JPH027567B2

JPH027567B2 -

Info

Publication number: JPH027567B2
Application number: JP59268903A
Authority: JP
Inventors: Makoto Tsuboi; Yutaka Ando; Kenji Matsui
Original assignee: Ichimaru Pharcos Co Ltd
Current assignee: Ichimaru Pharcos Co Ltd
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1990-02-19
Also published as: JPS61148111A

Description

【発明の詳細な説明】

＜イ＞発明の目的本発明は、ステロイド系化合物から、コレステ
ロン、スチグマステロン、カンペステロン、β−
シトステロンを用いる、新規な発毛料（発毛促進
剤に関する。（産業上の利用分野）本発明によるステロイド系化合物は、若ハゲの
防止、脱毛を防ぐことが期待出来るもので、その
利用分野は、医療用から一般大衆向の発毛料
（剤）に用いることが出来る。具体的には、化粧品、医薬部外品、医薬品に規
定される、頭髪用製剤のすべてに配合して、脱毛
防止、発毛促進効果が期待出来る。一方、剤型的
には、ヘアークリーム、ヘアートニツク、ヘアー
ローシヨン、ヘアーシヤンプー、ヘアーリンス、
パーマネント用剤などの頭髪用製剤中に配合し
て、外用塗布・塗擦して用いることが可能であ
る。（従来の技術）若ハゲは、その脱毛の形態上からは、これを男
性型脱毛（症）と呼ぶ。若ハゲの原因と、その防
止については、さまざまな研究が続けられてきて
いる。そして、これと深く係わる原因について、
病理（薬理）・生理（生化学）的分野における研
究論文から、ステロイドホルモンと脱毛との関係
についてみれば、次のごとくの関係が知られてい
る。「脱毛（発毛）とステロイドホルモン」 (1) 男性型脱毛（若ハゲ）が、男性ホルモンの影
響に強く左右されて起こること。又、去勢され
た男性に対して、男性ホルモンの一つである、
テストステロンを投与すると、これによつて男
性型脱毛が起こること。又、この場合、テスト
ロンを投与をしなかつたときは、脱毛は起こら
なかつたこと。一方、女性の場合でも、高齢者
においては、男性型脱毛と、類以した脱毛がみ
られることがわかつている。（文献所在） J.B.ハミルトン：アメリカンジヤーナル
オブアナトミイ第71巻、451（1942）〔J.B
Hamilton：Am.J.Anat.、VOl.71、451（1942）〕
梅原千治、佐藤武雄：ステロイドホルモン
（卵胞ホルモン）126南江堂（1966） (2) 脱毛部の毛根部位では、テストステロン代謝
物である、デヒドロテストステロンと、アンド
ロステンジオンが増加し、なかでも、デヒドロ
テストステロンについてみれば、これ自体が男
性ホルモン作用の主役を演じているとみなされ
ているも、このデヒドロステロンが多く存在す
るような場合では、毛母細胞に働きかけて、ア
デニールサイクラーゼ活性化を抑制し、これに
よつて毛母細胞の分裂を遅らせて、その結果、
