DE102017101548B4 - Pharmazeutikum für Eisenchelatisierung - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums für physiologische Eisenchelatisierung, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellen eines Initiators, der gewählt ist aus der Gruppe umfassend
- Alkohole, wie beispielsweise HOCH3, HOCH2CH3, HO(CHCH3)CH3, HO(CH2)2CH3, HO(CH2)3CH3, HO(CH2)4CH3; und
- Verbindungen, die eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthalten, des Typs
Figure DE102017101548B4_0001
und
- Lithiumorganyle und Radikalstarter, wie beispielsweise n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Dibenzoylperoxid, Azoisobutyronitril, Kaliumperoxidsulfat, Ammoniumperoxidsulfat;
(b) Bereitstellen von Monomeren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
- Epoxide des Typs
Figure DE102017101548B4_0002
Figure DE102017101548B4_0003
oder
- Acryle des Typs
Figure DE102017101548B4_0004
oder
- Styrole des Typs
Figure DE102017101548B4_0005
Figure DE102017101548B4_0006
wobei der Initiator und/oder eines der Monomere eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthält oder das mindestens eine Monomer ein Epoxid einschließlich des Epoxids
Figure DE102017101548B4_0007
ist;
R1 gewählt ist aus
- Aliphatgruppen des Typs -(CH2)p- mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
- Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH2-, -OCH2CH2-, -O(CHCH3)CH2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)4-, -O(CH2)5-;
- aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH2)qO(CH2)s- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
- Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH2CH2O)t- mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
- Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und
- Derivaten der vorstehenden Gruppen;
R3 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CkH2k+1 mit k =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl;
R4 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CmH2m+1 mit m =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl;
R5 gewählt ist aus der Gruppe umfassend =(CH2); Acetonide, wie =(C(CH3)2), =(CHPh) ; Cyclohexanon-Reste, wie =(C6H10); Natriumtetraborat-Rest =(B4O7);
R6 gewählt ist aus -H und -CH3;
(c) Mischen eines oder mehrerer der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere mit dem Initiator in vorgegebenem Molverhältnis von Initiator zu Monomer/en im Bereich von 1:3 bis 1:400 in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid;
(d) Initiieren einer Polymerisation;
(f) Beenden der Polymerisation durch Verbrauch des mindestens einen Monomers oder durch Zugabe eines Terminierungsmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend protische Reagenzien, wie H2O; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol; Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Propargylbromid; Aktivester; oder aktivierte Carbonylverbindungen, wie Säurechloride, Säureanhydride, N-Hydroxysuccinimid-Ester; und
(g) Entschützen der mindestens einen Hydroxamsäure-Gruppe durch Zugabe eines Entschützungmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend wässrige und nichtwässrige Lösungen von anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; wässrige und nichtwässrige Lösungen von organischen Säuren, wie para-Toluolsulfonsäure und Campher-10-sulfonsäure; oder durch Verwendung von sauren Ionenaustauschern.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum für die physiologische Komplexierung von Eisen bei pathologischer Eisenüberladung.
  • Für den menschlichen Organismus, wie auch für zahlreiche andere Lebewesen, ist Eisen ein essentielles Spurenelement. Die Wirkung von Eisen im Organismus beruht auf der Beteiligung von Fe2+- und Fe3+-Ionen an Reduktions- und Oxidationsvorgängen. Jedoch sind Fe2+-Ionen hochtoxisch und Fe3+-Ionen bei einem physiologischen pH-Wert von 7,4 nicht wasserlöslich. Aus diesem Grund haben die meisten Lebewesen im Laufe der Evolution komplexe Mechanismen für die Aufnahme, den Transport und die Speicherung von Eisen entwickelt. Mikroorganismen verwenden hierzu niedermolekulare hochaffine Eisenliganden bzw. Siderophore, wie u.a. Enterobactine. Höhere Lebensformen, wie Säugetiere benutzen spezialisierte Lager- und Transportproteine.
  • Unter normalen physiologischen Bedingungen, enthält der menschliche Körper 3,5 bis 5 g Eisen, das überwiegend (-70%) in Form von Hämoglobin in Erythrozyten und erythroiden Progenitorzellen vorliegt. Die verbleibenden etwa 30% an Eisen finden sich im Myoglobin und intrazellulären Speichern wie den Hepatozyten der Leber-, Milz- und Knochenmarks-Makrophagen sowie in Proteinen und Enzymen, die an der zellulären Atmung beteiligt sind. Im Menschen ist der Eisenmetabolismus weitgehend konservativ, wobei effizientes Recycling von in Hämoglobin enthaltenem Eisen einen maßgeblichen Beitrag leistet. Eine wichtige Rolle für die Homöostase von Eisen im menschlichen Körper spielt außerdem die Verdauung, durch die täglich etwa 1 bis 2 mg Eisen aufgenommen werden. In etwa die gleiche Menge an Eisen wird täglich durch die Absonderung von Epithelzellen, Haut- und Darmsekretion sowie kleinen Blutverlusten im Verdauungstrakt ausgeschieden.
