JPH0258277B2

JPH0258277B2 -

Info

Publication number: JPH0258277B2
Application number: JP14130882A
Authority: JP
Inventors: Tadao Sato; Hitoshi Tone; Takashi Ueda; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-08-13
Filing date: 1982-08-13
Publication date: 1990-12-07
Also published as: JPS5929696A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−ハ
ロゲノエチルアミノ〕−１，３，２−オキサアザ
ホスホリナン−２−オキシド誘導体に関する。本発明の２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−ハロゲノ
エチルアミノ〕−１，３，２−オキサアザホスホ
リナン−２−オキシド誘導体は、下記一般式
〔１〕で表わされる。〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から
選ばれた基の１〜３個を有することのあるフエニ
ル基、フエニル環上に低級アルコキシ基を１〜３
個有することのあるフエニル低級アルキル基、シ
クロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、フリル低級アルキル基又はチエニル低
級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕上記一般式中Ｒ及びＸで定義される各基の具体
例を夫々次に例示する。フエニル環上に置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれた
基の１〜３個を有することのあるフエニル基とし
ては、フエニル、２−、３−もしくは４−クロロ
フエニル、２−、３−もしくは４−フルオロフエ
ニル、２−、３−もしくは４−ブロムフエニル、
２−、３−もしくは４−ヨードフエニル、３，５
−ジクロロフエニル、２，６−ジクロロフエニ
ル、３，４−ジクロロフエニル、３，４−ジフル
オロフエニル、３，５−ジブロムフエニル、２
−，３−もしくは４−メチルフエニル、２−、３
−もしくは４−エチルフエニル、３−イソプロピ
ルフエニル、４−ヘキシルフエニル、３，４−ジ
メチルフエニル、２，５−ジメチルフエニル、２
−、３−もしくは４−メトキシフエニル、２−、
３−もしくは４−エトキシフエニル、４−イソプ
ロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニ
ル、３，４−ジメトキシフエニル、３，４−ジエ
トキシフエニル、２，５−ジメトキシフエニル、
３−メチル−４−クロロフエニル、２−クロロ−
６−メチルフエニル、２−メトキシ−３−クロロ
フエニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、
３，４，５−トリメチルフエニル、３，４，５−
トリクロロフエニル基などを例示できる。フエニル環上に低級アルコキシ基を１〜３個有
することのあるフエニル低級アルキル基として
は、ベンジル、２−フエニルエチル、１−フエニ
ルエチル、３−フエニルプロピル、４−フエニル
ブチル、１，１−ジメチル−２−フエニルエチ
ル、５−フエニルペンチル、６−フエニルヘキシ
ル、２−メチル−３−フエニルプロピル、２−も
しくは３−メトキシベンジル、２−（４−メトキ
シフエニル）エチル、２−エトキシベンジル、１
−（３−エトキシフエニル）エチル、３−（４−エ
トキシフエニル）プロピル、６−（４−イソプロ
ポキシフエニル）ヘキシル、４−（４−ヘキシル
オキシフエニル）ブチル、１，１−ジメチル−２
−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル、５−
フエニルペンチル、５−（３，４−ジエトキシフ
エニル）ペンチル、６−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）ヘキシル、２−メチル−３−（２，
５−ジメトキシフエニル）プロピル基などを例示
できる。シクロ低級アルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などを
例示できる。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基などを例示できる。低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリ
ル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基などを例
示できる。フリル低級アルキル基としては、フルフリル、
２−（２−フリル）エチル、１−（３−フリル）エ
チル、３−（２−フリル）プロピル、４−（２−フ
リル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（２−フ
リル）エチル、５−（３−フリル）ペンチル、６
−（２−フリル）ヘキシル、２−メチル−３−（３
−フリル）プロピル基などを例示できる。チエニル低級アルキル基としては、２−チエニ
ルメチル、２−（２−チエニル）エチル、１−（２
−チエニル）エチル、３−（３−チエニル）プロ
ピル、４−（２−チエニル）ブチル、１，１−ジ
メチル−２−（３−チエニル）エチル、５−（２−
チエニル）ペンチル、６−（２−チエニル）ヘキ
シル、２−メチル−３−（２−チエニル）プロピ
ル基などを例示できる。ハロゲン原子としては、沃素、臭素、塩素、弗
素原子等を例示できる。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基などを例示できる。本発明の上記一般式〔１〕で表わされる誘導体
は、優れた制ガン作用を有し、制ガン剤として有
