 1991-06-10 |
JPH0737479B2 JPH0737479B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=27434666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2172513A Expired - Lifetime JPH0737479B2 (ja) | 1989-06-29 | 1990-06-28 | ムラミルジペプチド誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5210072A (ja) |
EP (1) | EP0406175B1 (ja) |
JP (1) | JPH0737479B2 (ja) |
KR (1) | KR910000775A (ja) |
AT (1) | ATE130313T1 (ja) |
AU (1) | AU636150B2 (ja) |
CA (1) | CA2019922A1 (ja) |
DE (1) | DE69023559T2 (ja) |
ES (1) | ES2079464T3 (ja) |
FI (1) | FI903232A0 (ja) |
HU (1) | HU205147B (ja) |
IE (1) | IE902345A1 (ja) |
IL (1) | IL94885A (ja) |
MY (1) | MY105727A (ja) |
NZ (1) | NZ234270A (ja) |
PL (1) | PL163888B1 (ja) |
PT (1) | PT94517A (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99851A (en) * | 1990-10-30 | 1996-06-18 | Daiichi Seiyaku Co | Moramildipeptide derivatives and an influenza vaccine containing them |
US5919466A (en) * | 1993-10-01 | 1999-07-06 | Gerbu Biotechnik Gmbh | Method for improving the yield of immunoantibodies in the vaccination of animals and humans |
GB9320820D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
GB9326518D0 (en) * | 1993-12-29 | 1994-03-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
GB9413935D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Peptech Uk Ltd | Use of maramyl peptide compounds |
US6270758B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-08-07 | Duke University | Substantially non-toxic biologically active mucosal adjuvants in vertebrate subjects |
EP3387005B1 (en) * | 2015-12-10 | 2022-08-24 | Bharat Biotech International Limited | Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
US10576147B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-03-03 | Bharat Biotech International Limited | Muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
JP7399846B2 (ja) | 2017-08-21 | 2023-12-18 | セルジーン コーポレイション | (s)-tert-ブチル4,5-ジアミノ-5-オキソペンタノエートの調製プロセス |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
FR2442241A2 (fr) * | 1978-03-20 | 1980-06-20 | Anvar | Nouveaux composes esters de muramyl-peptide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant, notamment sous forme de liposomes |
US4315913A (en) * | 1980-06-09 | 1982-02-16 | Merck & Co. Inc. | Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives and methods of preparation |
IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
JPS58172399A (ja) * | 1982-04-05 | 1983-10-11 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ムラミルトリペプチド誘導体 |
JPS6078997A (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ムラミルペプチド誘導体 |
FR2564096B1 (fr) * | 1984-05-11 | 1988-02-19 | Anvar | Derives lipophiles de muramylpeptides ayant des proprietes d'activation des macrophages, compositions les contenant et procede pour les obtenir |
-
1990
- 1990-06-15 HU HU903880A patent/HU205147B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 ES ES90810480T patent/ES2079464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 DE DE69023559T patent/DE69023559T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 AT AT90810480T patent/ATE130313T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 EP EP90810480A patent/EP0406175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AU AU57875/90A patent/AU636150B2/en not_active Ceased
- 1990-06-27 CA CA002019922A patent/CA2019922A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-27 IL IL9488590A patent/IL94885A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 US US07/544,287 patent/US5210072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 PT PT94517A patent/PT94517A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-27 NZ NZ234270A patent/NZ234270A/xx unknown
- 1990-06-27 FI FI903232A patent/FI903232A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-28 PL PL90285842A patent/PL163888B1/pl unknown
- 1990-06-28 JP JP2172513A patent/JPH0737479B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-28 IE IE234590A patent/IE902345A1/en unknown
- 1990-06-28 MY MYPI90001100A patent/MY105727A/en unknown
- 1990-06-28 KR KR1019900009637A patent/KR910000775A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0406175A3 (en) | 1992-04-01 |
IL94885A0 (en) | 1991-04-15 |
KR910000775A (ko) | 1991-01-30 |
NZ234270A (en) | 1993-02-25 |
DE69023559T2 (de) | 1996-06-27 |
AU636150B2 (en) | 1993-04-22 |
CA2019922A1 (en) | 1990-12-29 |
PT94517A (pt) | 1991-02-08 |
IE902345A1 (en) | 1991-01-16 |
PL163888B1 (pl) | 1994-05-31 |
ES2079464T3 (es) | 1996-01-16 |
IL94885A (en) | 1994-07-31 |
HUT54180A (en) | 1991-01-28 |
EP0406175A2 (en) | 1991-01-02 |
EP0406175B1 (en) | 1995-11-15 |
HU205147B (en) | 1992-03-30 |
PL285842A1 (en) | 1991-03-11 |
AU5787590A (en) | 1991-01-03 |
FI903232A0 (fi) | 1990-06-27 |
ATE130313T1 (de) | 1995-12-15 |
MY105727A (en) | 1994-11-30 |
JPH0737479B2 (ja) | 1995-04-26 |
DE69023559D1 (de) | 1995-12-21 |
US5210072A (en) | 1993-05-11 |
HU903880D0 (en) | 1990-11-28 |
IE902345L (en) | 1990-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5728680A (en) | Methods for normalizing numbers of lymphocytes | |
JP2590248B2 (ja) | 抗ウイルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類 | |
KR840001617B1 (ko) | 지방친화성 무라밀 펩타이드의 제조방법 | |
US4397844A (en) | Antigen derivatives and processes for their preparation | |
US5770576A (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity | |
Nishioka et al. | Tuftsin: a hormone-like tetrapeptide with antimicrobial and antitumor activities | |
GB1563561A (en) | Muramyldipeptide derivatives and process for the preparation thereof | |
KR850000064B1 (ko) | 알도헥소즈 유도체의 제조방법 | |
JPH03135998A (ja) | ムラミルジペプチド誘導体 | |
DE69534745T2 (de) | Immunopotenzierende 5'-nucleotidase-resistente inosinmonophosphat-derivate und ihre verwendung | |
DE68919225T2 (de) | Zusammensetzung für makrophag-aktivierung. | |
US5614504A (en) | Method of making inosine monophosphate derivatives and immunopotentiating uses thereof | |
US4390528A (en) | Tuftsinyl-tuftsin | |
US5807830A (en) | Method for treatment of purulent inflammatory diseases | |
US5811399A (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants | |
US6267968B1 (en) | MDP derivatives and conjugates having haematipoietic function stimulating activity, and compositions containing same | |
CA1321993C (en) | Substituted n-glycosylamides, process for their preparation, and their use as medicaments | |
WO1995003067A1 (en) | Pharmaceutical with immunomodulating activity | |
JP2006182785A (ja) | 造血機能に関して刺激活性を示すmdp誘導体および複合体ならびにそれらを含む組成物 | |
US4574058A (en) | Antigen derivatives and processes for their preparation | |
US4508710A (en) | In vitro and in vivo treatment of cancer cells and treatment of viruses with a tripeptide compound | |
US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use | |
Turk et al. | The effect of drugs on immunological control mechanisms | |
JPH05117163A (ja) | 前胸腺細胞の成熟のための医薬製剤 | |
EP1459760A1 (en) | Immunopotentiating inosine monophosphate 5'-nucleotidase resistant derivatives and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090426 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090426 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100426 Year of fee payment: 15 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110426 Year of fee payment: 16 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110426 Year of fee payment: 16 |