  • Unter physiologischen Bedingungen wird Eisen von Proteinen wie u.a. Transferrin (Tf) komplexiert und sichergestellt, dass es nicht zur Bildung von freien Radikalen beiträgt. An Transferrin gebundenes Eisen wird im Plasma transportiert und steht für Redoxreaktionen nicht zur Verfügung. Transferrin hat eine hohe Eisenkapazität und gewährleistet, dass kein freies toxisches, sogenanntes nicht Transferrin-gebundenes Eisen (NTBI) vorhanden ist. Transferrin enthält 2 bis 3 mg Eisen und ist unter normalen physiologischen Bedingungen lediglich zu etwa 70% gesättigt. Transferrin transportiert Eisen zu den Hepatozyten und spezifischen Bindungsstellen auf den Vorläufern roter Zellen des Knochenmarks, die an der Synthese von Hämoglobin beteiligt sind. Zudem bindet Transferrin Eisen, das von intestinalen Erythrozyten oder von Zellen, die seneszente rote Blutkörperchen katabolisieren, in das Plasma abgegeben wird.
  • Innerhalb der Zellen ist Ferritin das Hauptspeichermolekül für wiederverwendbares Eisen mit einem Anteil von etwa 27% (1 g) der Gesamtmenge an Eisen im Körper. Ferritin hat eine Speicherkapazität von 4500 Atomen Eisen pro Ferritinmolekül und gewährleistet, dass Eisen innerhalb der Zelle in einer redox-inaktiven Form vorliegt. Dementsprechend mindert Ferritin die Toxizität aufgrund Bildung freier Radikale und hält zugleich Eisen in mobiler Form für metabolische Prozesse bereit. Bei oxidativem Stress entfernt Ferritin Eisenionen und Sauerstoff aus dem Zytoplasma und unterstützt die Rückkehr zu normalen Redox-Bedingungen. Unter pathologischen Zuständen mit „Eisenüberladung“ wird überschüssiges Eisen in Form von unlöslichen „Eisenkernen“ aus teilweise abgebautem Ferritin oder Hämosiderin primär in Leber, Milz, endokrinen Organen und dem Herzmuskelgewebe abgeschieden. Obwohl Elektronen-Shuttling für metabolische Prozesse maßgeblich ist, kann überschüssiges Eisen schädliche Reaktionen katalysieren, die freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies generieren. Diese Vorgänge können über die Haber-Weiss-Reaktion erfolgen, bei der Wasserstoffperoxid (H2O2) mit einem Superoxid-Radikal (O2) reagiert und das physiologisch hochreaktive Hydroxylradikal (OH*) bildet. Obgleich diese Reaktion unter normalen physiologischen Bedingungen in minimalen Umfang stattfindet, kann sie durch Eisen katalysiert werden und zu einer Akkumulation von freien Radikalen führen, die mit zellulären Komponenten wechselwirken und metabolische Funktionen beeinträchtigen. Es ist bekannt, dass die vermehrte Bildung von freien Radikalen Lipide, Proteine und DNA in Organen oxidieren kann, wobei das Herz am anfälligsten ist. Schon bei geringfügigem Eisenüberschuss kann das normale zelluläre Redoxgleichgewicht gestört sein, wobei die Menge an überschüssigem Eisen maßgeblich ist für die hieraus resultierenden Organschäden.
  • Im Gegensatz zu den hoch entwickelten Mechanismen für Aufnahme, Transport und Speicherung von Eisen besteht mangels eines physiologischen Pfades für die aktive Ausscheidung von Eisen praktisch keine natürliche Möglichkeit zur Reduzierung von Eisenüberschuss. Dies erweist sich als äußerst problematisch für die Behandlung von Krankheiten, wie β-Thalassämie (β-TM), Sichelzellenanämie (SCD) und dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), die eine Eisenüberladung nach sich ziehen. Mittels Transfusion von roten Blutkörperchen wird Anämie bei an β-TM und MDS erkrankten Patienten gelindert und bei SCD-Patienten Blutgefäßverstopfungen und Schlaganfällen vorgebeugt. Wegen der bei diesen Krankheiten stark beeinträchtigten Erythropoese steigt der Eisengehalt im Plasma drastisch an mit einer Umsatzrate, die das 10- bis 15-fache des normalen Niveaus beträgt. Hieraus resultiert eine Akkumulation von überschüssigem Eisen von etwa 2,5 g jährlich. Zusätzlich zu dieser intrinsischen Eisenakkumulation erhalten die Patienten in regelmäßigen Abständen Blutransfusionen, die üblicherweise etwa 250 mg Eisen enthalten. Um den Eisengehalt im Plasma innerhalb des physiologisch normalen Bereiches zu halten, werden die Patienten begleitend mittels Eisenchelatisierung behandelt. Eisenchelatisierung ist klinisch angezeigt für Patienten, die an β-TM, MDS oder SCD leiden und Bluttransfusionen erhalten. Im Rahmen der Eisenchelatisierung werden Wirkstoffmoleküle eingesetzt, die Eisen unter physiologischen Verhältnissen binden und einen nicht-toxischen Komplex bzw. ein Chelat bilden, das nachfolgend renal oder fäkal ausgeschieden wird. Eisenchelatisierung schützt Zellen vor oxidativem Schaden, indem der Gehalt an reaktivem Eisen im Plasma und der cytosolische labile Eisenpool reduziert wird.
  • Zurzeit sind drei Wirkstoffe für Eisenchelatisierung klinisch zugelassen; Deferoxamin (DFO), Deferipron (DFP) und Deferasirox (DFX).
