JPH0311063A - ピペリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピペリジン誘導体の製造法Info
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- JPH0311063A JPH0311063A JP14226189A JP14226189A JPH0311063A JP H0311063 A JPH0311063 A JP H0311063A JP 14226189 A JP14226189 A JP 14226189A JP 14226189 A JP14226189 A JP 14226189A JP H0311063 A JPH0311063 A JP H0311063A
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、例えば医薬（抗潰瘍剤等）の原料として有用
なＮ−（６−ヒドロキシフェニルメチル）ピペリジンに
変換しえるピペリシン誘導体の製造法に関する。
なＮ−（６−ヒドロキシフェニルメチル）ピペリジンに
変換しえるピペリシン誘導体の製造法に関する。
従来、本発明で目的とするピペリジン誘導体は、例えば
、３−（アセトキシ）フェニルメチルハライドとぎベリ
ジンの反応によって合成される記載が特開昭７５１−１
００５７／）号公報に開示されていた。また、特開昭６
１−１７２８５４号公報には、三級アミンの製造法が示
されている。
、３−（アセトキシ）フェニルメチルハライドとぎベリ
ジンの反応によって合成される記載が特開昭７５１−１
００５７／）号公報に開示されていた。また、特開昭６
１−１７２８５４号公報には、三級アミンの製造法が示
されている。
しかしこの特開昭６１−１００５７＜Ｓ号公報に示され
るような方法は、特開昭６１−１７２８５号公報に記載
されているように高価なピペリジン’を用い、しかも３
−（アセトキシ）フェニルメチルハライドのアセチル基
が活性アセチルであるためにそれが一部ピペリシンと反
応し、ピペリシンが１−アセチルピペリシンとなってし
まう欠点を有している。
るような方法は、特開昭６１−１７２８５号公報に記載
されているように高価なピペリジン’を用い、しかも３
−（アセトキシ）フェニルメチルハライドのアセチル基
が活性アセチルであるためにそれが一部ピペリシンと反
応し、ピペリシンが１−アセチルピペリシンとなってし
まう欠点を有している。
本発明はそのような欠点を除くために鋭意研究を行ない
、ピリジニウム誘導体を還元し、ピペリシン誘導体を高
収率及び安価で安定して製造する方法を見い出し、本発
明を完成した。
、ピリジニウム誘導体を還元し、ピペリシン誘導体を高
収率及び安価で安定して製造する方法を見い出し、本発
明を完成した。
すなわち本発明は、
一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子であシ、Ｙは水素原子または
低級アルキル基であシ、Ｒはアシル基である。） で表わされるピペリジン誘導体の製造法において、−数
式 （式畷中、Ｘはハロゲン原子であシ、Ｙは水素原子また
は低級アルキル基であシ、Ｒはアシル基である。） で表わされるピリジニウム誘導体を還元することを特徴
とするピペリジン誘導体の製造法である。
低級アルキル基であシ、Ｒはアシル基である。） で表わされるピペリジン誘導体の製造法において、−数
式 （式畷中、Ｘはハロゲン原子であシ、Ｙは水素原子また
は低級アルキル基であシ、Ｒはアシル基である。） で表わされるピリジニウム誘導体を還元することを特徴
とするピペリジン誘導体の製造法である。
更に詳しく、ピリジニウム誘導体（「）のベンゼン核は
そのままにして、ピリジン核のみを選択的に還元するこ
とを特徴とするピペリジン誘導体（１）の製造法に関す
る。またピペリジン誘導体（１）は遊離塩基型およびそ
のハロゲン化水素酸塩を包含する。
そのままにして、ピリジン核のみを選択的に還元するこ
とを特徴とするピペリジン誘導体（１）の製造法に関す
る。またピペリジン誘導体（１）は遊離塩基型およびそ
のハロゲン化水素酸塩を包含する。
本発明において原料として用いるビリゾニウム誘導体（
ＩＦ）は、アシルオキシフェニルメチルハライドとピリ
ジン類の反応によって合成できる。
ＩＦ）は、アシルオキシフェニルメチルハライドとピリ
ジン類の反応によって合成できる。
ピリジニウム誘導体（ＩＩ）およびピペリジン誘導体（
