JPH02503683A - 第一級アミド重合体からのヒドロキサム酸重合体の製造法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 第一級アミド重合体から製造されるヒドロキサム酸重合体発明の背景 国立健康協会許可番号ＧＭ２５８１０により、米国政府が本発明における権利を 有している。

ヒドロキサム酸類は重金属類、特に鉄（ｍ）、との錯体類を生成できるというそ れらの特別な性質のために知られている。多くのこれらの錯体類の強い色彩およ び高い安定性のために、これらの反応を基にした種々の分析工程が開発されてい る。多くのヒドロキサム酸類は生物学的活性、例えばウレアーゼ抑制および抗凝 集活性、も示す。

ヒドロキサム酸類に関する文献は多くありそしてそれの化学性はよく定義されて いるのだが、ヒドロキサム酸基を有する重合体に関するものはほとんどない。

ある場合では、ヒドロキサム酸基を有するビニル単量体類を種々の条件下で重合 することが報告されていた。単量体類であるアクリロ−、メタクリロー、クロト ノ−１およびンンナモヒドロキサム酸類は、対応するエステルとヒドロキシアミ ンとの反応により製造されＩ；。しかしながら、第二の場合では、ベンダ（Ｂｅ ｃｋｅ）およびムツツ（Ｍｕｔｚ）のケミカル・レビュース（（ｈｅｍ、　Ｒｅ ｖ、）、９８．１３２２（１９６５）には競合するミ／・エル付加によりエチル アクリレートからアクリロヒドロキサム酸を製造するため試みが成功しなかった ことが報告されていた。酸塩化物の使用は成功することはしたが、純粋単量体の ８％の収率でしか成功しなかっＩ；。Ｍ、ナリタ（Ｎａｒｉｔａ）他は、日本化 学会誌（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ）、４５．３１４９（ ＋９７２）中で、エステルからのメタクリロヒドロキサム酸の製造を報告してい るが、スチレン−ビニルベンゼンとの共重合における単量体の試みは妨害された ことが見いだされている。

他の報告では、ヒドロキサム酸基はあらかじめ製造された種々の重合と同じく、 米国特許番号２，４０２，６０４はヒドロキシルアミンを用いる無水マレイン酸 共重合体の処理を開示している。ヒドロキシルアミンを用いるポリアクリルニト リルの処理では種々の基が使用され、その後、中間生成物であるアミドキシムを 加水分解して、アクリル系織物の金属処理用の懸垂状ヒドロキサム酸基を部分的 に生成する。

ヒドロキサム酸基を基にしたイオン交換樹脂はアンベライトＪ　ＲＣ−５０から 、カルボキシル基の酸またはエステルへの転化およびその後のヒドロキシルアミ ンを用いる処理により、製造されている。カラム中で使用すると、改質樹脂は種 々の金属イオンの抑制の相当な増加を示した。

Ｍ、ヴランケン（Ｖｒａｎｃｋｅｎ）およびスメッツ（Ｓｍｅｔｓ）、ザ・ジャ ーナル・オブ・ポリマー・サイエンス（Ｊ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、）、１４ ．５２１（１９５４）によると、酸塩化物方法はジメチルホルムアミド中でポリ （アクリロイルクロライド）をヒドロキシルアミンで処理することにより用いら れている。種々のヒドロキサム酸で置換されたフェノール類をカテコール類と共 重合させてフェノール系樹脂にすると重金属類用の相当選択性のあるイオン交換 樹脂が得られることが報告されている。

一般的にヒドロキサム酸類を製造するための標準的な工程であるエステル類とヒ ドロキシルアミンとの反応は、Ｍ、ナリタ（Ｎａｒｉｔａ）他の日本化学会誌（ Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ）、４５．３１４．９（１９７ ２）により、Ｗ、ケルン（Ｋｅｒｎ）およびＲ，Ｃ，シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ ）、アンゲヴ７ンドテ・ヘミイ（Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｍ、）、６９．１５３、 （１５７）により、そしてＭ、ハタノ（Ｈａｔａｎｏ）他、工業化学雑誌（Ｋｏ ｇｙｏ　Ｋａｇａｋｅｖ　Ｚａｓｓｈｉ）、６９．５７１（１９６６）およびケ ミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　ＡｂｓＬｒ、）、６５．１５５３２ｇ（ ］　９６６）により重合体を製造するための多くの例で使用されており、いろい ろな結果が得られている。特に、注目されるのはケルンおよびシュルツの研究で あり、彼らはポリ（メチルアクリレート）とヒドロキシルアミンとの反応により ８０％のアクリロヒドロキサム酸、１４％のアクリル酸、および６％のメチルア クリレートを含有している重合体を報告しており、そしてそれは特徴的な赤褐色 の鉄（ｍ）錯体を生成したと報告した。錯体中のヒドロキサム酸対鉄の比は３： １であることが見いだされている。

他の報告では、エチルアクリレートまｔ；は活性エステル類であるｐ−ニトロフ ェニルアクリレートもしくはｐ−ニトロフェニルメタクリレートを含有している スチレン−ジビニルベンゼン共重合体類はヒドロキシルアミンと反応することに 失敗するか、または相当部分のカルボキシル基を含有している重合体を生成して いる。しかしながら、ヒドロキサム酸重合体類は活性エステル置換された重合体 と０−ベンジルヒドロキシルアミンとの反応およびその後の臭化水素を用いる処 理により製造できＩこ。

極端な鉄中前を治療する場合のだめの重合体キレート剤の研究では、トリヒドロ キサム酸であるデフェロキサミンーＢを遊離アミン基のところでの反応により数 種の重合体類にグラフト化させている。