  • Deferoxamin (DFO) ist ein sechszähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 561 g·mol-1. DFO ist ein hochaffiner Chelator für Fe3+ und bildet sehr stabile Eisenkomplexe mit einer logarithmischen Stabilitätskonstante von 30. Mittels DFO kann die Lebenserwartung von Patienten, die an β-TM, MDS oder SCD leiden und die Bluttransfusionen erhalten, beträchtlich verlängert werden. Zudem kann die Inzidenz von Herzschädigungen, Leberversagen und endokrinologischen Erkrankungen signifikant reduziert werden. Trotz seiner hilfreichen Wirkung weist DFO erhebliche Nachteile auf. Wegen seiner niedrigen Lipophilie und hohen Molmasse wird DFO von gastrointestinalen Zellen nur sehr langsam aufgenommen und hat eine kurze physiologische Halbwertszeit von lediglich etwa 5 bis 20 min. Dementsprechend muss DFO subkutan verabreicht werden mit einer Dosis von 40-60 mg pro kg Körpergewicht verteilt über 8-12 h an 5-7 Tagen pro Woche. Bedingt durch die umständliche Verabreichungsform ist die Patienten Compliance mangelhaft. Andererseits können bei höherer Dosierung von DFO schwere neurotoxische Störungen, wie neurologisch bedingter Gehörverlust, elektroretinale Anomalien, reduzierte Knochenentwicklung und Wachstumsstörungen auftreten.
  • Deferipron (DFP) ist ein zweizähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 139 g·mol-1 und wird im Gegensatz zu DFO oral verabreicht. Bedingt durch Zweifel bezüglich Sicherheit und Chelatisierungseffizienz wurde in Europa und USA die klinische Zulassung für DFP erst mit erheblicher Verzögerung erteilt. Bei geringem Konzentrationsverhältnis von DFP zu Eisen werden Eisenionen durch DFP lediglich partiell komplexiert. Durch Anreicherung partiell komplexierter Eisenionen können Redoxpotentiale gebildet werden. Zudem können partiell komplexierte Eisenionen die Bildung von schädlichen Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies katalysieren. In Studien wurde bei mehreren mit DFP behandelten Patienten eine unzureichende Absenkung des Eisengehaltes beobachtet. In einer Langzeitstudie wurde bei Behandlung mit DFP eine im Verleich zu DFO erhöhte Inzidenz von Herzversagen gefunden. Ein wesentlicher Grund für die reduzierte Effizienz von DFP ist dessen rapide Metabolisierung in der Leber. Die 3-Hydroxyl-funktionelle Gruppe von DFP, die für die Chelatisierung von Eisen essentiell ist, bewirkt eine rapide Metabolisierung in Leberzellen durch Glucoronidierung. So wurde bei einer Studie ein Anteil von 85% der verabreichten DFP-Dosis im Urin in Form von inaktiven 3-O-Glucoronid-Konjugaten gefunden. Abgesehen von seiner problematischen Metabolisierung hat DFP Nebenwirkungen wie Agranulozytose und Neutropenie.
  • Deferasirox (DFX) ist ein dreizähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 373 g·mol-1 und wird ebenfalls oral verabreicht. DFX ist hochselektiv und -affin für Fe3+, ohne die Ausscheidung von anderen Metallen, wie Zink und Kupfer zu erhöhen. Bei Studien an Ratten und Menschen wurde eine physiologische Halbwertszeit von 8-16 h beobachtet. Die Eisenausscheidung mit DFX ist etwa 5-mal bzw. 10-mal höher als bei Verwendung von DFO und respektive DFP. DFX ist lipophil und hoch zellpermeabel. Wegen seiner langen physiologischen Halbwertszeit und effizienten Eisenausscheidung kann die Behandlung mit DFX mittels einer täglich einmal verabreichten oralen Dosis erfolgen. Trotz der vielen Vorzüge bestehen erhebliche Bedenken hinsichtlich der langfristigen toxischen Effekte von DFX. In verschiedenen Studien wurde renale Toxizität, hepatische Dysfunktion und Thrombozytopenie sowie eine erhöhte Inzidenz für das Fanconi-Syndrom beobachtet. In einer neueren Langzeitstudie wurde eine im Vergleich zu DFO und DFP erhöhte Letalität bei älteren, mit DFX therapierten MDS-Patienten gefunden.
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, verbesserte Pharmazeutika für die Eisenchelatisierung zu schaffen. Hierzu werden wohl definierte, mit Hydroxamsäure funktionalisierte makromolekulare Strukturen vorgeschlagen. Bisher sind nur wenige Arbeiten zu Hydroxamsäure-funktionalisierten makromolekularen Strukturen bekannt. Fast alle Polymere mit Hydroxamsäure-funktionellen Gruppen wurden durch polymeranaloge Reaktionen dargestellt. Das Spektrum an Strukturen beschränkt sich auf Polymere mit Vinylrückgrat, insbesondere Polymethylmethacrylate, Polyacrylamide oder spezielle NHS-Aktivester-Polymere, die durch radikalische Polymerisation dargestellt wurden. Eine vollständige Funktionalisierung ist bisher nicht bekannt. Die meisten Arbeiten sind anwendungsspezifisch und zeigen kein systematisches Konzept zur Synthese definierter polymerer Strukturen auf (Domb, A.; Langer, R.; Cravalho, E.; Gershon, G.; Mathiowitz, E.; Laurencin, C. , Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts; Method of making Hydroxamic Acid Polymers from Primary Annide Polymers US 5128420 A ; Winston, A.; Mazza, E.T. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1975,13,2019-2030; Kern, W.; Schulz, R.C.Angew. Chem. 1957, 69,153-171).