］）のＸは、塩素、臭素等のハロゲン原子であり、Ｒは
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル等のア
シル基であって、ベンジル骨格の２．３または４位の水
酸基に置換し得る。、Ｙは水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル、エチル等の低級アルキル基であって、ピ
リジニウム誘導体（１１）のピリジン核または秤ペリシ
ン誘導体（１）のピペリジン核の２．３′または４位に
置換し得る。
］）のＸは、塩素、臭素等のハロゲン原子であり、Ｒは
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル等のア
シル基であって、ベンジル骨格の２．３または４位の水
酸基に置換し得る。、Ｙは水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル、エチル等の低級アルキル基であって、ピ
リジニウム誘導体（１１）のピリジン核または秤ペリシ
ン誘導体（１）のピペリジン核の２．３′または４位に
置換し得る。
本発明のピペリシン誘導体を製造する方法を実施するに
当っては、ピリジニウム誘導体ＣＭ＞を還元条件に付す
ることが必要である。還元条件としては、ピリジニウム
誘導体（ＩＩ）のベンゼン核ヲソのままにしてピリジン
核をぎペリジン核に選択的に還元するものなら良い。そ
のようなものとしては、水素の存在下で触媒を用いて行
なう接触還元法を挙げることができる。還元に用いる触
媒としては白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケル等
の遷移金属を含有するものを例示できる。更に具体的に
は酸化白金、白金−炭素、パラジウム−炭素、ラネーニ
ッケルを挙げるＣとができる。本反応を行なうに当って
は溶媒の使用が望ましく、水、メタノール、エタノール
等のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系等媒を用い得る。水素圧は常圧ないしベンゼン核
が還元されない範囲で高圧を用い得る。反応温度および
反応時間は、触媒の種類と量および水素圧によシ、それ
ぞれ、室温〜１５０°Ｃおよび１〜，１５時間である。
当っては、ピリジニウム誘導体ＣＭ＞を還元条件に付す
ることが必要である。還元条件としては、ピリジニウム
誘導体（ＩＩ）のベンゼン核ヲソのままにしてピリジン
核をぎペリジン核に選択的に還元するものなら良い。そ
のようなものとしては、水素の存在下で触媒を用いて行
なう接触還元法を挙げることができる。還元に用いる触
媒としては白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケル等
の遷移金属を含有するものを例示できる。更に具体的に
は酸化白金、白金−炭素、パラジウム−炭素、ラネーニ
ッケルを挙げるＣとができる。本反応を行なうに当って
は溶媒の使用が望ましく、水、メタノール、エタノール
等のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系等媒を用い得る。水素圧は常圧ないしベンゼン核
が還元されない範囲で高圧を用い得る。反応温度および
反応時間は、触媒の種類と量および水素圧によシ、それ
ぞれ、室温〜１５０°Ｃおよび１〜，１５時間である。
以下、実施例および参考例によシ更に詳しく説明する。
実施例１
（Ｕ、））４：ｊ％５ｍモルノ？ビリシンＣＣＪ、１ｌ
Ｊ１１１゜１２．４ ｍ ｍｏｌ ）に溶かして、５０
℃で３．５時間攪拌した。その後、減圧濃縮してピリジ
ンを除去１、、Ｎ−（３−アセトキシフェニルメチル）
ピリソニウムクロリドを得た。
Ｊ１１１゜１２．４ ｍ ｍｏｌ ）に溶かして、５０
℃で３．５時間攪拌した。その後、減圧濃縮してピリジ
ンを除去１、、Ｎ−（３−アセトキシフェニルメチル）
ピリソニウムクロリドを得た。
メタノール＋１０扉ｊ）に酸化白金（０，２２，１を加
え水素雰囲気下で０．５時間攪拌し丸。次いで前述０Ｎ
−（３−アセトキシフェニルメチル）ぎりゾニウムクロ
リドをメタノール（１５ｒＲ１に溶かして加え、水素雰
囲気下で２時間攪拌して還元を行なった。約９ｍモルの
水素を吸収した。触媒を濾去し、濾液を濃縮してＮ−（
３−アセトキシフェニルメチル）ピペリジン塩酸塩を白
色結晶として得た。さらにエタノールを加え再結晶させ