ヴエルノン（Ｖｅｒｎｏｎ）他はアクリロイル・シミ力・アクタ（Ａｎａｌ、Ｃ ｈｉｍ。

）９目）、７２．３３１（１９７４）、７７．１４５（１９７５）、７９．２２ ９（１９７５）、８２．３６９（＋９７６）および８３．１８７　（＋９７６） 中にポリ（ヒドロキサム酸〕類の製造および用途を記している。好適な合成方法 は、多孔性アクリロニトリルジビニルベンゼン共重合体の部分的加水分解とその 後のヒドロキシルアミノ分解である。これらの樹脂は金属イオンの分離および合 成海水からのウランの回収用に使用されている。Ａ、ウィンストン（Ｗｉｎｓｔ ｏｎ）およびＥ、Ｔ、マッツ７　（Ｍａｚｚａ）はジャーナル・オブ・ポリマー ・サイエンス・ポリマー・ケミカル・エディッション（Ｊ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓ ｃｉ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｅｄ、）、１３．２０１９（１９７５）お よび１４．２１５５（１９７６）中で重合体中のヒドロキサム酸単位の空間のそ れの鉄イオンに対する親和力に対する効果を研究していた。ポリ（ヒドロキサム 酸）類はアクリロイルクロライドおよびＢ−アラニンからまたはポリ（アクリル 酸）から合成された。

Ｒ，フィリップス（Ｐｈ　ｉ　ｌ　ｌ　１ｐｓ）およびＪ、Ｓ、フリッツ（Ｆｒ ｉｔｚ）はアクリロイル・シミ力・アクタ（Ａｎａｌ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ ）、１２１，２２５（１９８０）中でＮ−フェニルヒドロキサム酸単位をアンベ ルライトＸＡＤ−４に結合させることによりＮ−７エニルヒドロキサム酸樹脂を 合成している。ポリ（ヒドロキサム酸）の合成用のポリ（アクリロニトリル）の 使用もＡ。

シャー　（Ｓｈａｈ）およびデヴイ（Ｄｅｖｉ）によりアナリスト（Ａｎａｌｙ ｓｔ）、１１０．１５０１（１９６１）中に報告されている。重合体は水溶液か らの鉛および銅の分離用に使用された。

ヴイオ（Ｖｉｏ）に対する米国特許番号４，５３６．２９６は、ｌ−１０ｇの低 分子量（好適には１０．０００）のヒドロキサム酸またはチオヒドロキサム酸官 能基を有する重合体または共重合体を含有している低粘度および２００°Ｃまで の温度における安定性を有するきりもみ用泥土（ｄｒｉｌｌｉｎｇ　ｍｕｄ）の 使用を開示している。重合体は、ヒドロキサム酸またはチオヒドロキサム酸官能 基を有するビニル単量体をそれだけでまたは他のビニル単量体と組み合わせて約 ５０〜１１０℃の間の温度において酸素の不存在下で７より低いｐＨにおいて０ ．５〜２０時間にわたり重合することにより、製造される。ンシエテ・ナショナ ル・エルフ・アキタイン（ヴイオおよびミューニエル）に対するヨーロッパ特許 番号０゜１０４．９７０は、ポリアクリルアミドの水溶液を５０℃〜８５℃の間 の温度において反応させるきりもみ用泥土を製造するための同様な方法を開示し ている。

種々の示唆されている重合体および用途にもかかわらず、例えばポリ（アクリル アミド）類の如き重合体をヒドロキサム酸重合体の合成用の出発物質として使用 して、該重合体を低い温度において塩基性条件下でヒドロキシルアミンと反応さ せて、主要含有量のヒドロキサム酸基の他に低濃度のカルボン酸基を含有してい る重合体を生成する方法は誰も開示しておらず示唆もしていない。

従って、本発明の一目的は、優勢なヒドロキサム酸基および非常に低い百分率の 比較的不活性でそして生物学的親和性であるカルボン酸基を有する重合体を製造 する方法を提供することである。

本発明の別の目的は、生物学的に活性である重合体を製造する方法を提供するこ とである。

本発明のさらに別の目的は、金属イオンに対する高い親和力および急速な反応速 度を有する重合体を製造する方法を提供することである。

発明の要旨 本発明の方法は、例えばポリアクリルアミド、それの誘導体類、並びに他の線状 、分枝鎖状および架橋結合された第一級アミドなどを含むがそれらに限定されな い第一級アミド重合体類を穏やかな条件下でヒドロキシルアミンと反応させるこ とである。「穏やかな条件」とは好適には２０°Ｃ〜３０℃の範囲の温度、並び に約７より大きい、好適には少なくともｌＯの、そしてより好適にはｐＨ１１， ５以上の、ｐＨである。高い収率で製造されるこの方法の生成物は、主としてヒ ドロキサム酸基および未反応のアミド基並びに少量のカルボン酸基を含有してい る対応するポリ（ヒドロキサム酸）類である。該方法は以下の如くである：Ｒ− Ｈ，アルキル、アリール。

この方法の工程は、高含有量のヒドロキサム酸基（７０％）および低含有量のカ ルボン酸基（約１５％以下、一般的には約３％以下）により特徴づけられている 。出発物質の選択およびジビニル化合物を用いる架橋結合を使用して水保有能力 を測定できる。重合体は０〜７のｐＨ範囲において鉄（ＩＩＩ）および銅（ＩＩ ）に対する高い親和力を示す。これの金属親和力はこれまでに記載されているポ リ（ヒドロキサム酸）類より高い。