用である。一般にＮ−ニトロソウレア型の制ガン
剤は、生体内で生成するイソシアナートのために
毒性が強いが、本発明の誘導体はこのイソシアナ
ートを生成しないため、低毒性で、特に遅延型骨
髄毒性が少ないという特徴を有している。以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。本発明誘導体は、例えば下記反応行程式−１に
示す方法により製造される。〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕一般式〔２〕の化合物のニトロソ化反応には、
通常のＮ−ニトロソ化反応に採用される条件を広
く採用することができる。該反応は、例えば適当
な溶媒中、酸又は塩基性化合物の存在下でニトロ
ソ化剤を使用して実施することができる。使用さ
れる溶媒としては、ニトロソ化反応に慣用される
もの、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等の脂肪族カ
ルボン酸類；無水酢酸等の脂肪族酸無水物類；ピ
リジン、キノリン等の芳香族アミン類等を例示で
きる。使用される酸としては、例えば塩酸、硝
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類；酢酸、蟻酸等
の有機酸類を例示できる。使用される塩基性化合
物としては、例えばピリジン、キノリン、酢酸ナ
トリウム等の有機塩基及び炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の無機塩基を例示できる。使用されるニトロ
ソ化剤としては亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム等のアルカリ金属の亜硝酸塩、N₂O₃、N₂O₄等
の窒素酸化物、ニトロシルクロライド等を例示で
きる。反応温度としては、通常−60℃〜15℃付
近、好ましくは−20℃〜７℃付近を採用でき、反
応は５分〜16時間で終了する。ニトロソ化剤の使
用割合としては、一般式〔２〕の化合物に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜８倍モル
とされる。酸又は塩基の使用量は、一般式〔２〕
の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましく
は大過剰量とするのがよい。上記において出発原料とする一般式〔２〕の化
合物は、新規な化合物であり、例えば下記反応行
程式−２及び−３に示す方法に従い製造すること
ができる。〔式中Ｒは前記に同じ。X¹はハロゲン原子を示
す。〕上記一般式〔３〕及び〔４〕で表わされる各化
合物は公知であり、これ等の反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下又は不存在下に行なう
ことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与
えないものであればいずれも使用でき、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等
のエーテル類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素
類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等を
例示できる。塩基性化合物としては、反応に悪影
響を与えない各種のもの、例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
キノリン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基を例示できる。一般式〔３〕の
化合物に対する一般式〔４〕の化合物の使用量
は、特に限定されず広い範囲から適宜選択するこ
とができるが、通常前者に対して後者を等モル〜
３倍モル量、好ましくは等モル〜1.5倍モル量用
いるのがよい。塩基性化合物の使用量としては、
特に限定されず、広範囲から適宜選択すればよい
が一般式〔３〕の化合物に対して通常２〜５倍モ
ル量、好ましくは２〜３倍モル量とするのがよ
い。反応温度は、通常−70℃〜100℃、好ましく
は−10℃〜50℃とされる。反応は10分〜５時間で
終了する。〔式中Ｒ、Ｘ及びX¹は前記に同じ。〕一般式〔５〕の化合物と一般式〔６〕の化合物
（２−ハロゲノエチルアミン又はその塩）との反
応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は
不存在下で行なうことができる。使用される溶媒
としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、ジグライム、トリグライム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。
使用される塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、キノリン、DBN、DBU、DABCO等の
有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基
を例示できる。一般式〔５〕の化合物に対する一
般式〔６〕の２−ハロゲノエチルアミン又はその
塩の使用割合は、特に限定されず適宜に選択でき
るが、一般に前者に対して後者を等モル〜５倍モ
ル量、好ましくは等モル〜３倍モル量とすればよ
い。塩基性化合物の使用割合としては、一般式
〔５〕の化合物に対して、通常等モル〜10倍モル
量、好ましくは等モル〜５倍モル量を採用でき
る。反応は一般に−30℃〜100℃、好ましくは０
℃〜50℃にて30分〜30時間を要して行なわれる。一般式〔５〕の化合物と式〔７〕のアジリジン
との反応は、適当な溶媒中又は溶媒の不存在下、
塩基性化合物の存在下又は不存在下に行なうこと
ができる。溶媒及び塩基性化合物としては前記一
般式〔５〕の化合物と一般式〔６〕の化合物との
反応において例示したものと同様のものをいずれ
も使用できる。一般式〔５〕の化合物に対する式
