JPH0272123A

JPH0272123A - ヒト上皮細胞成長因子の投与方法及びヒト上皮細胞成長因子含有疾病治療剤

Info

Publication number: JPH0272123A
Application number: JP63224144A
Authority: JP
Inventors: Riyouji Azuma; 吾妻　亮侍; Yoshio Yamazaki; 山崎　良男; Toshinori Ohashi; 俊則大橋
Original assignee: Hitachi Chemical Co Ltd
Current assignee: Resonac Corp
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1990-03-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、胃潰瘍、十二指潰瘍などの潰瘍症熱症、肝疾
患等の治療及び再発防止に有効な、ヒト上皮細胞成長因
子の投与方法及びこれに使用されるヒト上皮細胞成長因
子含有疾病治療剤に関する。

（従来の技術）上皮細胞成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ
　Ｆａｃｔｏｒ。

以下ＥＧＦと言う）は１９６２年、Ｓ・コーエン（Ｃｏ
ｈｅｎ）によりマウス顎下腺から発見された分子置駒６
０００のポリペプチドである〔Ｓ・コーエン、ザ・ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）、　２３７．　１５５５（１
９６２））。１９７５年コーエコーヒト尿からヒトＥＧ
Ｆを発見した〔Ｓ・コーエン他、グロシーデイングズ・
オプ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・ザ・ユナイ
テッド・ステイソ・オプ・アメリカ（Ｐｒｏｃ−Ｎａｔ
ｌ　ａＡｃａｄ−８ｃｉ　−ＵＳＡ）、７２゜１３１７
（１９７５）：］。同年Ｈ・グレゴリ−（Ｏｒｅｇｏｒ
ｙ）はヒト尿から分子置駒６０００のアミノ酸５３ケか
らなるポリペプチドβ−ウロガストロンパを発見した。

〔ｌ−トグレゴリー、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、
　　２互７，３２５（１９７５）］。

現在では、ヒトＥＧＦとβ−ウロガストロンは同一物質
であることが明らかにされている〔今井康雄１代謝、１
７．ｓｔ　（１９８０））。

ＥＧＦは、新生マウスの眼瞼開裂の促進、各種上皮細胞
や線維芽細胞の増殖の促進〔今井康雄。

代謝、１７．５１　（１９８０）ｌ　　胃腸粘膜細胞の
増殖の促進などの作用を有する。また、注射投゛与（非
経口投与）したＥＧＦは胃酸分泌を抑制するものの、経
口的にＥＧＦ’を投与した場合は、全く胃酸分泌を抑制
しないことが知られ、さらに。

Ｅ（）Ｐは、注射や経口経路で投与することにより櫨々
の実験潰瘍に効果のあることが知られている［Ｓ、　Ｊ
、　コ７チュレツク（Ｋｏｎ　ｔ　ｕｒｅｋ　Ｌ　ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジ−（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、）　＋　３２５゜３５（１９８２）　　、Ｓ、Ｊ、コ
ンテュレック、ガストロエンテＯＱジー（Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌ。）、８１゜４３８　（１９８１））。

（発明が解決しようとする課題）ＥＧＦは、前記胃腸粘膜細胞増殖促進作用および注射投
与による胃酸分泌抑制作用を有すること。

また種々の実験潰瘍釦効来があることから、ａ瘍治療剤
としての可能性が高く、その他熱傷、肝疾患等多くの疾
病で有効性が注目されている。

ＥＧＦの作用は、標的細胞の細胞膜に存在する特異的Ｅ
ＧＦレセプターと結合することから発現する。

ヒトの線維芽細胞を例にとると、ＥＯＦは線維芽細胞の
ＥＧＦ’レセグターと結合したあと、Ｅ（１１’レセプ
タ一複合体としてエンドサイト−シスにより細胞内部へ
取り込１れ、６０分後に最大結合を示したのち１時間の
経過とともに膜に結合したＥＧＦは２０〜２５％に減少
するＣＧ、カーベンターＩＣａｒｐｅｎｔｅｒ）他、ジ
ャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ、Ｃｅ１ｌ、
　Ｂｉｏｌ）、　　７１．　１５９（１９７６）］。Ｅ
ＧＦ’がレセプターと結付したのち、ＤＮＡ合厭の促進
と細胞増殖促進効果を発現させるまでには、１２時間以
上の接触が必要で最大効果は２４時間後に認められるＣ
Ｇ、カーペンタ−他、ジャーナル・オブ・セル・フイジ
オロジ（Ｊ、　Ｃｅ１ｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　）　、　
　８旦、２２７（１９７６）］更に、投与したＥＧＦ’
の血中濃度は半減期１〜２分で急激に低下することが知
られている。