生成物は特ｊこ、イオン交換体として、きりもみ用泥土中および生物医学的用途 における例えば抗凝集剤コーティングとして、並びにウレナーゼ抑制中で有用で ある。

一例では、ポリ（アクリルアミド）（ＦＡＡ）をｐＨ１４において室温で５時間 にわたりヒドロキシルアミンと反応させることにより、ＦＡＡを対応するポリ（ ヒドロキサム酸）（Ｐ）（Ａ）に転化させる。

第二の例では、ウレナーゼ抑制剤としてのＰＨＡの生物学的活性が示されている 。

発明の詳細な記載 一般的に、線状、分枝鎖状、または架橋結合された第一級アミド重合体を本発明 の方法に従いヒドロキシルアミンと反応させて、主としてヒドロキサム酸基、未 反応のアミド基および１５％より低いそして一般的には３％より低い低濃度のカ ルボン酸基を有するポリ（ヒドロキサム酸）類を製造する。好適な重合体は、ポ リアクリルアミドおよびそれらの誘導体類、例えばポリメタクリルアミド、ポリ エタクリルアミド、ポリアクリルアミドの硫黄誘導体類、並びにアクリルアミド とビニル単量体および架橋結合剤との共重合体類、である。使用できる架橋結合 剤には、ビスアクリルアミド、ジビニルベンゼンおよびエチレングリコールジメ タクリレートが包含される。

第一級アミド類をヒドロキシルアミンと反応させて重合体を製造する工程は当技 術の専門家には公知であるが、これらの方法では低濃度のカルボン酸基を有する 生成物、高い反応速度および金属類に対する結合親和力は生成されず、その上、 重合体類は満足のいく収率では製造されない。有用な重合体を得ようとするなら 、反応の温度（すなわち室温）、時間、およびｐＨ（すなわちｐＨ７より大きい 、そして好適にはｐＨ１０〜１４の間のｐＨ）を調節することが本発明にとって 重要である。重合体の架橋結合並びに出発物質の選択も、希望する疎水性および 水再含有量を有する重合体が生成されるように選択できる。

本発明に従い製造されるポリ（ヒドロキサム酸）類は、イオン交換体として、重 金属類および他の貴重な金属類の除去および単離において、並びに粘土、密度増 加用物質、および粘度増加剤からなるきりもみ用泥土において有用である。アミ ド基が天然性でしかも比較的不活性であり、そして低濃度のカルボン酸基が生物 学的非親和性の発生を減少させるため、それらは生物医学用途でも特に有用であ る。特Ｉこ、開示されている方法を使用して製造されたポリ（ヒドロキサム酸） 類は医学装置の抗凝集剤コーティングとしておよび生体内ウレナーゼ抑制剤とし て使用することができる。ポリ（ヒドロキサム酸）類の重合体性質のために、抗 凝集剤コーティングを例えばカテーテル、注入ポンプなどの装置上で生成するこ とができ、そのため、血液凝集を生じる生体内装置の長期使用問題を克服する助 けとなる。ある種のポリ（ヒドロキサム酸）類を注入して腎臓結石の除去または 予防を補助することもできる。

下記の非限定用実施例は、本発明の方法および生成物をさらに説明するｆ−、め に記されている。

ポリアクリルアミド（ＦＡＡ）の舅濃ニアクリルアミドおよびビス（アクリルア ミド）の溶液（９５：５モル比、ｌｏｎｇの水中の３０ｇ）を室温において過硫 酸アンモニウム（２ｍＱ、水中の２重量／容量％）およびテトラメチルエチレン ジアミン（０゜２　ｒｎＱ、水中の１重量／容量％）と重合させることにより、 架橋結合された（ＦＡＡ）を製造した。２０分間の反応後にゲルが製造された。

反応を２４時間続け、そしてゲルをつぶし、モして２リツトルの水で洗浄した。

可溶性重合体が製造された時には、架橋結合剤は加えなかった。重合体を反応溶 液からメタノール中での沈澱により分離した。

ＦＡＡとヒドロキシルアミン類との反応：ヒドロキシルアミン−塩酸塩の溶液（ １００ｇの水中の２１ｇ）を２０ｇの乾燥ＦＡＡの３００ｍｆ２の水中懸濁液に 加えた。室温における３０分間の撹拌後に、ＮａＯＨの溶液（５０ｍ（ｌの水中 の１５ｇ）を加えた。

反応を室温において２４時間にわたりそのまま続けた。生成した白色重合体を水 、３Ｎ塩酸溶液および再び水で塩化物がなくなるまで洗浄した。

可溶性重合体を使用した時には、反応溶液を酸性化し、そして重合体を反応混合 物からメタノール中での沈澱により分離した。

ＰＨＡの物理的および化学的特徴： ５ｇの湿った重合体のナトリウム能力を、１０ｍＱの１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶 液を用いて４８時間にわたり平衡化し、濾過し、そして蒸留水で洗浄した後に、 測定した。濾液全体を１０蛯のＩＮ塩酸を用いて酸性化し、沸騰させてＣＯ□を 除去し、そしてＩＮ＊Ｄ化ナトリウム溶液を用いて逆滴定した。