  • Arbeiten zur direkten radikalischen Polymerisation eines Hydroxamsäure-funktionellen Monomers zeigten das Auftreten von Nebenreaktionen unter Abbau der Hydroxamsäure (Iskander, G. M.; Kapfenstein, H. M.; Davis, T. P.; Wiley, D. E. J. Appl. Polym. Sei. 2000, 78, 751-758).
  • Bisher ist keine Methode zur direkten Darstellung von Hydroxamsäure-funktionellen Polymeren oder Polyethern bekannt. Es gibt lediglich zwei Arbeiten zur Funktionalisierung von Polyethern mit Hydroxamsäure-Gruppen. Kizhakkedathu et al. funktionalisierten durch Einwirkung hochreaktiver Reagenzien wie Natriumperiodat und Natriumcyanoborhydrid hyperverzweigtes Polyglycerin (hbPG) und Poly(oligoethylenglycolmethacrylat) mit Deferoxamin, einer natürlich vorkommenden Trishydroxamsäure (Hamilton, J. L.; Kizhakkedathu, J. N. Mol. Cell. Ther. 2015, 3,3; Rossi, N. A. A.; Mustafa, 1.; Jackson, J. K.; Burt, H. M.; Horte, S. A.; Scott,M. D.; Kizhakkedathu, J. N. Biomaterials 2009, 30, 638-648; Imran ul-haq, M.; Hamilton, J. L.; Lai, B. F. L.; Shenoi, R. A.; Horte, S.;Constantinescu, I.; Leitch, H. A.; Kizhakkedathu, J. N. ACSNano 2013, 7,10704-10716). Unter diesen Reaktionsbedingungen sind viele multifunktionelle Strukturen nicht stabil und eine genaue Kontrolle der Anzahl an Hydroxamsäuren ist nicht möglich.
  • Allgemein stellen Hydroxamsäuren hervorragende Komplexbildner für medizinische und technische Anwendungen dar (Codd, R. Coord. Chem. Rev. 2008, 252,1387-1408). Polyether, insbesondere Polyethylenglycol und dessen Derivate, sind in der medizinischen Anwendung etabliert und durch anionische Ringöffnungspolymerisation mit definierter Struktur zugänglich. Insbesondere die niedrige Toxizität, die Wasserlöslichkeit und der „stealth“-Effekt stellen einen großen Nutzen für therapeutische Zwecke dar. Durch die Verwendung von Epoxidderivaten wie Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid und Glycidylether ist die Darstellung multifunktioneller Polyether möglich. Diese bieten den Zugang zu weiteren Reaktionen wie beispielsweise „Click“-Reaktionen zur Herstellung von Protein-Konjugaten oder spezielle Eigenschaften wie LCST-Verhalten (Herzberger, J.; Niederer, K.; Pohlit, H.; Seiwert, J.; Worm, M.; Wurm, F.R.; Frey, H. Chem. Rev. 2016, 116 (4), 2170-2243; Dingels, C.; Schönner, M.; Frey, H. Chem. unserer Zeit 2011, 45, 338-349).
  • Viele Anwendungsmöglichkeiten von polymeren Komplexbildnern anhand von Catechol-funktionellen Polyethern sind in der Literatur beschrieben. Analog zu Catechol-funktionellen Polymeren könnten Hydroxamsäure-funktionelle Polyether möglicherweise als Oberflächenbeschichtung mit Anti-Fouling Eigenschaften eingesetzt werden (Gillich,T.; Benetti, E. M.; Rakhmatullina, E.; Konradi, R.; Li, W.; Zhang, A.; Schlüter, A. D.; Textor, M. JACS 2011,133,10940-10950). Auch die Funktionalisierung von Nanopartikeln zur Stabilisierung in wässriger Lösung ist durch Catechol-funktionelle Polyether bekannt (Wilms, V. S.; Bauer, H.; Tonhauser, C.; Schümann, A.-M.; Müller, M.-C.; Tremel, W.; Frey, H. Biomacromolecules 2013,14,193-199; Niederer, K.; Schüll, C.; Leibig, D.; Johann, T.; Frey, H. Macromolecules 2016,49,1655-1665). Diese können als MRT-Kontrastmittel angewendet werden. Hydroxamsäure stellt eine weniger toxische und bezüglich Oxidation stabilere Alternative zu Catecholen dar.
  • Kizhakkedatu et al. konnten anhand von DFO-hbPG-Konjugaten das Potential von Hydroxamsäure-funktioneilen Polyethern in der medizinischen Anwendung zeigen. Deferoxamin ist auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation und stellt den wichtigsten Therapieansatz zur Vermeidung letaler Eisenvergiftungen dar (Marmion, C.J.; Griffith, D.; Nolan, K. B.Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 2004, 3003-3016; World Health Organization, Model List of Essential Medicines. 2015). Für eine erfolgreiche Therapie müssen, bedingt durch die kurze Plasmahalbwertszeit von ca. 5 Minuten, subkutane Injektionen über mehrere Stunden vorgenommen werden. Kizhakkedathu et al. zeigten, dass durch die Konjugation von Deferoxamin mit hyperverzweigtem Polyglycerin die Halbwertszeit auf bis zu 44 Stunden erhöht werden konnte.