男性型脱毛を起こすことが考えられている。（文献所在）アダチ、カノウ：バイオケミカルアンド
バイオフイジカルリサーチコミニケーシヨ
ン 41巻、884（1970）〔K.Adachi＆MKano：
Biochem.Biophys.Rescommun、VOl.41 884
（1970）〕稲葉益己：毎日ライフ 74〜80 11月号
（1982）稲葉益己：フレグランスジヤーナル14〜18No.
58（1983）シユベイケイルトH.U、ウイルソンJ.D.：ジ
ヤーナルオブクリニカルエンドクリノ
ロジイアンドメタボリズム第38巻、881
（1974）〔Schweikert、H.U.＆Wilson、J.：J.
Clin.Endoch.VOl.38、881（1974）〕前記したごとく、脱毛とステロイドホルモンに
関する実験と理論により、男性ホルモン作用の上
昇、女性ホルモン作用の低下、又は、そのバラン
スの維持の欠陥は、これにともなつて、男性型脱
毛の誘発をまねくと言われている。すなわち、テストステロン（男性ホルモン）代
謝物である、デヒドロテストステロンと、アンド
ロステンジオンの生成を抑制すると共に、その一
方では、女性ホルモン作用を高める作用を有する
ような物質を投与することによつて、男性型脱毛
を治瘉することが可能となることが、最近の研究
によつて、次第に解明されに至つた。一方、この男性型（若ハゲ）脱毛に関与する、
ステロイド系ホルモンの生化学的な代謝系路とし
ては、次のような酵素の関与のもとに、生成が行
なわれる。 (A) デヒドロテストステロンの生成は、テストス
テロン−5α−リダクターゼにより、テストス
テロンより作られること。したがつて、このテ
ストステロン−5α−リダクターゼを阻害すれ
ば、デヒドロテストステロンの増加を抑制出来
ること。 (B) アンドロステンジオンは、テストステロン−
17β−脱水素酵素により、テストステロンから
生合成される。よつて、このテストステロン−
17β−脱水素酵素を阻害することによつて、ア
ンドロステンジオンの増加を抑制出来る。 (C) エストラジオール（女性ホルモン）は、エス
トラジオール−17β−脱水素酵素により女性ホ
ルモン作用の弱い、エストロンになる。したが
つて、この酵素の活性を阻害すれば、女性ホル
モン作用を高めることが出来る。（公知技術的刊行物の調査）脱毛防止と、発毛促進を期待するとき、これに
対応した、ホルモン剤の投与による治療法が、い
くつか考案されている。これを、ステロイド系ホ
ルモンの投与に限つてみれば、女性ホルモンとし
て分類される、エストロン、17β−エストラジオ
ール、エチニルエストラジオールなどの卵胞ホル
モン、副腎皮膚ホルモンである、ヒドロコルチゾ
ンや、プレドニゾン、プレドニソロンなどがあ
る。この内、大衆向の発毛料中には、男性化傾向の
少ないエチニルエストラジオールが、他の毛根刺
激剤（賦活剤）などと共に、併用されて用いられ
ている。一方、公知技術文献から、発毛促進を期待した
ところの、ステロイド系化合物又は、テストステ
ロン−5α−リダクターゼ阻害作用を示すステロ
イド化合物、及び、同酵素阻害作用を示す、ステ
ロイド系化合物以外の物質についてみれば、例え
ば、次表（第１表）のものがある。