〔７〕のアジリジンの使用割合は、一般に等モル
〜10倍モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量と
されるのがよい。塩基性化合物の使用割合は、一
般式〔５〕の化合物に対して通常等モル〜５倍モ
ル量、好ましくは等モル〜３倍モル量とされるの
がよく、反応は通常−50℃〜70℃、好ましくは−
30℃〜50℃の温度条件下に10分〜10時間を要して
行なわれる。引続く一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の
ハロゲン化炭化水素との反応は、上記で得られる
一般式〔８〕の化合物を単離後又は単離すること
なく実施される。該反応は適当な溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない各
種のもの、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグ
ライム、トリグライム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。
ハロゲン化炭化水素

〔９〕の使用割合は、一般式
〔８〕の化合物に対して通常等モル〜大過剰量、
好ましくは等モル〜５倍モル量とされるのがよ
い。反応は通常−50℃〜50℃、好ましくは−30℃
〜室温付近の温度条件下に10分〜５時間を要して
行なわれる。かくして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。尚、本発明は光学異性体も当然に包含するもの
である。以下に、本発明を更に詳述するための参考例及
び実施例を挙げる。参考例１オキシ塩化リン6.45ｇを塩化メチレン60mlに溶
かし、氷冷撹拌下にＮ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−アニリン6.04ｇとトリエチルアミン8.5ｇと
を塩化メチレン50ml溶かした溶液を滴下し、同温
度で1.5時間反応させた。反応混合物を５％塩酸、
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。塩化メチレンを減圧留去して、２−クロロ−
３−フエニル−１，３，２−オキサアザホスホリ
ナン−２−オキシドの粗結晶8.3ｇを得た。本品
を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶して純品の
無色針状晶7.8ｇを得た。融点：113.5〜115℃ 元素分析値（C₉H₁₁ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 46.67 4.79 6.04 実測値 46.64 4.69 6.01 参考例２参考例１と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−ｐ−トルイジン8.75ｇをオキシ塩化
リン7.98ｇと反応させて２−クロロ−（３−ｐ−
メチルフエニル）−１，３，２−オキサアザホス
ホリナン−２−オキシドの無色針状晶10.4ｇを得
た。融点：130〜132℃ 元素分析値（C₁₀H₁₃ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 48.89 5.33 5.70 実測値 48.85 5.22 5.69 参考例３オキシ塩化リン7.84ｇをトルエン100mlに溶か
し、氷冷撹拌下にＮ−（３−ヒドロキシプロピル）
シクロヘキサン12.5ｇとトリエチルアミン21ｇと
をトルエン50mlに溶かした溶液を滴下し、同温度
で１時間反応させた。反応混合物を５％塩酸、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。トルエンを減圧留去して得た残
渣を、シリカゲル300ｇ〔クロロホルム溶出〕で
カラムクロマト精製して、２−クロロ−３−シク
ロヘキシル−１，３，２−オキサアザホスホリナ
ン−２−オキシドの無色油状物18ｇを得た。これ
はIRにより同定された。 IR νmax（neat）、cm^-1： 2950、2860、1450、1300、1245、1109、1090、
1050、1015、920、820、750 上記いずれかの参考例と同様にして、適当な出
発原料を用いて以下の各化合物を得た。 Γ２−クロロ−３−ベンジル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド融点 69〜70.5℃ （酢酸エチル−ヘキサン）無色針状晶 Γ２−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）−１，３，２−オキサアザホスホリナン−
２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.53〜2.33（ｍ、2H） 2.70〜3.20（ｍ、2H） 3.23〜3.70（ｍ、2H） 3.83（ｓ、6H） 4.20〜4.76（ｍ、2H） 6.70〜6.97（ｍ、3H） Γ２−クロロ−３−シクロペンチル−１，３，２
−オキサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.30〜2.43（ｍ、10H） 2.87〜3.47（ｍ、2H） 3.73〜4.70（ｍ、3H） Γ２−クロロ−３−シクロヘプチル−１，３，２
−オキサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.13〜2.38（ｍ、14H） 2.87〜3.92（ｍ、3H） 4.07〜4.67（ｍ、2H） Γ２−クロロ−３−シクロオクチル−１，３，２
−オキサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.27〜2.33（ｍ、16H） 2.90〜3.45（ｍ、2H） 3.56〜4.03（ｍ、1H） 4.13〜4.57（ｍ、2H） Γ２−クロロ−３−ｎ−ブチル−１，３，２−オ
キサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.67〜3.57（ｍ、13H） 4.13〜4.70（ｍ、2H） Γ２−クロロ−３−ｎ−ヘキシル−１，３，２−
オキサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.60〜3.57（ｍ、17H） 4.13〜4.70（ｍ、2H） Γ２−クロロ−３−アリル−１，３，２−オキサ
アザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.60〜2.50（ｍ、2H） 2.80〜3.53（ｍ、2H） 3.60〜4.73（ｍ、4H） 5.03〜5.40（ｍ、2H） 5.47〜6.03（ｍ、1H） Γ２−クロロ−３−フルフリル−１，３，２−オ
キサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.57〜2.51（ｍ、2H） 2.87〜3.57（ｍ、2H） 3.83〜4.67（ｍ、4H） 6.23〜6.37（ｍ、2H） 7.33（ｔ、1H、Ｊ＝1.5Hz） Γ２−クロロ−３−（２−チエニルメチル）−１，
３，２−オキサアザホスホリナン−２−オキシ
ド NMR δppm（CDCl₃）： 1.57〜2.43（ｍ、2H） 2.80〜3.50（ｍ、2H） 3.83〜4.87（ｍ、4H） 6.80〜7.07（ｍ、2H） 7.17〜7.30（ｍ、1H） Γ２−クロロ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オ
キシド融点：127〜130℃ 無色針状晶（CH₂Cl₂−ｎ−ヘキサン） Γ２−クロロ−３−（ｐ−フルオロフエニル）−
１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オ
キシド融点：132〜134℃ 無色プリズム状晶（CH₂Cl₂−ｎ−ヘキサン） Γ２−クロロ−３−（ｍ−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナ
ン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.67〜2.67（ｍ、2H） 3.00〜4.00（ｍ、2H） 4.20〜4.80（ｍ、2H） 7.23〜7.67（ｍ、4H） Γ２−クロロ−３−（３，４−ジクロロフエニル）
−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−
オキシド融点：114〜116℃ 淡黄色板状晶（CH₂Cl₂−ｎ−ヘキサン）参考例４２−クロロ−３−フエニル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド4.63ｇと２−
クロロエチルアミン塩酸塩2.9ｇとを塩化メチレ
ン50ml中氷冷下に撹拌し、トリエチルアミン5.1
ｇを塩化メチレン30ml溶かした溶液を滴下し、室
温で20時間撹拌した。反応混合物を５％塩酸、水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、２−（２−クロロエチ
ルアミノ）−３−フエニル−１，３，２−オキサ
アザホスホリナン−２−オキシドの粗結晶4.9ｇ
を得た。本品を酢酸エチルより再結晶して純品の
無色針状晶4.5ｇを得た。融点：113〜115℃ 元素分析値（C₁₁H₁₆N₂O₂PClとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 48.10 5.87 10.20 実測値 47.98 5.74 10.31 参考例５２−クロロ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オキ
シド5.25ｇを塩化メチレン50ml溶かし、アジリジ
ン１ｇを塩化メチレン10mlに溶かした溶液を滴下
し、室温で２時間反応させた。次いで氷冷撹拌下
に過剰の乾燥塩化水素ガスを吹き込み、同温度で
30分撹拌した。反応混合物を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、２−
（２−クロロエチルアミノ）−３−（ｐ−メトキシ
フエニル）−１，３，２−オキサアザホスホリナ
ン−２−オキシドの粗結晶６ｇを得た。本品を酢
酸エチルより再結晶して純品の無色針状晶5.7ｇ
を得た。融点：123〜124℃ 元素分析値（C₁₂H₁₈N₂O₃PClとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 47.30 5.95 9.19 実測値 47.34 5.85 9.25 参考例６２−クロロ−３−ベンジル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド4.9ｇとβ−
クロロエチルアミン塩酸塩2.6ｇとを塩化メチレ
ン60ml中氷冷下に撹拌し、トリエチルアミン4.5
ｇを塩化メチレン20mlに溶かした溶液を滴下し、
次いで室温で20時間撹拌した。反応混合物を５％
塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去
して、２−（２−クロロエチルアミノ）−３−ベン
ジル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２
−オキシドの粗結晶5.6ｇを得た。本品を酢酸エ
チル−エーテルより再結晶して純品の無色針状晶
5.3ｇを得た。融点：90〜92℃ 元素分析値（C₁₂H₁₈N₂O₂PClとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 49.92 6.28 9.70 実測値 49.88 6.13 9.75 参考例４、５又は６のいずれかと同様にして、
適当な出発原料を用いて以下の各化合物を得た。 Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−シクロヘ
キシル−１，３，２−オキサアザホスホリナン
