JPH03133996A - 血管新生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、血管新生抑制剤に関する。血管新生抑制剤は
、血管の異常増殖によって発症する疾患、例えばリュウ
マチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、老人性
黄斑部変性、創傷治應時の過剰帳痕形成の予防または治
療薬として期待される。

従来の技術 血管新生抑制作用を有する物質としは、例えばメトロキ
シプロゲステロン、硫酸化多糖体、牛軟骨粗抽出液等が
知られており、またコーチシンとヘパリンの併用によっ
て、血管新生を抑制することができることも知られてい
る。

本発明で用いられる式 で表される化合物は、特開昭６３−２３９２９５に鎮痛
作用および降圧作用を有する化合物１１ｃＹＩ００３と
して開示されている。

ＵＣＹ　１００３は、上記薬理作用のほかに抗腫瘍作用
も有しており、抗腫瘍剤として有用であることが特開平
１−１９３２２６に開示されている。

また、特開昭６４−２９３９７には鎮痛作用を有するＵ
ＣＹ　１００３誘導体が開示されている。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は医薬品として有用な新しい血管新生抑制
剤を提供することｉこある。

課題を解決するための手段 本発明は、式（１） カッイル基を表わす。）を表わすか、または両者一体と
なって酸素原子を表わし、Ｒ３とＲ４とは異なって水素
原子またはメチル基を表わすか、または両者一体となっ
てＣ１（２を表わす。〕で表わされる化合物〔以下、化
合物（１）と称する。〕を有有効分とする血管新生抑制
剤に関する。

式（Ｉ）の定義において、炭素数１〜４のアルカノイル
基としては、直鎖または分岐状のホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等が例示される
。

化合物（Ｎとしては具体的に下記の化合物が例示される
。

（１）ＵＣＹ１００３ ２ 〔式中、Ｒ’とＲ２とは異なって水素原子またはＯＲ’
（式中、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜４のアル化合
物Ｉ 第 表 化合物（１）は、特開昭６３−２３９２９５または特開
昭６４−２９３９７に記載されている方法に従って製造
すすることができる。

化合物（１）は投与の目的及び方法により、常法により
調製された錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ
剤、軟膏剤、クリーム剤、注射剤等の形で投与する。例
えば錠剤の場合には錠剤１個あたり５０〜２０００ｍｇ
の活性成分を含有する錠剤が好適に用いられる。錠剤の
調製にあたっては、賦形剤（例えば乳糖、グルコース、
蔗糖、マンニット、メチルセルロース等）、崩壊剤（例
えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、結合
剤（例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース等）、界面活性剤（例えば蔗糖脂肪酸エステ
ル、ソルビット脂肪酸エステル等）等を常法に従って用
いる。

頚粒剤の調製にあたっては賦形剤（例えば乳糖、蔗糖等
）、崩壊剤（ｆ１粉等）、結合剤（ゼラチン等）等を常
法により用いる。粉剤の調製にあたっては、賦形剤（例
えば乳糖、マンニット等）等を常法に従って用いる。カ
プセル形体にあってはカプセル１個あたり５０〜２００
０ｍｇの活性成分を含有するカプセルが好適に用いられ
る。カプセル剤の調製にあたっては、ゼラチン、水、蔗
糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、結晶セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を常法に
より用いる。シロップ剤の調製にあたっては、糖（例え
ば蔗糖）、水、エタノール等を常法により用いる。軟膏
の調製にあたっては軟膏基剤（例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等）、乳化剤（例え
ばラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソ
ルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、アラビアゴム等）等を常法により用い
る。注射剤の調製にあたっては溶剤〔例えば水、生理食
塩水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、オレイ
ン酸エチル、プロピレングリコール等〕、可溶化剤（例
えば安息香酸す）　ＩＪウム、サリチル酸ナトリウム、
ウレタン等）、等張化剤（例えば食塩、グルコース等）
、保存剤（例えばフェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル、クロロブタノール等）、抗酸化
剤（例えばアスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）
等を常法により用いる。

化合物（１）は、血管新生抑制作用を有し、血管の異常
増殖によって発症する種々の疾患に有用である。

上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果
、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められ
るが、経口投与で通常成人１日当り化合物（１）として
０．５〜１０　ｍｇ／　ｋｇであり、非経口投与（例え
ば注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚貼付など）で
、通常成人１日当り化合物（１）として、Ｏ，１〜２０
　ｍｇ／ｋｇである。