【表】（発明が解決しようとする問題点と、その手段）本発明者らは、前記したホルモンと脱毛に関す
る、これまで知られてきた、脱毛及び生毛機序に
もとづき、より優れた発毛促進剤（発毛料）に適
合した物質の検索を開始した。本発明者は、その検索のために、次の３ツの試
験法を採用した。 (A) テストステロン−5α−リダクターゼ活性阻
害試験（以下、Ａ法と略記する。） (B) テストステロン−17β−脱水素酵素阻害試験
（以下、Ｂ法と略記する。） (C) エストラジオール−17β−脱水素酵素阻害試
験（以下、Ｃ法と略記する。）すなわち、従来の公知な新規発毛促進剤に係る
前記「第１表」中に示す物質の検索にあつては、
上述したＡ法をもとに研究開発が行なわれてきて
いるが、本発明者らは、Ａ〜Ｃ法の３ツの酵素に
対して、共に阻害するような物質を求めることに
ある。このＡ〜Ｃ法に採用した各酵素と発毛又は脱毛
の関係（作用機序）については、いまだ不明な点
も多いが、少なくとも、生化学的な分野における
研究成果からは、男性型のハゲにおいて、Ａで採
用した酵素のみならず、Ｂ〜Ｃ法で採用する酵素
が重要に関与していることである。すなわち、頭皮の発毛部位と、脱毛部位の酵素
活性値は、テストステロン−5α−リダクターゼ
のみならず、テストステロン−17β−脱水素酵素
が、共に脱毛部位に高くなつていることが知ら
れ、その結果、テストステロン−5α−リダクタ
ーゼ活性化は、これによつてテストステロンの代
謝物である、デビドロテストステロンの生成が増
加する。一方、テストステロン−17β−脱水素酵
素の活性化は、テストステロンの代謝物である、
アンドロステンジオンの生成が増加する。さらにＣ法では、エストラジオール−17β−脱
水素酵素に対する反応を求めるものであるが、こ
れに対する阻害作用を有するものが発見出来れ
ば、それは抗アンドロゲン作用、つまり、抗男性
ホルモン作用を有することとなる。したがつて、
男性型脱毛にあつては、エストラジオール−17β
−脱水素酵素活性化によつて、エストラジオール
は、女性ホルモン作用の弱いエストロンの生成を
増加させるために、発毛効果は低下していること
である。このことは、エストラジオールやエスト
ロン自体を発毛効果を期待して用いても、あまり
効果がないことからも理解出来よう。たしかに、男性型脱毛にとつて、女性ホルモン
の低下は、その大きな原因であり、したがつて、
従来は、これを補給する方法が治療促進のため
の、一つの手段とされてきたが、本発者らは、む
しろ、その代謝系路からみて、エストラジオール
−17β−脱水素酵素の活性化を抑制（阻害）する
ことが出来れば、これによつて女性ホルモン作用
が持続させることとなり、その代謝生成物であ
る、エストロンの生成も少なく、より優れた効果
が期待出来るとみなし、Ｃ法を採用して検索に当
つたわけである。つまり、本発明の目的と、その解決のための手
段としての特徴は、Ｃ法による、エストラジオー
ール−17β−脱水素酵素の活性化をも阻害する作
用も有していることである。このことは、男性型
脱毛の治療に当つて、大変有利な条件の一つとな
る。例えば、これまで男性型脱毛に対して、効果
が弱いとされ、最近では、ほとんど使用されない
でいたところの、エストラジオールと併用すれ
ば、エストロンに代謝されることが抑制されるこ
ととなり、その結果、男性ホルモン作用の抑制作
用を発揮しやすい状態が維持されることとなつ
て、これによつて発毛を促す効果が、高められる
こととなる。〔ロ〕発明の構成本発明は、各種のステロイド系化合物のなかか
ら、Ａ〜Ｃ法によつて、そのいずれの酵素反応系
をも阻害する作用を有する、コレステロン、スチ
グマステロン、カンペステロン、β−シトステロ
ンを選び出し、これらの１種又は１種以上含有す
る成分を、発毛剤として用いることが、その構成
要件である。以下に、実施例、実験例などを示し、具体的に
本発明を詳記する。（製造法）「植物からの製造法−１」ニガ木（Picrasma ailanthoides Planchon：
Simarubaceae）の樹木（幹、枝、根）の木質部
を粉砕又は、細片状となし、乾燥してから、メタ
ノール：ｎ−ヘキサン：エーテルが、２：１：１
の混合溶媒中で室温下で抽出し、その抽出液を減
圧留去して、残留物を得る。この残留物をベンゼ
ンにて溶解し、アルミナカラム（活性度Ｖ）に通
して溶出した、ベンゼン層部を濃縮する。濃縮物
は、シリカゲルカラム（CHcl₃：ｎ−ヘキサン