完全に膨潤した樹脂を９５℃において一夜乾燥して、Ｉｇの樹脂に伴われている 水の重量を測定した。

５ｇの完全に水素化された樹脂の金属能力を、種々のｐＨにおいて１５ｍ（ｌの 金属溶液を用いて４８時間にわたり平衡化した後に、測定した。

平衡化後の金属イオン濃度における減少から重力計により金属能力を測定し、そ してＣｕＣＱ２またはＦｅＣＯ３のＩ　Ｍ　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４中に溶解させ そして０．１Ｎ　Ｈ２ＳＯ，溶液の添加によりｐＨを調節することにより試験用 に製造された種々のｐＨの２Ｍ　Ｈ２ＳＯ，、Ｏ，１Ｍ金属溶液との反応後に樹 脂から金属能力を測定した。

鉄（ｎｌ）およびｔｌＡ（ＩＩ）を、ハンドブック・オブ・アナリティカル・ケ ミストリイ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ）、Ｌ、マイナス（Ｍｅｉｔｅｓ）編集、１版、１２−１４　（マツフグロ ラーヒル、１９６２）中に記されている方法に従い分光計で測定する。５ｇの湿 った重合体（０，３３ｇの乾燥重合体）を３０ｍＱのｐＨ７の０．１ＭＣｕＣ（ ！２溶液を用いて平衡化することにより、５０％飽和度に至るｔ　ｌ／２を測定 した。反応後に、目盛り曲線を用いて８１０ｎｍにおける可視分光計により測定 された溶液中のＣｕ’″２は減少した。

表１はポリ（ヒドロキサム酸）イオン交換体の性質をまとめたものである。炭酸 水素ナトリウム溶液からのナトリウム水素交換が、製造中のアミドの加水分解に より製造されるカルボン酸基の測定法である。ヒドロキサム酸単位は炭酸水素に 対して反応性でない。ナトリウム能力は、重合体が０．４ミリモルのカルボン酸 基／ｇの重合体しか含有していないことを示していた。ＰＨＡの水回復量は１０ ．５であった。これは文献中にこれまでに記されているほとんどのｐＨに対して 報告されている約２の水回復量よりはるかに高い。水回復量が高くなれば、アミ ドおよびヒドロキサム酸の高い疎水性が生じる。文献中に報告されている同様に 架橋結合されたＰＨＡは例えばエステル類およびニトリル類の如き疎水性基を含 有しており、それにより重合体の疎水性が低くなる。

架橋結合　　　　　線状 架橋結合の百分率　　　　　　　５０ 水回復量　　　　　　　　　　　１０．５　ｇｇ’−’　　　　　　可溶性ナト リウム−水素交換能力　　　０．４　ミリモルｇ−’　　０．３ミリモルｇ−１ ｐＨ５における銅（ｎ）能力　　　３．２ミリモルｇ−’　　３．０ミリモルｇ −１ｐＨ５における鉄（Ｉ［ｌ）能力　　　３．２ミリモルｇ□′　３．０ミリ モルｇ□＋平衡化速度（ｔｌ／２）本　　　　　　５分間　　　　　　５分間本 ｐＨ５，０においてＣｕ’″２に関して測定された。

ＰＨＡの元素分析を表２にまとめた。ＰＨＡの窒素および酸素分析は、ヒドロキ サム酸基への高い転化率を示していた。ＰＨＡの窒素および酸素分析並びに炭酸 水素ナトリウム滴定に基づくと、重合体は９．７ミリモルのヒドロキサム酸基／ ｇ（７０モル％）、０．４ミリモルのカルボン酸基／ｇ（２モル％）、および３ ．５ミリモルの未反応アミド基／ｇ（２４モル％）を含有していた。低い酸含有 量は、加水分解を最少にするためヒドロキサム酸の生成中に重合体に対して使用 された穏やかな条件によるものである。

表２　：　ＰＨＡの元素分析 ％Ｃ％Ｈ％Ｎ　　％０ ポリ（ヒドロキサム酸）４４．６９　　　６．６８　　１６．０５　　３１．４ ６ポリ（アクリルアミド）　　　　　５２．１　　　６．９２　　１８．７４　 　２２．８６ポリ（ヒドロキサム酸）’　　　　　４２．５０　　５．７４　　 １５．７４　　３５．９９ポリ（アクリルアミド）２５１．２９　　６．９２　 　１ｇ。９９　　２２．８０１．５モル％の架橋結合されたポリ（アクリルアミ ド）の１００％転化率を基にして計算された。

２．５％のビス（アクリルアミド）、分子量−７３，７で架橋結合されｔ；ポリ （アクリルアミド）に対して計算された。

Ｆｅ（ＩＩ）またはＣｕ（ＩＩ）の溶液を完全に水素化されｔ；重合体に加える と、ゲルはそれぞれ暗褐色および緑色に変化し、色は金属イオンの消費につれて 深まった。２〜３分間のイオン吸収後に、重合体ゲルは収縮して乾燥重合体のよ うな粉末となり、重合体はもはや重合体ゲルの性質を有していなかった。

銅を２Ｍ　Ｈ，Ｓｏ、溶液中の重合体から除去した。鉄の除去には４ＭＨ２Ｓ　 Ｏａの溶液を必要とした。対照用として、ポリ（アクリルアミド）を同じ条件下 で銅および鉄溶液と反応させた。重合体への金属の吸収は観察されず、重合体ゲ ルは着色されずに残っていＩ；。

種々のｐＨにおけるＰＨＡの鉄（ｍ）および銅（ＩＩ）能力を表３に記す。

イオン交換能力は、分光計で平衡化後の反応した溶液中のイオン濃度の減少から 、そして重力計で反応後の重合体の重量の増加から、測定された。両方の測定結 果は近く、そしてそれらは約３ミリモルの両方の金属／ｇの重合体の結合力を示 した。金属結合力はｐＨ依存性である。ｌＮＨ，Ｓｏ、中では鋼は結合されてい なかったが、鉄（Ｉｌｌ）は少し結合を示した。ｐＨが増加すると、能力が増加 した。ｐＨ３において、重合体は最大能力に達し、それはｐＨが増加しても一定 のままであった。１個の鉄（ｍ）イオンの結合において３個のヒドロキサム酸基 が含まれていると仮定すると、ヒドロキサム酸含有量は約９ミリモル／ｇであっ た。これは元素分析から得られた結果と同様である。