  • US 2012/0061325 A1 beschreibt Chelatbildner sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und Verfahren zum Entfernen von dreiwertigen und vierwertigen Metallionen aus Lösungen.
  • C. Neff et al.; Glycosiderophores: Synthesis of tris-hydroxamate siderophores based on a galactose or glycero central scaffold, Fe(III) complexation studies; Journal of Inorganic Biochemistry, Vol. 112, 2012; S. 59-67 betrifft die Synthese von sechszähnigen, auf einem d-Galactose- oder einem Glyceringerüst basierenden Tris-Hydroxamat-Liganden, die Eisen in einem Verhältnis von 1:1 komplexieren.
  • US 6,262,183 B1 offenbart für biomedizinische Anwendungen geeignete Hydroxamsäurepolymere, die aus Hydroxamsäuregruppen und Carbonsäuregruppen bestehen, wobei die Carbonsäuregruppen weniger als etwa 3 % der funktionellen Gruppen ausmachen. Die Polymere zeigen antikoagulierende Aktivität, Urease-inhibierende Aktivität, Metallchelatbildungsaktivität und Ionenaustauschaktivität.
  • US 5,624,901 A beschreibt Metallchelatbildner, die sowohl bei Injektion als auch bei oraler Verabreichung hochwirksam sind und eine geringe Toxizität aufweisen sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Chelatbildner enthalten 1-Hydroxy-2-pyridinon (1,2-HOPO)- und 3-Hydroxy-2-pyridinon (3,2-HOPO)-Einheiten mit einer substituierten Carbamoylgruppe. Metallkomplexe der Chelatbildner sind unter physiologischen Bedingungen stabil. Endständige N-Substituenten verleihen den Chelatbildnern eine für orale Verabreichung günstige Lipophilie.
  • WO 1986/00891 A1 betrifft polymere Hydroxamsäuren für die Behandlung von Eisenvergiftung und Thalassämie. Die polymeren Hydroxamsäuren zeichnen sich aus durch hohe Selektivität und Bioaktivität für Eisen, gute Wasserlöslichkeit des Chelatbildners und Eisenkomplexes sowie geringe Toxizität.
  • US 2007/0160655 A1 offenbart therapeutische Polymere mit einer Hydroxamatgruppe, die vorzugsweise an Matrix-Metalloproteinase bindet und deren enzymatische Aktivität hemmt.
  • M. Couturier et al.; 5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazoles as Versatile Aprotic Hydroxamic Acid Protecting Groups; The Journal of Organic Chemistry, Vol. 67, 2002, No. 14, S. 4833-4838 beschreibt ein Verfahren, bei dem 5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazol durch Transketalisierung von 2,2-Diethoxypropan eingeführt wird und NH- und OH-Einheiten in einer nichtprotischen Form geschützt sind. Die Dioxazole sind gegenüber einer großen Vielzahl von Reaktionsbedingungen stabil und können mittels Nafion-H zu 2-Propanol und Hydroxamsäure umgesetzt werden. Das Verfahren ist auf primäre, sekundäre, tertiäre und aromatische Hydroxamsäuren anwendbar. Die Acidität der dem Dioxazol benachbarten Protonen ermöglicht eine α-Funktionalisierung.
  • St. Duewell et al.; Nonionic Polyethylene Glycol-Ferrioxamine as a Renal Magnetic Resonance Contrast Agent; Investigative Radiology, Vol. 26, 1991, No. 1, S. 50-57 unterscht die MR-Relaxationseigenschaften von Ferrioxamin-B hinsichtlich dessen Anwendung als paramagnetisches Kontrastmittel. Ein nichtionisches PEG-Ferrioxamin-B-Derivat weist Eigenschaften auf, die es als Alternative zu gadoliniumhaltigen Chelaten indizieren.
  • Abweichend von den bekannten Ansätzen repräsentieren Hydroxamsäure-funktionelle Polyether eine Alternative zu Deferoxamin, Deferipron und Deferasirox mit erhöhter Plasmahalbwertszeit und/oder verringerter Toxizität. Dies würde für Patienten, die an β-TM, SCD oder MDS leiden und auf eine lebenslange Behandlung mit DFO, DFP oder DFX angewiesen sind, eine signifikante Verbesserung der Therapie darstellen.