が、２：１）にて分離し、続いてPreparative
TLC（CHcl₃）にて分取を行い、第１図に示すご
とくのβ−シトステロン、カンペステロン、スチ
グマステロンからなる、ステロイド化合物を得
た。「植物からの製造法−２」ニガ木（製造法−１で用いたものと同一）又は
ゴムの木（Ficus elastica Roxburg：
Moraceae）の樹木の幹又は枝を粉砕又は、細片
状となして乾燥し、50％メタノール溶液で加熱抽
出を行い、その抽出液を得て、この液にヘキサン
又は石油エーテル、又はエーテルを加え、よく振
とうさせた後、加えた溶液層部を分取し、減圧下
で溶媒を留去させて、濃縮エキスを得る。このエ
キス中には、コレステロン、カンペステロン、ス
チグマステロン、β−シトステロンの内、少なく
とも、その１種類以上が含まれている。「製造法−３」市販のコレステロール、カンペステロール、ス
チグマステロール、β−シトステロールを入手し
その１種を１ｇ取り、トルエン50mlを加えて溶解
し、脱水下で加熱還流を行い、留液約10mlを取り
除き、次に、良く乾燥した、シクロヘキサノン50
ml、および、アルミニウムイソプロポキシド500
mgを加え、脱水下で１時間の加熱還流を続け、留
液約10mlを取り除く。反応液は、氷水中で冷却し
ながら、塩酸を５〜６滴加えて、反応を止め、し
ばらく放置した後、水を加えて良く振り、次に減
圧下で溶媒を留去し、その残留物を得る。残留物
に対して、ベンゼンを加えて良く溶解させた後、
アルミナカラム（Activity Ｖ）に通し、溶出し
たベンゼン溶液を、減圧留去して、その残留物に
対して、クロロホルムを添加して溶解し、シリカ
ゲルカラムにより、分取して、スタート原料がコ
レステロールのとき、コレステロン、カンペステ
ロールのとき、カンペステロン、スチグマステロ
ールのとき、スチグマステロン、β−シトステロ
ールのとき、β−シトステロンを得る。「製造法−４」各種の植物油脂（液状食用油）の抽出の際に得
られる、不ケン化物から、フイトステロール（カ
ンペステロール、スチグマステロール、β−シト
ステロールなどの混在物）が分離されている。わ
が国では、例えば、化粧品原料基準のなかに、
「フイトステロール」と「コレステロール」が収
載されている。前者は、各種の植物由来のステロ
ール類からなり、後者は、とくに出発となす、原
料の規定は示されていないが、コレステロールを
主体となしているものである。ここでは、液状食用油（液状油）を得る際に、
分離される、不ケン化物をもとに、得られたフイ
トステロール又は、コレステロールをもとにし
て、以下の操作を製造法−３に準処して行い、そ
の反応によつて、少なくともコレステロン、カン
ペステロン、スチグマステロン、β−シトステロ
ンの内、その１種が含まれる、未反応フイトステ
ロールを含む、粗製物を得た。この粗製物は、さらに反応と精製を行うことに
より、コレステロン、カンペステロン、スチグマ
ステロン、β−シトステロンに分離抽出して、単
離することも出来る。又、出発原料となす、ステ
ロール類は、例えば、大豆、小麦、コーン、ナタ
ネ、コメ（コメ糠）、サフラワー、サンフラワー、
メンジツ、ゴマ、ヒマシ、パーム、などの種子又
は穀類から、食用油を得る際の副産物として、そ
の不ケン化物から抽出したものであれば、安価で
あるが、他の植物の葉、茎、根などから分離した
ものでも良く、とくに限定する必要はない。（作用：試験成績結果）実験例１ SD系雄ラツト（生後７週）の肝臓から抽出し
た、テストステロン−5α−リダクターゼを用い
次の反応系における条件下で測定した。（反応系）テストステロン187.7μM／mlをプロピレングリ
コール10滴溶解し、Tris−HCl緩衝液（PHを7.2）
５mlを加え、以下、順にNADPH5mg、テストス
テロン−5α−リダクターゼ液２mlを加え、37℃
にて30分間の反応をする。反応後、ジクロロメタ
ンを加えて反応を止め、全量50mlのジクロロメタ
ンで抽出ジクロロメタン層を得る。次に、ジクロ
ロメタン層を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイーおよびガスクロマトグラフイーにて
反応量を測定する。尚、検体（実施例で得られ
た、それぞれの物質の、反応系への添加は、テス
トステロンの滴下の次に加える。（TLC；ベンゼン対アセトン＝４：１）（G.C；カラムOV−17.2ｍ、カラム温度250℃、
FID）