表３：ポリ（ヒドロキサムｒｊｉ）に対する鉄（■）および銅（Ｉｔ）結合金属 溶液の　鉄（ｍ）　　（ミリモル／ｇ）　　　銅（■）　　（ミリモル／ｇ）ｐ Ｈｆｆ光旦　　重力計　　　　盆光肚　　重力計ＩＮ）ｌ！Ｓｏ、　　　　１． ５　　　０．４　　　　　　０　　　　０ｐＨ１２，８２，４０，２０，１ ｐＨ３３，２２，８２，７２，９ ｐＨ５３，０３，１ ＊５ｇの完全に水素化されたＰＨＡ（０，２６ｇの乾燥重合体）を１５請ａ０′ ）Ｏ，ＩＭＦｅＣＱ３またはＣｕＣＯ３・２Ｈ３０と室温で２４時間反応させた 。金属能力は、反応しｌ；溶液中のイオン濃度の減少からまたは重力計で単離さ れたＰＨＡ−金属錯体の重量の増加から測定された。金属能力はＦｅＣβ、に関 しては３以上のｐＨにおいてモしてＣｕＣｃ２に関しては５以下のｐＨＩ：ｊ； いて測定され、ｐＨが高くなると金属溶液中で沈澱を生じた。

表４により示されている如く、反応は強＜ｐＨに依存している。ヒドロキシルア ミンおよびＦＡＡをある長さの時間にわたりｐＨだけを変えて反応させた時には 、反応速度は高いｐＨにおいて最も速く、Ｉｇの重合体当たり最高の金属親和力 を生じた。しかしながら、１週間にわたりｐＨ８，１において反応させたのと２ ４時間にわたりｐＨ１１，５において反応させたのとでは同じ重合体が生成され た。

表４二種々のｐＨおけるＦＡＡとヒドロキシルアミンとの間の反応゛錯体生成 ２９．０　　　　　　　　　　　　　００３　　１１．０　　　　　　　　　　 　　　０・３０４　　１４　　　　１：１．ｌ　　　　　　　　１．２　　　　 ０．３５　　１４　　　　１：１．２　　　　　　　２．０　　　　１．０５６ 　　１４　　　　１：１．５　　　　　　　３．３　　　　２．０７　　１４　 　　　１：２．０　　　　　　　３．２　　　　３．０８　　１４　　　　　ｔ ：３．ｏ　　　　　　　　３．４　　　　３．２９　　１４　　　　　ＮａＯＨ だけ　　　　　　０　　　　　０．５１０　　　６．８’　　　　　　　　　　 　　　１．５　　　　０．６１１　　　８、ｌ　　　　ｌ：５　ＮａＨＣＯｓ　 　　　　０　　　　　０１２　　１１．５　　　１：５　Ｎａ２ＣＯｓ　　　　 　ｏ、ｓ　　　　　Ｏ，２ａ、　６ｇの５０％水素化されたＦＡＡ−５％ＢＡＡ （１，Ｏｇの乾燥重合体）を室温において２４時間にわたり１．２ｇＮＨ，−０ Ｈ−ＨＣＱ（１：１．２モｊｌ、７　り！Ｊ　ＪＬ、７　ミ）’単位：ヒドロキ シルアミン）の１０ｔｈＯ水溶液と反応させた。２Ｍ　ＮａＯＨの添加によりｐ Ｈを調節した。最も強い塩基性条件下で、Ｎａ０）Ｉの溶液（）＋２０中の５０ ％）を加えた。酸性化および精製後に、重合体をｐ）ＩＩにおいて５０ｍＱの０ ．ＩＭ　Ｆｅ（ｍ）とまたはｐＨ５においてＣｕ（Ｉｆ　）と２４時間にわたり 反応させた。

ｂ０反応は７０℃において８時間行われた。

ウレナーゼー生成用バクテリアは感染−誘発性尿管結石の生成において重要な役 割を果ｔ；すことが知られている。選択される臨床系はアセチルヒドロキサムＩ Ｅ＆（Ａ　ＨＡ）である。

下記の理由のために重合体性薬品があることが望ましい。

重合体はＡＨＡより低い溶解度を有しているので、分散位置で比較的・長い滞在 時間がある。

重合体は例えば局所的治療用のカテーテルの如き装置に対するコーティングとし て使用できる。

可溶性重合体性薬品から製造された調節放出性錠剤またはペレットは感染位置で 遅延放出させるための嚢の中に挿入させることができる。

ＰＨＡをインヴエスチガチヴ・つｏｏシイ（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｕｒ ｏｌｏｇｙ）、１３（５）、３４６−３５０（１９７６）中のグリフイス（Ｇｒ ｉ　ｆ　ｆ　１ｔｈ）他の工程を使用してウレナーゼ抑制活性に関して試験した 。簡単に述べると、一層のウレナーゼ生成用バクテリアであるプロテウス（Ｐｒ ｏｔｅｕｓ）を、１リットルの水中に溶解された２５ｇの尿素から製造された２ ５ｍＱの人造尿の中に溶解させた。ｌｌｌ１Ｑの尿当たり３０ｍｇの重合体を加 え、そして混合物を３７℃において一夜培養した。ウレナーゼ活性を示すアンモ ニアの生成をアミノ酸分析器を使用して測定した。