  • Bisher war die Verwendung der 1,4,2-Dioxazolgruppe als geschützte Hydroxamsäure zur Synthese von Polymeren unbekannt und wird in der vorliegenden Erfindung erstmals für diese Verwendung vorgeschlagen. 1,4,2-Dioxazol geschützte Hydroxamsäure-Derivate bieten einen Ansatz für die systematische Darstellung von Polymeren, mit dem auch multifunktionelle Polymerarchitekturen ohne polymeranaloge Reaktionen zugänglich sind. Im Gegensatz zu polymeranalogen Reaktionen kann eine definierte Zahl von Hydroxamsäure-Gruppen in das Polymer eingeführt werden. Hierdurch wird einer Vernetzung der Polymermoleküle durch mehrere funtionelle Gruppen pro Polymermolekül entgegengewirkt. Auf Basis des erfindungsgemäßen Konzepts ist eine Vielzahl an Strukturen zugänglich, die sowohl in der Medizin wie für technische Anwendung neue Möglichkeiten eröffnen. In der vorliegenden Erfindung wird erstmals die direkte anionisch ringöffnende Polymerisation ausgehend von geschützten Hydroxamsäure-funktionellen Initiatoren und geschützten Hydroxamsäure-funktionellen Epoxidmonomeren beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren und ein nach dem Verfahren hergestelltes Pharmazeutikum für die physiologische Eisenchelatisierung und -ausscheidung bereitzustellen, das im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, wie DFO, DFP und DFX eine erhöhte physiologische Halbwertszeit und/oder eine reduzierte Toxizität aufweist.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte
    • (a) Bereitstellen eines Initiators, der gewählt ist aus der Gruppe umfassend
      • - Alkohole, wie beispielsweise HOCH3, HOCH2CH3, HO(CHCH3)CH3, HO(CH2)2CH3, HO(CH2)3CH3, HO(CH2)4CH3;
      • - Verbindungen, die eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthalten, des Typs
        Figure DE102017101548B4_0008
        und
      • - Lithiumorganyle und Radikalstarter, wie beispielsweise n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Dibenzoylperoxid, Azoisobutyronitril, Kaliumperoxidsulfat, Ammoniumperoxidsulfat;
    • (b) Bereitstellen von Monomeren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      • - Epoxide des Typs
        Figure DE102017101548B4_0009
        Figure DE102017101548B4_0010
        oder
      • - Acryle des Typs
        Figure DE102017101548B4_0011
        oder
      • - Styrole des Typs
        Figure DE102017101548B4_0012
        Figure DE102017101548B4_0013
         wobei der Initiator und/oder eines der Monomere eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthält oder das mindestens eine Monomer ein Epoxid einschließlich des Epoxids
        Figure DE102017101548B4_0014
        ist; R1 gewählt ist aus
      • - Aliphatgruppen des Typs -(CH2)p- mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
      • - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH2-, -OCH2CH2-, -O(CHCH3)CH2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)4-, -O(CH2)5-;
      • - aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH2)qO(CH2)s- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
      • - Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH2CH2O)t- mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
      • - Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und
      • - Derivaten der vorstehenden Gruppen; R3 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CkH2k+1 mit k =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl; R4 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CmH2m+1 mit m =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl; R5 gewählt ist aus der Gruppe umfassend =(CH2); Acetonide, wie =(C(CH3)2), =(CHPh) ; Cyclohexanon-Reste, wie =(C6H10); Natriumtetraborat-Rest =(B4O7); R6 gewählt ist aus -H und -CH3;
    • (c) Mischen eines oder mehrerer der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere mit dem Initiator in vorgegebenem Molverhältnis von Initiator zu Monomer/en (Initiator:Monomer/en) im Bereich von 1:3 bis 1:400 in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid;
    • (d) Initiieren einer Polymerisation.
    • (f) Beenden der Polymerisation durch Verbrauch des mindestens einen Monomers oder durch Zugabe eines Terminierungsmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend protische Reagenzien, wie H2O; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol; Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Propargylbromid; Aktivester; oder aktivierte Carbonylverbindungen, wie Säurechloride, Säureanhydride, N-Hydroxysuccinimid-Ester; und
    • (g) Entschützen der mindestens einen Hydroxamsäure-Gruppe durch Zugabe eines Entschützungmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend wässrige und nichtwässrige Lösungen von anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; wässrige und nichtwässrige Lösungen von organischen Säuren, wie para-Toluolsulfonsäure und Campher-10-sulfonsäure; oder durch Verwendung von sauren Ionenaustauschern.
  • Vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass
    • - der Initiator die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0015
      hat;
    • - der Initiator die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0016
      hat;
    • - der Initiator die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0017
      hat;
    • - der Initiator die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0018
      hat;
    • - in Schritt (a) der Initiator als Salz einer der vorstehenden, eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthaltenden Verbindungen bereitgestellt wird;
    • - ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0019
      hat;
    • - ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0020
      hat;
    • - ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0021
      hat;
    • - ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur
      Figure DE102017101548B4_0022
      hat;
    • - in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere gemischt werden in einem Molverhältnis von Initiator zu Monomer/en (Initiator:Monomer/en) im Bereich von 1:3 bis 1:300, 1:3 bis 1:200 oder 1:3 bis 1:100;
    • - in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere bei einer Temperatur von ≤ 0 °C, ≤ -10 °C, ≤ -20 °C, ≤ -30 °C oder ≤ -40 °C gemischt werden;
    • - in Schritt (d) die Polymerisation initiiert wird durch Erhöhen der Temperatur des in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von ≥ 10 °C, ≥ 20 °C, ≥ 30 °C, ≥ 40 °C, ≥ 50 °C oder ≥ 60 °C;
    • - in einem an den Schritt (d) anschließenden Schritt (e) dem Reaktionsgemisch ein weiteres der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere beigegeben und die Polymerisation fortgesetzt wird;
    • - der Schritt (e) mehrfach ausgeführt wird;
    • - in Schritt (c) oder (e) eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Epoxide einschließlich des Epoxids
      Figure DE102017101548B4_0023
      verwendet wird und nach Terminierung der Polymerisation eine Hydroxamsäure-funktionalisierte Verbindung des Typs
      Figure DE102017101548B4_0024
      zugegeben und mit den Furan-Gruppen des Polymers konjugiert wird.