、結晶（０，２３ｇ）を得た。母液を濃縮し、エタノー
ル／酢酸エチルを加え再結晶させ、２番結晶（０，２２
ｇ）を得た。得られた結晶は合計０８４５ｇ（収率５６
％）であった。
え水素雰囲気下で０．５時間攪拌し丸。次いで前述０Ｎ
−（３−アセトキシフェニルメチル）ぎりゾニウムクロ
リドをメタノール（１５ｒＲ１に溶かして加え、水素雰
囲気下で２時間攪拌して還元を行なった。約９ｍモルの
水素を吸収した。触媒を濾去し、濾液を濃縮してＮ−（
３−アセトキシフェニルメチル）ピペリジン塩酸塩を白
色結晶として得た。さらにエタノールを加え再結晶させ
、結晶（０，２３ｇ）を得た。母液を濃縮し、エタノー
ル／酢酸エチルを加え再結晶させ、２番結晶（０，２２
ｇ）を得た。得られた結晶は合計０８４５ｇ（収率５６
％）であった。
１、融点２１０〜２１３°Ｃ
２、核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３０Ｄ）δ：１．７５
（６Ｈ，ｍ）、２．３０ （３Ｈ，ａ ）、３．２５
（４Ｈ。
（６Ｈ，ｍ）、２．３０ （３Ｈ，ａ ）、３．２５
（４Ｈ。
ｍ）、４．３０ ＋ ２Ｈ，８）、７．４ ＋ ４
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｍ）。
３、 亦外ｍ吸収スペクト＃ （Ｎｕｊｏｌ） ｃｍ
−”： ２５００＋１７６０、 １５９０． １４５０
． １３７０゜１２００、 １１５０． １０８０．
８５０゜４、元素分析値（Ｃ，、Ｈ２゜ＣｚＮｏ ２と
して）０％ Ｈチ Ｎチ 計算値：６２．３７．５ ５．２ 実副値：６１．９ ７．６ ５．１ 実施例２ ３− （７セトキシ）フェニルメチルクロ１３ ト＋０
．５５４ｇ、３ｍモル）を３−メチルピリジン（０，９
６Ｅｌ、１０．３ｔｎモル）に溶かし、５０℃で３．５
時間攪拌した。結晶が析出したので、トルエンを加えて
攪拌し、濾過した。結晶をトルエンで洗い、真空乾燥し
て、Ｎ−（３−アセトキシフエメタノール＋１Ｑｍ／）
に酸化白金（０，２０ｇ）で加え水素雰囲気下で０．５
時間攪拌した。次いで前述（ＤＮ−（３−アセトキシフ
ェニルメチル）３−メチルビリゾニウムクロリド（０，
６５ｇ、２．３４ｍｍｏｚ）をメタノール（１５ｍ／）
に溶かして加え、水素雰囲気下で２時間攪拌して還元を
行なった。
−”： ２５００＋１７６０、 １５９０． １４５０
． １３７０゜１２００、 １１５０． １０８０．
８５０゜４、元素分析値（Ｃ，、Ｈ２゜ＣｚＮｏ ２と
して）０％ Ｈチ Ｎチ 計算値：６２．３７．５ ５．２ 実副値：６１．９ ７．６ ５．１ 実施例２ ３− （７セトキシ）フェニルメチルクロ１３ ト＋０
．５５４ｇ、３ｍモル）を３−メチルピリジン（０，９
６Ｅｌ、１０．３ｔｎモル）に溶かし、５０℃で３．５
時間攪拌した。結晶が析出したので、トルエンを加えて
攪拌し、濾過した。結晶をトルエンで洗い、真空乾燥し
て、Ｎ−（３−アセトキシフエメタノール＋１Ｑｍ／）
に酸化白金（０，２０ｇ）で加え水素雰囲気下で０．５
時間攪拌した。次いで前述（ＤＮ−（３−アセトキシフ
ェニルメチル）３−メチルビリゾニウムクロリド（０，
６５ｇ、２．３４ｍｍｏｚ）をメタノール（１５ｍ／）
に溶かして加え、水素雰囲気下で２時間攪拌して還元を
行なった。
約７ｍモルの水素を吸収した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮してＮ−（３−アセトキシフェニルメチル）３−メチ
ルピペリジン塩酸塩を得た。さらにエタノール／酢酸エ
チルを加えて再結晶させ、結晶（０，４６ｇ、収率６９
％）を得た。
縮してＮ−（３−アセトキシフェニルメチル）３−メチ
ルピペリジン塩酸塩を得た。さらにエタノール／酢酸エ
チルを加えて再結晶させ、結晶（０，４６ｇ、収率６９
％）を得た。
１、 融点１８９〜１９１°Ｃ
２、核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３０Ｄ ）δ： ０．
９５（３Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８５ （４Ｈ，ｍ
）、２．２５ （３Ｈ，ｔａ ）、２．３５〜３．６
（４Ｈ）、１ ７６０、 １ ５９０． １ ４５０．
１ ３７０゜１２００、 １１５０゜ ４．７ｃ素分析値（Ｃ１５Ｈ２２ＣＩＮＯ２として）０
％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値：６６．５ ７．８ ４．９ 実測値：６３．１ ８．０ ４．９ 前述の／Ｎ−（３−アセトキシフェニルメチル）３−メ