ＡＨＡを可溶性ＰＨＡ　（３０ｍｇのＰＨＡ／＋ｌ１ｆｆの水）、架橋結合され たＰＨＡ　（３０ｍｇの乾燥粉末）、および架橋結合されたＦＡＡと比較しｌ； 結果を表５にまとめた。両方のＰＨＡ重合体はＡＨＡのものと同様のウレナーゼ 抑制活性を示した。ＰＨＡの合成における出発物質であるＦＡＡはウレナーゼ抑 制を示さなかった。

表５＝ヒドロキサム酸重合体のウレナーゼ抑制活性活性剤　　　　　　　アンモ ニア　％活性本　　活性剤中の％ヒドロキサム酸 ＡＨＡ　　　　　　　　　　　１１４６−１３３１　　　１００　　　　１００ 可溶性ＰＨＡ　　　　　　　１４６７−２１１１　　　７７　　　　７０架橋結 合されたＰＨＡ　　　１６２５−２１２６　　　７３　　　　７０架橋結合され たＰＡＡ　　　３７０２−４６３０　　　０　　　　　０対照用　　　　　　　 ３５３５−３７６８　　　０　　　　　０＊％活性は重合体およびＡＨＡのアン モニア数における減少の間の比からＡＨＡに関して推定された。

高収率で製造される低いカルボン酸含有量を有するヒドロキサム酸重合体類であ る本発明の生成物および方法の改変は、前記の本発明の詳細な記載から轟技術の 専門家には明らかであろう。そのような改変はここに記載されている請求の範囲 の限度内にあるものと考えられる。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成１年８月２８日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８８１００５９４ ２、発明の名称 第一級アミド重合体から製造されるヒドロキサム酸重合体３、特許出願人 ４、代理人　〒１０７ 電話　５８５−２２５　に の方法の工程は、高含を量のヒドロキサム酸基（７０％）および低含有量のカル ボン酸基（約１５％以下、一般的ｊ二は約３％以下）により特徴づけられている 。出発物質の選択およびジビニル化合物を用いる架橋結合を使用して水保有能力 を測定できる。重合体はθ〜７のｐｉ−１範囲において鉄（ＩＩＩ）および銅（ ＩＩ）に対する高い親和力を示す。これの金属親和力はこれまでに記載されてい るポリ（ヒドロキサム酸）類より高い。

生成物は特に、イオン交換体として、きりもみ用泥土中および生物医学的用途に おける例えば抗凝集剤コーティングとして、並びにウレナーゼ抑制中で有用であ る。

一例では、ポリ（アクリノしアミド）（ＦＡＡ）をｐＨ１４において室温で５時 間にわたりヒドロキシルアミンと反応させることにより、ＦＡＡを対応するポリ （ヒドロキサム酸）（ＰＨＡ）に転化させる。

第二の例では、ウレナーゼ抑制剤としてのＰＨＡの生物学的活性が示一般的に、 線状、分枝鎖状、または架橋結合された第一級アミド重合体を本発明の方法に従 いヒドロキシルアミンまたはそれの誘導体と反応させて、主としてヒドロキサム 酸基、未反応のアミド基および１５％より低いそして一般的には３％より低い低 濃度のカルボン酸基を存するポリ（ヒドロキサムＤ）類を製造する。好適な重合 体は、ポリアクリルアミドおよびそれらの誘導体類、例えばポリメタクリルアミ ド、ポリエタクリルアミド、ポリアクリルアミドの硫黄誘導体類、並びにアクリ ルアミドとビニル単量体および架橋結合剤との共重合体類、である。使用できる 架橋結合剤には、ビスアクリルアミド、ジビニルベンゼンおよび工チレングリコ ールジメタクリレートが包含される。

第一級アミド類をヒドロキシルアミンと反応させて重合体を製造する工程は当技 術の専門家には公知であるが、これらの方法では低濃度のカルボン酸基を有する 生成物、高い反応速度および金属類に対する結合親和力は生成されず、その上、 重合体類は満足のいく収率では製造されない。有用な重合体を得ようとするなら 、反応の温度（すなわち室温）、時間、およびｐＨ（すなわちｐＨ７より大きい 、そして好適にはｐＨ１Ｏ〜１４の間のｐＨ）を調節することが本発明にとって 重要である。第一級アミド類−ヒドロキシルアミン混合物を任意に、ｐＨを調節 する前に、約３０分間にわたり撹拌することもできる。重合体の架橋結合並びに 出発物質の選択も、希望する疎水性および水再含有量を有する重合体が生成され るように選択できる。