−２−オキシド融点：102〜103.5℃ 無色針状晶（酢酸エチル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（３，４
−ジメトキシベンジル）−１，３，２−オキサ
アザホスホリナン−２−オキシド融点：111〜113℃ 無色針状晶（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−シクロペ
ンチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン
−２−オキシド融点：100〜102℃ 無色針状晶（酢酸エチル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−シクロヘ
プチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン
−２−オキシド融点：95〜96℃ 無色針状晶（ｎ−ヘキサン−エーテル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−シクロオ
クチル−１，３，２−オキサアザホスホリナン
−２−オキシド融点：80〜81℃ 無色針状晶（ｎ−ヘキサン−エーテル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−ｎ−ブチ
ル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２
−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.73〜2.07（ｍ、9H） 2.53〜3.67（ｍ、9H） 3.87〜4.53（ｍ、2H） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−ｎ−ヘキ
シル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−
２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.67〜2.03（ｍ、13H） 2.53〜4.43（ｍ、11H） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−アリル−
１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オ
キシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.60〜2.50（ｍ、2H） 2.80〜4.73（ｍ、11H） 6.03〜5.40（ｍ、2H） 5.47〜6.03（ｍ、1H） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−フルフリ
ル−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２
−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.60〜2.10（ｍ、2H） 2.80〜4.67（ｍ、11H） 6.03〜6.30（ｍ、2H） 7.17〜7.30（ｍ、1H） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（２−チ
エニルメチル）−１，３，２−オキサアザホス
ホリナン−２−オキシド融点：108〜109.5℃ 無色針状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（ｐ−メ
チルフエニル）−１，３，２−オキサアザホス
ホリナン−２−オキシド融点：104〜106℃ 無色針状晶（酢酸エチル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（ｐ−フ
ルオロフエニル）−１，３，２−オキサアザホ
スホリナン−２−オキシド融点：84〜85℃ 無色針状晶（酢酸エチル） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（ｍ−ト
リフルオロメチルフエニル）−１，３，２−オ
キサアザホスホリナン−２−オキシド融点：89〜91℃ 無色針状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） Γ２−（２−クロロエチルアミノ）−３−（３，４
−ジクロロフエニル）−１，３，２−オキサア
ザホスホリナン−２−オキシド融点：101〜103℃ 無色針状晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）実施例１２−（２−クロロエチルアミノ）−３−フエニル
−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オ
キシド1.31ｇを90％蟻酸13mlに溶かし、食塩−氷
浴中冷却下に内温−10℃〜０℃にて亜硝酸ナトリ
ウム１ｇを水10mlに溶かした溶液を滴下し、同温
度で10分間撹拌した。反応液をエーテル50mlに添
加し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。エーテルを減圧下に室温以下で留去
し、残渣をエーテル−ヘキサンにて結晶化させて
２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミノ〕
−３−フエニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リナン−２−オキシドの淡黄色結晶の1.2ｇを得
た。本品をエーテル−ヘキサンより再結晶して純
品の淡黄色プリズム状晶１ｇを得た。融点：47〜48℃（分解） IR νmax（KBr）： 1600、1480、1280、1180、1010cm^-1 元素分析値（C₁₁H₁₅ClN₃O₃Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 43.51 4.98 13.84 実測値 43.52 4.91 13.81 実施例２２−（２−クロロエチルアミノ）−３−ベンジル