化合物（１）の急性毒性は以下の通りである。

１群５匹のｄｄｙ系マウスによりなるテストグループの
各動物に化合物（１）を１同腹腔内投与した。

投与後１４日間動物を観察し死亡数を数えた。

ＬＤ、。値はＢｅｈｅｒｅｎｓ　Ｋ１１ｒｂｅｒ法によ
り決定した。

結果を第２表に示す。第２表に示したようにいずれの化
合物にも２００　ｍｇ／ｋｇ以上の投与で毒性は認めら
れなかった。

第　　　　２　　　　表 ＵＣＹ１００３　　　　　　　＞２００−１ 〉３００ エヌ・タナ力らの方法〔エクスペリメンタル・パソロジ
ー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）
　３０．１４３（１９８６）：ｌに従い、鶏受精卵の漬
床膜内の血管新生に対する化合物（［）の作用を調べた
。

すなわち、１０〜２０個の４．５日令の鶏の受精卵に小
穴を開け、漬床膜上に酢酸エチレンビニル共重合体（Ｅ
Ｖ４０；三井−デュポン社製）に封入した試験化合物を
設置し、３７℃で２日間病卵器内で培養後、１０％のゴ
マ油乳剤〔インドラリボス（ｉｎｔｒａｌｉｐｏｓ）　
；　　ミドリ十字社製〕　１−を漬床膜内に注入し、漬
床膜内に新生される血管に対する試験化合物の抑制作用
の程度を観察した。

すなわち、血管形成の認められない領域が３印以上の鶏
卵を完全抑制を示した鶏卵とし、抑制率を次式で算出１
゜ 以下に実験例および実施例を示す。

実施例Ｉ 鶏受精卵の漬床膜内の血管新生に対する抑制作用またフ
ィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）の正確確立法によりｐ値
を求めた。

その結果を第３表に示す。第３表に示したように、本発
明の化合物は、０．０１〜１ｍｇ／個の投与で、有意な
血管新生抑制作用が認められた。

第　　　３　　　表 １１ｃＹｌｏ０３　　　　０　　　　　　　　００．０
１　　　　３８　　　＜０．００５０．１　　　　　４
３　　　＜０．００２１．０　　　　　５８　　　＜０
．０００＋１−１　　　０．０１　　　　　　４０　　
　　＜０．０００２０．１　　　　　　　５０　　　　
＜０１０００１１−２　　０．０１　　　　３５　　　
＜０．００５０．１　　　　　４５　　　＜０．０００
２実験例２ ヒト血管内皮細胞に対する増殖抑制作用ヒト血管内皮細
胞はヒト線帯静脈組織を、ＭＣＤＢ＋０４培地にｌＯ％
牛脂児血清及び１．　Ｏｎｇ／−の塩基性線維芽細胞増
殖因子（アマジャム社製）を添加した培地（以下、培地
へと称する。）で継代培養したものを用いた。９６穴マ
イクロタイタープレートに５ＸＩＯ’個／−に調製した
ヒト血管内皮細胞を０．１ｄずつ該プレートの番犬に分
注した。

該プレートを炭酸ガスインキュベータ内で３７℃、２０
時間培養後、培地へにより適宜希釈した試験化合物を０
．１−ずつ番犬に加え、さらに炭酸ガスインキュベータ
内で３７℃、７２時間培養した。

培養上清を除去後、残液に培地へ及び０．０２％ニュー
トラルレッドからなる培地Ａをｏ、　ｔ　ｄずつ加え、
３７℃で１時間炭酸ガスインキコベータ内で培養し、細
胞を染色した。培養上清を除去後、残渣を生理食塩水で
１回洗浄した。

ついで０．０ＯＩＮ塩酸／３０％エタノールで色素を抽
出後、マイクロプレートリーダーにより５５０ｎｍの吸
光度を測定した。無処理細胞と既知濃度の試験化合物で
処理した細胞の吸光度を比較することにより細胞の増殖
を５０％阻害する濃度（ＩＣ２゜）を算出した。その結
果を第４表に示した。

第　　　４　　　表 ＵＣＹＩ００３ ８．０ −１ ９．２ −２ ４．９ 発明の効果 本発明により医薬品として有用な新しい血管新生抑制剤
が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１とＲ＾２とは異なって水素原子またはＯ
   Ｒ＾５（式中、Ｒ＾５は水素原子または炭素数１〜４の
   アルカノイル基を表わす。）を表わすか、または両者一
   体となって酸素原子を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４とは異な
   って水素原子またはメチル基を表わすか、または両者一
   体となってＣＨ＿２を表わす。〕で表わされる化合物を
   有効成分とする血管新生抑制剤。