本発明に従い製造されるポリ（ヒドロキサム酸）類は、イオン交換体として、重 金属類および他の大重な金属類の除去および単離において、並びに粘土、密度増 加用物質、および粘度増加剤からなるきりもみ用泥土において有用である。アミ ド基が天然性でしかも比較的不活性であり、そして低濃度のカルボン酸基が生物 学的非親和性の発生を減少させるため、それらは生物医学用途でも特に有用であ る。特に、開示されている方法を使用して製造されたポリ（ヒドロキサム酸）類 は医学装置の抗凝集剤コーティングとしておよび生体内ウレナーゼ抑制剤として 使用することができる。ポリ（ヒドロキサム酸）類の重合体性質のために、抗凝 ［１１コーテイングを例えばカテーテル、注入ポンプなどの装置上で生成するこ とができ、そのため、血液凝集を生じる生体内装置の長期使用問題を克服する助 けとなる。ある種のポリ（ヒドロキサム酸）類を注入して腎臓結石の除去または 予防を補助することもできる。ポリ（ヒドロキサム酸）類は、約３ミリモルの金 属イオンの結合能力を有する金属キレート化剤としても使用できる。ポリ（ヒド ロキサム酸）類は、約０．４ミリモルのイオン／ｇの重合体のナトリウム−水素 イオン交換能力を有するイオン交換体としても使用できる。本発明のポリ（ヒド ロキサム酸）類の他の可能な用途は、粘土を基にした水性きりもみ用泥土用の成 分である。粘土を基にした水性きりもみ用泥土は、粘土、密度増加用物質、粘度 増加剤、並びに第一級アミド重合体とヒドロキシルアミンまたはそれの誘導体と の反応により製造されＩ；重合体からなっている。重合体の官能基の少なくとも 約７０％はヒドロキサム酸基であり、そして官能基の１５％以下がカルボン酸基 である。きりもみ用泥土は、約７より大きいｐＨにおいて５０℃以下の温度で製 造されたヒドロキサム酸重合体を含有することができる。

下記の非限定用実施例は、本発明の方法および生成物をさらに説明するｔ；めに 記されている。

ポリアクリルアミド（ＦＡＡ）の製造ニアクリルアミドおよびビス（アクリルア ミド）の溶液（９５：５モル比、１００ｇの水中の３０ｇ）を室温において過硫 酸アンモニウム（２ｍＱ、水中の２１ｉ量／容量％）およびテトラメチルエチレ ンジアミン（０゜２ｍＱ、水中の１重量／容量％）と重合させることにより、架 橋結合された（Ｆ　Ａ　Ａ）を製造した。２０分間の反応後にゲルが製造されｔ ；。反応を２４時間続け、そしてゲルをつぶし、そして２リツトルの水で洗浄し た。

可溶性重合体が製造された時には、架橋結合剤は加えなかった。重合体を反応溶 液からメタノール中での沈澱により分離した。

請求の範囲： １、カルボン酸基が官能基の約１５％以下を構成している、第一級アミド重合体 を含む反応により製造されｔ；ヒドロキサム酸基およびカルボン酸基を含むヒド ロキサム酸重合体類。

２、重合体類が線状、分枝鎖状、架橋結合されたアクリルアミドおよびそれの置 換された誘導体類よりなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の重合体 類。

３、該重合体類が第一級アミド重合体類とヒドロキシルアミンおよび置換された ヒドロキシルアミン類よりなる群から選択される化合物との反応により製造され る、請求の範囲第１項に記載の重合体類。

４、該第−級アミド重合体類を約２０℃〜３０℃の間の温度においてヒドロキシ ルアミンおよび置換されたヒドロキシルアミン類よりなる群から選択される化合 物と反応させる、請求の範囲第２項に記載の重合体類。

５、該重合体類を７より大きいｐＨにおいて製造する、請求の範囲第２項に記載 の重合体類。

６、該第−級アミド重合体をジビニル化合物を用いて架橋結合させそしてそれが １ｇの重合体当ｔ；り約１．０〜２０ｇの間の水保有能力を有している、請求の 範囲第２項に記載の重合体類。

７、該重合体類が１ｇの重合体当たり約３ミリモルの鉄（ＩＩＩ）の結合親和力 を有している、請求の範囲第１項に記載の重合体類。

８、第一級アミド重合体を７より大きいｐＨにおいてヒドロキシルアミンまたは それの誘導体類よりなる群から選択される化合物と反応させることからなる、ヒ ドロキサム酸重合体類を合成する方法。

９、反応を約２０℃〜３０℃の間の温度において実施する、請求の範囲第８項に 記載の方法。

１０、第一級アミド類−ヒドロキシルアミン混合物をｐＨを調節する前に約３０ 分間にわたり撹拌することからさらになる、請求の範囲第８項に記載の方法。

１１、ｐＨが少なくとも１０である、請求の範囲第８項に記載の方法。

１２、第一級アミド重合体をアクリルアミド並びにそれの線状、分枝鎖状、およ び架橋結合された誘導体類よりなる群から選択する、請求の範囲第８項に記載の 方法。

１３、反応を重合体上の官能基の約７０％がヒドロキサム酸基となるまで続ける 、請求の範囲第８項に記載の方法。

１４、反応をカルボン酸基が重合体上の全官能基の約１５％以下となるまで統け る、請求の範囲第８項に記載の方法。

１５、約１５％以下のカルボン酪官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、抗凝集剤活性を有する第一級アミド重合体を含む反応により製造された重合体 物質。

１６、約７０％以上の官能基がヒドロキサム酸基である、請求の範囲第１５項に 記載の重合体物質。

１７、アクリルアミドまたはそれの誘導体およびヒドロキシルアミンまたはそれ の誘導体から製造される、請求の範囲第１５項に記載の重合体物質。

１８、約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、ウレナーゼ抑制活性を有する第一級アミド重合体を含む反応により製造された 重合体物質。

１９、約７０％以上の官能基がヒドロキサム酸基である、請求の範囲第１８項に 記載の重合体物質。

２０．アクリルアミドまたはそれの誘導体およびヒドロキシルアミンまたはそれ の誘導体から製造される、請求の範囲第】８項に記載の重合体物質。

２１、約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、第一級アミド重合体を含む反応により製造された金属キレート化剤。