【表】

【表】実験例２テストステロン−17β−脱水素酵素活性阻害作
用を測定するために、SD系の雄ラツト（生後７
週）の肝臓から抽出された、テストステロン−
17β−脱水素酵素を用いて実験した。（反応系）テストステロン187.7μM／mlを、プロピレング
リコール10滴に溶解し、Tris−HCl緩衝液（PH
7.2）５mlを加える。次に、テストステロン−17β
−脱水素酵素液２mlを加え、NAD⁺5mgを加え、
37℃にて、１時間反応する。反応後、ジグロロメ
タンで抽出し、ジグロロメタン層を得る。次にジ
グロロメタン層を減圧留去し、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにて、反応量を測定する。（TLC：ベンゼン対アセトン＝４：１）

【表】実験例３エストラジオール−17β−脱水素酵素活性阻害
作用を測定するために、SD系雄性ラツトの生後、
７週の肝臓より抽出された、エストラジオール−
17β−脱水素酵素を用いて実験した。（反応系）エストラジオール382.0μM／mlを、プロピレン
グリコール10滴に溶解し、Tris−HCl緩衝液（PH
7.2）５mlを加える。次に、エストラジオール−
17β−脱水素酵素液２mlを加えた後、NADP⁺2
mg、NADPHを２mgを加え、37℃にて１時間反
応させる。反応後、ジグロロメタンを加えて反応
を止め、全量50mlのジクロロメタンで抽出する。
次に、ジグロロメタン層を減圧留去し、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにて反応量を測定す
る。（TLC：メタノール対ジクロロホルム＝７：
150）

〔実施例〕

男性型ハゲ（若ハゲ）の男性（前頭部より脱毛
している男性）25〜55才のボランテアにより、次
に示す試料を作り、局所塗布塗擦法により投与
し、期間中は、他の発毛剤の使用を中止して実施
した。（試料の作製濃度）コレステロン、カンペステロン、スチグマステ
ロン、β−シトステロンは、それぞれエチルアル
コール100ml中に、１mgを含有させて試料とする。ニガキから抽出した、カンペステロール、スチ
グマステロール、β−シトステロールの複合抽出
物は、これをエチルアルコール100ml中に、１mg
を含有させて試料とした。ニガキエキス、ゴムの木エキスや、実施例４で
得られる、ステロイド化合物を含む反応粗製物
は、それぞれ、エチルアルコール100ml中に、５
mgを含有させて試料とした。投与期間は６ケ月間を一つのメドとなし、朝と
晩の２回となし、脱毛部位にのみ、試料をよく塗
布塗擦させる方法で行つた。その成績結果は、次表「第５表」に示すごとく
であつた。成績結果に二三の考察を加えれば、期
間中に、副作用的な発現は認められなかつたこと
は、もちろんであるが、若い男性のハゲに対して
は、ほぼ発毛効果が見られるも、生毛状態は、う
ぶ毛が主体をなしている。又、年令的には50才以
降のハゲに対しては、その効果は少なかつた。

【表】以上の各実験（試験）成績の結果からして、本
発明によるステロイド系化合物を含む製剤は、若
ハゲを防止し、発毛を促進することが、充分期待
出来ることがわかつた。とくに、若ハゲに至る初
期の脱毛期において、これを用いれば、その治療
も可能であると思われる。製剤化に当つては、その配合量や、処方中に他
の毛根刺激剤などとの併用によれば、より優れた
効果を示し、若ハゲに対して有効的な物質であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ニガキから抽出したステロイド系物
質の、ガスクロマトグラフイーによる、ピークを
示す。イは、カンペステロン、ロは、スチグマステロ
ン、ハは、β−シトステロン。

Claims

【特許請求の範囲】１コレステロン、スチグマステロン、カンペス
テロン、β−シトステロンの内、その１種又は１
種以上を配合することを特徴とする発毛促進剤。２コレステロン、スチグマステロン、カンペス
テロン、β−シトステロンの内、その１種以上を
含有する植物由来のエキスを配合することを特徴
とする発毛促進剤。３コレステロール又はフイトステロールを出発
原料とし、その反応によつて得られる、コレステ
ロン、スチグマステロン、カンペステロン、β−
シトステロンの内、その１種以上を含む粗製反応
物を配合することを特徴とする発毛促進剤。