−１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オ
キシド1.16ｇを90％蟻酸12mlに溶かし、食塩氷浴
中冷却撹拌下に亜硝酸ナトリウム830mgを水10ml
に溶かした溶液を滴下し、同温度で10分間撹拌し
た。反応混合物にエーテル50mlを添加し、冷水、
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、冷水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。エーテ
ルを減圧下に室温以下で留去し、残渣をエーテル
−ヘキサンにて結晶化させて２−〔（Ｎ−ニトロ
ソ）−２−クロロエチルアミノ〕−３−ベンジル−
１，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オキ
シドの淡黄色結晶950mgを得た。融点：53〜54℃（分解）実施例１又は２と同様にして、適当な出発化合
物から下記各化合物を得た。 Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（ｐ−メチルフエニル）−１，３，２
−オキサアザホスホリナン−２−オキシド融点：51〜52℃（分解）淡黄色プリズム状晶（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（ｐ−メトキシフエニル）−１，３，
２−オキサアザホスホリナン−２−オキシド融点：69〜70℃（分解）淡橙色プリズム状晶（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（ｐ−フルオロフエニル）−１，３，
２−オキサアザホスホリナン−２−オキシド融点：45〜47℃（分解）淡黄色粉末状晶（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−シクロヘキシル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド融点：43〜45℃（分解）無色プリズム状晶（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，
３，２−オキサアザホスホリナン−２−オキシ
ド NMR δppm（CDCl₃）： 1.55〜2.15（ｍ、2H） 2.68〜4.48（ｍ、12H、3.78のOCH₃を含む） 6.69〜6.99（ｍ、3H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ〕
−３−シクロペンチル−１，３，２−オキサア
ザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.10〜2.20（ｍ、10H） 2.77〜4.43（ｍ、9H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−シクロヘプチル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.10〜2.17（ｍ、14H） 2.77〜4.43（ｍ、9H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−シクロオクチル−１，３，２−オキ
サアザホスホリナン−２−オキシド融点：46〜47℃（分解）（エーテル−ｎ−ヘキサン） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−ｎ−ブチル−１，３，２−オキサア
ザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.77〜2.10（ｍ、9H） 2.50〜4.47（ｍ、10H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−ｎ−ヘキシル−１，３，２−オキサ
アザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 0.72〜2.12（ｍ、13H） 2.58〜4.45（ｍ、10H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−アリル−１，３，２−オキサアザホ
スホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.60〜2.30（ｍ、2H） 2.75〜4.60（ｍ、10H） 6.03〜5.42（ｍ、2H） 5.48〜6.02（ｍ、1H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（フルフリル−１，３，２−オキサア
ザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.64〜2.13（ｍ、2H） 2.27〜4.60（ｍ、10H） 6.03〜6.31（ｍ、2H） 7.17〜7.30（ｍ、1H） Γ２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−クロロエチルアミ
ノ〕−３−（２−チエニルメチル）−１，３，２
−オキサアザホスホリナン−２−オキシド NMR δppm（CDCl₃）： 1.67〜2.13（ｍ、2H） 2.90〜3.70（ｍ、6H） 3.83〜4.73（ｍ、4H） 6.80〜7.00（ｍ、2H） 7.10〜7.27（ｍ、1H）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から
選ばれた基の１〜３個を有することのあるフエニ
ル基、フエニル環上に低級アルコキシ基を１〜３
個有することのあるフエニル低級アルキル基、シ
クロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、フリル低級アルキル基又はチエニル低
級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる２−〔（Ｎ−ニトロソ）−２−ハロゲ
ノエチルアミノ〕−１，３，２−オキサアザホス
ホリナン−２−オキシド誘導体。