  • Die Erfindung umfasst Pharmazeutika, die nach einem Verfahren, das einen oder mehrere der vorstehend beschriebenen Schritte umfasst, herstellbar ist.
  • Im Weiteren stellt die Erfindung ein Pharmazeutikum für die physiologische Eisenchelatisierung und -ausscheidung bereit, das aus einer Initiatorgruppe, einem Polymer und einer Endgruppe R7 besteht, die Struktur Initiatorgruppe-Polymer-R7 hat und eine oder mehrere funktionelle Hydroxamsäure-Gruppen des Typs -(C=O)NHOH oder -(C=O)NCH3OH umfasst; wobei die Initiatorgruppe gewählt ist aus der Gruppe umfassend
    • - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH3, -OCH2CH3, -O(CHCH3)CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3;
    • - Hydroxamsäure-funktionalisierte Gruppen des Typs -R1(C=O)NHOH oder -R1(C=O)NCH3OH, und
    • - Reste eines Lithiumorganyls oder Radikalstarters, wie beispielsweise CH3(CH2)3-, CH3CH2(CHCH3)-, Ph(C=O)O-, CNCH3CH3C-, SO2OHO-; das Polymer aus Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      Figure DE102017101548B4_0025
      Figure DE102017101548B4_0026
      oder das Polymer aus Acryl-Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      Figure DE102017101548B4_0027
      oder das Polymer aus Styrol-Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      Figure DE102017101548B4_0028
      wobei R1 gewählt ist aus
    • - Aliphatgruppen des Typs -(CH2)p- mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    • - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH2-, -OCH2CH2-, -O(CHCH3)CH2-,
    • -O(CH2)3-, -O(CH2)4-, -O(CH2)5-;
    • - aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH2)qO(CH2)s- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    • - Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH2CH2O)t- mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    • - Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und
    • - Derivaten der vorstehenden Gruppen;
    • R2 gewählt ist aus -H und -CH3;
    • R6 gewählt ist aus -H und -CH3;
    • R7 gewählt ist aus der Gruppe umfassend -H ; -CH3; -(CH2)uCH3 mit u = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ; Ester, wie -(C=O)CH3; Allylreste; Propargylreste; Alkoholreste, wie
    • -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2; -O(CH2)2CH3.
    • Vorteilhafte Ausführungsformen des Pharmazeutikums sind dadurch gekennzeichnet, dass
    • - R1 eine Pentanolgruppe -O(CH2)5- ist;
    • - R1 eine Phenolgruppe -O(C6H4)- ist;
    • - R2 gleich -H ist;
    • - R2 gleich -CH3ist;
    • - R6 gleich -H ist;
    • - R6 gleich -CH3ist;
    • - das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=O)R1-Polymer-R7 oder OHNCH3(C=O)R1-Polymer-R7 hat, wobei das Polymer ein Polyethylenglykol -(CH2CH2O)n- mit 3 ≤ n ≤ 100 ist;
    • - das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=O)R1-Polymer-R7 oder OHNCH3(C=O)R1-Polymer-R7 hat, wobei das Polymer ein Polypropylenglykol -((CHCH3)CH2O)n- mit 3 ≤ n ≤ 100 ist;
    • - das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=O)R1-Polymer-R7 oder OHNCH3(C=O)R1-Polymer-R7 hat, wobei das Polymer ein lineares Polyglyzerin -((CHCH2OH)CH2O)n- mit 3 ≤ n ≤ 100 ist;
    • - das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=O)R1-Polymer-R7 oder OHNCH3(C=O)R1-Polymer-R7 hat, wobei das Polymer ein verzweigtes Polyglyzerin ist, das aus 3 bis 100 Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      Figure DE102017101548B4_0029
      Figure DE102017101548B4_0030
    • - das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 2 aufweist;
    • - das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 1,6 , vorzugsweise M̅w/M̅n ≤ 1,2 und insbesondere M̅w/M̅n ≤ 1,1 aufweist;
    • - das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 100 g·mol-1 ≤ MW ≤ 2000 g·mol-1 hat;
    • - das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 100 g·mol-1 ≤ MW ≤ 600 g·mol-1 , 100 g·mol-1 ≤ MW ≤ 400 g·mol-1 oder 100 g·mol-1 ≤ MW ≤ 300 g·mol-1 hat;
    • - das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 600 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 hat;
    • - das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 800 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 , vorzugsweise 1000 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 hat; und/oder
    • - das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 600 g·mol-1 ≤ MW ≤ 2000 g·mol-1 , 800 g·mol-1 ≤ MW ≤ 2000 g·mol-1 , vorzugsweise 1000 g·mol-1 ≤ MW ≤ 2000 g·mol-1 hat;
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.