チルぎベリジン塩酸塩ＣＢ５ｍ９．０．３ｍモル）をと
シ、酢酸エチル（５−）に懸濁し攪拌した。そこへＩ
Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（０，５ｍ）を滴下し、０．５
時間、結晶がなくなるまで攪拌した。有機層をとり、脱
水して濃縮しＮ−（３−アセトキシフェニルメチル）６
−メチルピペリジンを油状物質として得た。
９５（３Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８５ （４Ｈ，ｍ
）、２．２５ （３Ｈ，ｔａ ）、２．３５〜３．６
（４Ｈ）、１ ７６０、 １ ５９０． １ ４５０．
１ ３７０゜１２００、 １１５０゜ ４．７ｃ素分析値（Ｃ１５Ｈ２２ＣＩＮＯ２として）０
％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値：６６．５ ７．８ ４．９ 実測値：６３．１ ８．０ ４．９ 前述の／Ｎ−（３−アセトキシフェニルメチル）３−メ
チルぎベリジン塩酸塩ＣＢ５ｍ９．０．３ｍモル）をと
シ、酢酸エチル（５−）に懸濁し攪拌した。そこへＩ
Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（０，５ｍ）を滴下し、０．５
時間、結晶がなくなるまで攪拌した。有機層をとり、脱
水して濃縮しＮ−（３−アセトキシフェニルメチル）６
−メチルピペリジンを油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｊ３）δ： ０．８３
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．５ Ｈｚ ）、ｃａ、 １．０
〜２−１ （７Ｈ）、２．２５ （３Ｈ，ａ ）、２．
７５（２Ｈ，ｍ）、２．４３ （２Ｈ，ｓ ）、７．０
５（４Ｈ，ｍ）。
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．５ Ｈｚ ）、ｃａ、 １．０
〜２−１ （７Ｈ）、２．２５ （３Ｈ，ａ ）、２．
７５（２Ｈ，ｍ）、２．４３ （２Ｈ，ｓ ）、７．０
５（４Ｈ，ｍ）。
実施例３
３−（アセトキシ）フェニルメチルクロリド（０，５５
４ｇ、６ｍモル）にピリジン（０，２７ｇ、６．４ｍモ
ル）を加えて、５０°Ｃで５時間、反応した。冷却後、
メタノール（２０１ｄ）ｆｃ溶かシ、５チパラゾウム・
炭素（０，３５ｇ）を加えてやや陽圧の水素雰囲気下で
１５時間攪拌反応した。触媒全濾去し、メタノールで洗
った。メタノール溶液を一緒にして濃縮し、Ｎ−（６−
アセドキシフエニルメチル）ピリジニウムクロリドの結
晶を得た。
４ｇ、６ｍモル）にピリジン（０，２７ｇ、６．４ｍモ
ル）を加えて、５０°Ｃで５時間、反応した。冷却後、
メタノール（２０１ｄ）ｆｃ溶かシ、５チパラゾウム・
炭素（０，３５ｇ）を加えてやや陽圧の水素雰囲気下で
１５時間攪拌反応した。触媒全濾去し、メタノールで洗
った。メタノール溶液を一緒にして濃縮し、Ｎ−（６−
アセドキシフエニルメチル）ピリジニウムクロリドの結
晶を得た。
このものに２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）を加えて５０
℃で、均一な溶液になるまで、約１時間攪拌した。冷却
後、６ＮＨ２３０，水溶液を加えて白濁させ（約ｐ！−
１１０）、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水、濃縮
、真空乾燥して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルメチル
）ぎベリジン（０，４５ｇ、収率７８゜５％）を結晶と
して得た。
℃で、均一な溶液になるまで、約１時間攪拌した。冷却
後、６ＮＨ２３０，水溶液を加えて白濁させ（約ｐ！−
１１０）、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水、濃縮
、真空乾燥して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニルメチル
）ぎベリジン（０，４５ｇ、収率７８゜５％）を結晶と
して得た。
参考例
Ｎ−（３−７セトキシフエニルメチル）ピペリシン塩酸