このことからＥＧＦの治療効果を最大限に発揮させるＫ
は、毎日投与することが必須であると予想された。しか
しながら、ヒト臨床使用を考慮すると、非経口的に毎日
投与されるということは。

患者に精神的肉体的、そして経済的に大きな負担がかか
る。同時に毎日投与する医師の側にも負担がかかる等、
患者側、医療者側の双方に大きな負担を掛けることを避
けられない。また投与回数の増大とともに副作用の発現
も増大する可能性がある。

（課題を解決するための手段）すなわち２本発明は、ヒト上皮細胞成長因子。

その誘導体、その断片及び／又はそれらの塩を隔日に投
与することを特徴とするヒト上皮細胞成長因子の投与方
法、並びに該投与方法に用すられる。

ヒト上皮細胞成長因子、その誘導体、その断片及び／又
はそれらの塩を有効成分とするヒト上皮細胞成長因子含
有疾病治療剤に関する。

ヒトＥＧＦは、前述のように既に公知のものである。

本発明に周込られるヒ）ＥＧＦとしては、ヒトの尿から
抽出単離された天然のもの１組換えＤＮＡ法を適用する
ことなどにより遺伝子工学的手法により製造された合成
のものいずれでもよい。さらに、その誘導体、その断片
、それらの塩を使用することもできる。

ヒ１−ＥＧＦの誘導体としては、ヒ）　ＥＧＦを構成す
るアミノ酸の任意の置換、アミノ酸付加等の点でヒトＥ
ＧＰとは相違するが、少なくとも同程度の生理活性を有
するもの（例えば９％開昭６０−２８９９４号公報に記
載される。ヒトＥＧＦを構成するアミノ酸残基中Ｎ末端
から２１番目をメチオニンのかわりにロイシンとしたも
のなど）が挙げられる。

ヒトＥＧＦ’の断片とは、ヒトＥＧＦのＣ末端のアミノ
Ｉ！＆残基が数個（例えば１〜７個）欠落したものなど
が挙げられる。ヒトＥＧＦ、　　ヒトＥＧＦの誘導体及
びヒ）ＥＧＦの断片の塩としては、それらの有するアミ
ノ基及びカルボキシル基と、塩酸、硫酸、酢酸、マロン
酸、コハク酸、水酸化ナトリウム、アミン類などの製剤
上許容される有機又は無機との間に形成される酸又は塩
基との塩が挙げられる。

本発明における前記ヒトＥＧＦ、その誘導体。

その断片及び／又はそれらの塩は、隔日に投与される。

隔日投与でも、光分な疾病治癒促進効果が得られる。ま
た、毎日投与よりも、さらに疾病治癒促進効果が高いこ
とから、好ましい頻度は、２〜７Ｈに１回であり、特に
好ましい頻度は２〜５日に１回である。

投与量は、成人１人あたり１回につき、１０ｎｇ〜１ｍ
ｇが好ましいが、これに制限されるものではない。

本発明において投与経路は、非経口経路であることが好
ましい。経口経路では９本発明の効果が小さい。

非経口経路で投与する方法としては、静脈注射。

皮下注射、筋肉内注射など公知の方法はいずれも可能で
ある。

上記のような本発明の投与方法に使用される。

ヒトＥＧＦを有効成分とするヒトＥＧＦ含有疾病治療剤
は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定剤、滑剤、溶
解助剤など慣用の補助剤を加えて製剤化される。

得られる製剤の溶解には注射用生理食塩液もしくは注射
用蒸留水やアミノ酸水溶液、抛水溶液などを用いる。

本発明のヒ）ＥＧＦの投与方法及びこれに使用されるヒ
ｈＥＧＦ含有疾病治療剤は、ヒ）Ｅ（）Ｆ作用性の疾病
、特に、消化性潰瘍、熱傷、肝疾患。

腎疾患、膵疾患などの治療に有効に用いられるものであ
る。

（実施例）実施例１〜３及び比較例１，２体重２００９前後のＷｉｓｔａｒ系オスラットヲ。

麻酔下に開腹し、胃漿膜下に２０％酢酸５０Ａｌ：を注
射し腹部を縫合した。手術後３日目からヒトＥＧＦ　（
ヒト尿中より常法により抽出精製したもの）又は生理食
塩液を表１に示す方法で静脈内投与した。手術後１５５
日目放血致死せしめ、胃を摘出して潰瘍を測定した。常
法により潰瘍部の面積（勲１２）をもって潰瘍係数とし
た。結果を表１に示す。