２２、約３ミリモルの金属イオンの結合能力を有している、請求の範囲第２１項 に記載の金属キレート化剤。

２３、約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、イオン交換樹脂。

２４、約０．４ミリモルイオン／ｇの重合体のナトリウム−水素交換能力を有し ている、請求の範囲第２３項に記載のイオン交換体。

２５、粘土、密度増加用物質、粘度増加剤、および第一級アミド重合体とヒドロ キシルアミンまたはそれの誘導体との反応により製造された重合体からなってお り、ここで該重合体の官能基の少なくとも約７０％がヒドロキサム酸基でありそ して１５％以下の官能基がカルボン酸基である、粘土を基にした水性のきりもみ 用泥土。

２６、該第−級アミド重合体がポリアクリルアミド並びにそれの線状、分枝鎖状 、および架橋結合された誘導体類よりなる群から選択される、請求の範囲第２５ 項に記載のきりもみ用泥土。

２７、該重合体が約７より大きいｐＨにおいて５０℃より低い温度で製造される 、請求の範囲第２５項に記載のきりもみ用泥土。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　ａａｏｏｓｏ４ ＳＡ　　２１４２０

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．カルボン酸基が官能基の約１５％以下を構成している、ヒドロキサム酸基お よびカルボン酸基を含有するヒドロキサム酸重合体類。
2. ２．該重合体類がアクリルアミド並びにそれの線状、分枝鎖状、架橋結合された および置換された誘導体類よりなる群から選択される第一級アミド重合体類の反 応により製造される、請求の範囲第１項に記載の重合体類。
3. ３．該重合体類が第一級アミド重合体類とヒドロキシルアミンおよび置換された ヒドロキシルアミン類よりなる群から選択される化合物との反応により製造され る、請求の範囲第１項に記載の重合体類。
4. ４．該重合体類を約２０℃〜３０℃の間の温度においてヒドロキシルアミンおよ び置換されたヒドロキシルアミン類よりなる群から選択される化合物と反応させ る、請求の範囲第２項に記載の重合体類。
5. ５．該重合体類を７より大きいｐＨにおいて製造する、請求の範囲第２項に記載 の重合体類。
6. ６．該重合体をジビニル化合物を用いて架橋結合させそしてそれが１ｇの重合体 当たり約１．０〜２０ｇの間の水保有能力を有している、請求の範囲第２項に記 載の重合体類。
7. ７．該重合体類が１ｇの重合体当たり約３ミリモルの銭（ＩＩＩ）の結合親和力 を有している、請求の範囲第１項に記載の重合体類。
8. ８．第一級アミド重合体を７より大きいｐＨにおいてヒドロキシルアミンまたは それの誘導体類よりなる群から選択される化合物と反応させることからなる、ヒ ドロキサム酸重合体類を合成する方法。
9. ９．反応を約２０℃〜３０℃の間の温度において実施する、請求の範囲第８項に 記載の方法。
10. １０．第一級アミド類−ヒドロキシルアミン混合物をｐＨを調節する前に約３０ 分間にわたり撹拌することからさらになる、請求の範囲第８項に記載の方法。
11. １１．ｐＨが少なくとも１０である、請求の範囲第８項に記載の方法。
12. １２．第一級アミド重合体をアクリルアミド並びにそれの線状、分枝鎖状、およ び架橋結合された誘導体類よりなる群から選択する、請求の範囲第８項に記載の 方法。
13. １３．反応を重合体上の官能基の約７０％がヒドロキサム酸基となるまで続ける 、請求の範囲第８項に記載の方法。
14. １４．反応をカルボン酸基が重合体上の全官能基の約１５％以下となるまで続け る、請求の範囲第８項に記載の方法。
15. １５．約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、抗凝集剤活性を有する重合体物質。
16. １６．約７０％以上の官能基がヒドロキサム酸基である、請求の範囲第１５項に 記載の重合体物質。
17. １７．アクリルアミドまたはそれの誘導体およびヒドロキシルアミンまたはそれ の誘導体から製造される、請求の範囲第１５項に記載の重合体物質。
18. １８．約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、ウレナーゼ抑制活性を有する重合体物質。
19. １９．約７０％以上の官能基がヒドロキサム酸基である、請求の範囲第１８項に 記載の重合体物質。
20. ２０．アクリルアミドまたはそれの誘導体およびヒドロキシルアミンまたはそれ の誘導体から製造される、請求の範囲第１８項に記載の重合体物質。
21. ２１．約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、金属キレート化剤。
22. ２２．約３ミリモルの金属イオンの結合能力を有している、請求の範囲第２１項 に記載の金属キレート化剤。
23. ２３．約１５％以下のカルボン酸官能基を有するヒドロキサム酸重合体からなる 、イオン交換樹脂。
24. ２４．約０．４ミリモルイオン／ｇの重合体のナトリウムー水素交換能力を有し ている、請求の範囲第２３項に記載のイオン交換体。
25. ２５．粘土、密度増加用物質、粘度増加剤、および第一級アミド重合体とヒドロ キシルアミンまたけそれの誘導体との反応により製造された重合体からなってお り、ここで該重合体の官能基の少なくとも約７０％がヒドロキサム酸基でありそ して１５％以下の官能基がカルボン酸基である、粘土を基にした水性のきりもみ 用泥土。
26. ２６．該第一級アミド重合体がポリアクリルアミド並びにそれの線状、分枝鎖状 、および架橋結合された誘導体類よりなる群から選択される、請求の範囲第２５ 項に記載のきりもみ用泥土。
27. ２７．該重合体が約７より大きいｐＨにおいて５０℃より低い温度で製造される 、請求の範囲第２５項に記載のきりもみ用泥土。