塩Ｔ Ｏ，２５ｇ、０．９３ｍ−！＝ル）をメタノ−ル
（３ｍｌ ）に躊かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１，５
１）を加えて室温で１時間攪拌した。水を加え、６Ｎ
Ｈ，ｓｏ、水浴液で一度は性にしてから、２ＮＮａＯＨ
を６液が白濁するまで加えた。酢酸エチルで抽出し、脱
水、濃縮、真空乾燥して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ルメチル）ピペリシンを白色結晶として得た。さらに酢
酸エチルを加え再結晶させて、０．１４ ｇ（収率７９
％）を得た。
塩Ｔ Ｏ，２５ｇ、０．９３ｍ−！＝ル）をメタノ−ル
（３ｍｌ ）に躊かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１，５
１）を加えて室温で１時間攪拌した。水を加え、６Ｎ
Ｈ，ｓｏ、水浴液で一度は性にしてから、２ＮＮａＯＨ
を６液が白濁するまで加えた。酢酸エチルで抽出し、脱
水、濃縮、真空乾燥して、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ルメチル）ピペリシンを白色結晶として得た。さらに酢
酸エチルを加え再結晶させて、０．１４ ｇ（収率７９
％）を得た。
１、融点１６５〜１３６°Ｃ
２、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（ＣＤＣｔ ３中
２％）δ： １．４７ （６Ｈ，ｍ）、２−４０ （４
Ｈ，ｍ）、３．４０ （２Ｈ，ｓ ）、６．５〜７．２
５ Ｉ ５ Ｈ）。
２％）δ： １．４７ （６Ｈ，ｍ）、２−４０ （４
Ｈ，ｍ）、３．４０ （２Ｈ，ｓ ）、６．５〜７．２
５ Ｉ ５ Ｈ）。
本発明の製造法によれば、安価なビリシン類から高収率
に製造できるピリジニウム銹導体を用いて、医薬原料と
して有用なＮ−（３−ヒドロキシフェニルメチル）ピペ
リジンなどに変換可能なピペリシン誘導体を容易に製造
することができる。
に製造できるピリジニウム銹導体を用いて、医薬原料と
して有用なＮ−（３−ヒドロキシフェニルメチル）ピペ
リジンなどに変換可能なピペリシン誘導体を容易に製造
することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは水素原子または
低級アルキル基であり、Ｒはアシル基である。） で表わされるピペリジン誘導体の製造法において、一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは水素原子または
低級アルキル基であり、Ｒはアシル基である。） で表わされるピリジニウム誘導体を還元することを特徴
とするピペリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14226189A JPH0311063A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14226189A JPH0311063A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0311063A true JPH0311063A (ja) | 1991-01-18 |
Family
ID=15311223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14226189A Pending JPH0311063A (ja) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0311063A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036405A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivative |
-
1989
- 1989-06-06 JP JP14226189A patent/JPH0311063A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036405A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivative |
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