表１注１）ヒトＥＧＦ濃度１０μｇ／ｍｌの生理食塩液溶液
。

注２１　１回あたり１体重１に９あたりの量。

注３）有意差比較例２に対してＰ（０，０５゜表１の結
果から明らかなように、ヒ）　ＥＧＦの投与頻度は２日
〜４日に１回にすると毎日１回投与よりも、むしろ効果
が大きく６日に１回の投与でも投与による治癒促進効果
があった。

実施例４．５及び比較例３，４実施例１と同様にラット酢錯潰瘍を作製し９表２に示す
方法でヒトＥＧＦ（ヒト尿中より常法により抽出、精製
したもの）又は生理食塩液を静脈内投与した。

実施例１と同様に手術後１５５日目胃を摘出し。

潰瘍係数を測定後、粘膜だけを剥離し、粘膜中のＤＮＡ
、ＲＮＡ及びタンパク質を常法により測定した。結果を
表２に示す。

表２の結果から明らかなように、ヒトＥＧＦの投与頻度
を隔日にしても、治癒促進効果が得られると同時に、粘
膜細胞のＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク量もまた増加させる
ことが判明した。治癒促進効果は粘膜細胞の増殖再生の
促進によるものであり、かつその促進作用はヒトＥＧＦ
を毎日投与せずとも隔日投与で十分であることをこれら
のデータは示している。

実施例６及び比較例５，６体重２００ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系オスラットの背部を
除毛後、麻酔下で除毛部に３００℃のステンレス円柱（
１０閣φ）を１０秒間置き熱傷を作製した。翌日からヒ
）ＥＧＦを表３に示す方法で静脈内投与し次。伽皮剥離
日を治癒臼とし、治癒せでの日数で判定した。

注１）ヒトＥＧＦ濃度１０μｇ／ｍｅの生理食塩液溶液
。

注２）１回あたり１体重１ｋｇあたり。

注３）有意差比較例６に対してＰ（０，０５゜表３の結
果から明らかなように、ヒ）ＥＯＦの投与頻度を隔日に
しても、毎日１回投与よりも効果が大きく、熱傷に対し
ても治癒促進効果が得られることが判明した。

以上のように、血中半減期の短かいヒ）ＥＧＦなどのタ
ンパク質、ペグチド化合物において、投与頻度を低げる
と、毎日投与する場合より、むしろ良好な治療成績が得
られたことは全く予想されないおどろくべき事実であり
、これは極めて利用価値の高いヒトＥ（）Ｆ’の投与方
法及びと）ＥＯＦ含有疾病治療剤である。

（発明の効果）実施例からも明らかなように、ヒ）ＥＧＦの隔日投与に
よる効果は、毎日投与と同等又は毎日投与よりも高いも
のであることから、患者への投与回数を減らせる事がで
き、患者への注射による精神的苦痛、肉体的苦痛、経済
的負担及び医師の負担を減少させるものである。

また、投与回数が減ることによりｆｒｉ１１作用の発現
の確率も低くなり、かつ薬物量も少量で済む。更に、遠
隔地からの通院患者への適応も可能となる。

このようにヒトＥＧＦの効果が隔日投与でも充分に発揮
されることは、ヒトＥＧＦ”の従来から知られていた性
質からは、思いもかけなかったことというべきである。

Claims

【特許請求の範囲】１、ヒト上皮細胞成長因子、その誘導体、その断片及び
／又はそれらの塩を隔日に投与することを特徴とするヒ
ト上皮細胞成長因子の投与方法。２、投与が２〜７日に１回である請求項１記載の投与方
法。３、投与が２〜５日に１回である請求項１記載の投与方
法。４、投与経路が非経口経路である請求項１、２又は３記
載の投与方法。５、請求項１、２、３又は４記載の投与方法に用いられ
る、ヒト上皮細胞成長因子、その誘導体、その断片及び
／又はそれらの塩を有効成分とするヒト上皮細胞成長因
子含有疾病治療剤。６、疾病がヒト上皮細胞成長因子作用性の疾病である請
求項５記載のヒト上皮細胞成長因子含有疾病治療剤。７、疾病が消化性潰瘍、熱傷、肝疾患、腎疾患又は膵疾
患である請求項６記載のヒト上皮細胞成長因子含有疾病
治療剤。