  • Beispiel 1: Darstellung Initiator und Monomer
  • (i) Synthese von N,6-Dihydroxyhexanamid
  • In einem 250 mL Rundkolben werden 17.12 g (150 mmol, 1 eq) epsilon-Caprolacton vorgelegt und mit einer hergestellten Lösung von Hydroxylamin in Methanol versetzt. Zur Herstellung der Hydroxylamin-Lösung werden 11.47 g (165 mmol, 1.1 eq) Hydroxylaminhydrochlorid in 60 mL Methanol mit einer Lösung aus 12.62 g (225 mmol, 1.5 eq) KOH in 32 mL Methanol neutralisiert, gekühlt und anschließend filtriert. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit konzentrierter HCl bis pH 4 angesäuert, in vacuo eingeengt und aus THF umkristallisiert. Als Produkt werden nach Heißfiltration und Kristallisation bei -20°C für 72h 7.99 g (54 mmol, 36 % d. Th.) N,6-Dihydroxyhexanamid als farbloser Feststoff erhalten.
    Figure DE102017101548B4_0031
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): [ppm] = 10.37 (s, 0.9H, h), 9.72 (s, 0.1H, h), 9.03 (s, 0.1H, i), 8.68 (s, 0.9H, i), 4.37 (s, 1H, g), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H, f), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H, b), 1.52 -1.42 (m, 2H, c), 1.42 -1.32 (m, 2H, e), 1.30 - 1.16 (m, 2H, d).
  • 13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): [ppm] = 169.25 (A), 60.67 (F), 32.42 (B), 32.30 (E), 25.23 (D), 25.16 (C).
  • IR-ATR [cm-1] = 3311 m, 3205 m, 3029 m, 2932 m, 2858 m br, 1616 vs (C = O), 1544 m, 1499 m, 1466 m, 1362 m, 1346 m, 1274 m, 1116 m, 1078 m, 1055 vs, 1012 vs, 977 vs, 785 m.
  • (ii) Synthese des Initiators 5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-1-ol
  • In einem 500 mL Kolben werden 4.27 g (29 mmol, 1 eq) N,6-Dihydroxyhexanamid vorgelegt und mit 300 mL trockenem Dichlormethan suspendiert. Anschließend werden 8.90 g (67 mmol, 2.3 eq) 2,2-Diethoxypropane und 6.74 g (29 mmol, 1 eq) Campher-10-sulfonsäure zugegeben und bei Raumtemperatur stark gerührt. Sobald kein Edukt mehr nachweisbar ist (30 bis 90 Minuten) wird die Reaktion mit 70 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 8 versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 20 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung über Silica (Petrolether:Ethylacetat 9:1 -> 1:1) werden 1.25 g (7 mmol, 23 % d. Th.) 5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-1-ol erhalten.
    Figure DE102017101548B4_0032
  • 1H-NMR(300 MHz, Chloroform-d): [ppm] = 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H, f), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H, b), 1.76 (s, 1H, g), 1.69 - 1.56 (m, 4H, e+c), 1.55 (s, 6H, i), 1.50 - 1.39 (m, 2H, d).
  • 13C-NMR(75 MHz, Chloroform-d): [ppm] = 160.39 (A), 114.53 (H), 62.65 (F), 32.26 (E), 25.22 (D), 25.18 (C), 24.91 (I), 23.95 (B).
  • (iii) Synthese des Monomers 5,5-Dimethyl-3-(5-(oxiran-2-ylmethoxy)pentyl-1,4,2-dioxazol
  • In einem 25 mL Kolben werden 210 mg (0.65 mmol, 0.1 eq) Tetrabutylammoniumbromid, 1.217 g (6.5 mmol, 1 eq) 5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-1-ol und 6 mL Benzol vorgelegt und mit 6 mL 30 prozentiger Natronlauge versetzt. Anschließend werden 1.200 g (13.0 mmol, 2 eq) Epichlorhydrin langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 mL Diethylether aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und zwei Mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung mittels Silica (Petrolether:Ethylacetat 4:1) werden 306 mg (1.3 mmol, 19 % d. Th.) 5,5-Dimethyl-3-(5-(oxiran-2-ylmethoxy)pentyl-1,4,2-dioxazol erhalten.
    Figure DE102017101548B4_0033
  • 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): [ppm] = 3.66 (dd,J = 11.5, 2.7 Hz, 1H, g), 3.41 (td, J = 6.4, 1.2 Hz, 2H, f), 3.21 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H, g), 3.13 - 3.01 (m, 1H, j), 2.71 (dd, J = 5.2, 4.2 Hz, 1H, k), 2.53 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H, k), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H, b), 1.61 - 1.42 (m, 4H, e+c), 1.49 (s, 6H, i), 1.43 - 1.24 (m, 2H, d).
  • 13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 159.64 (A), 113.84 (H), 71.19 (G), 70.24 (F), 50.34 (J), 43.39 (K), 28.67 (E), 24.93 (D), 24.65 (C), 24.39 (I), 22.95 (B).
  • IR-ATR [cm-1] = 2990 w, 2936 m, 2865 w, 1641 m (C=N), 1456 w, 1374 s, 1340 w, 1217 vs (C-O), 1153 m, 1110 vs, 1000 vs, 910 m, 850 m, 814 m, 760 m
  • Rf (EA : PE = 1 : 1) = 0.63
  • ESI-MS= 244.1 (M+H, 100 %), 260,2 (M+Na, 73 %), 282,1 (M+K, 24 %), 509,3 (2M+Na, 52 %).
  • Beispiel 2: Synthese von alpha-1.4.2-Dioxazol-funktionellem Polyethylenglykol
  • (i) Polymerisation von Polyethylenglykol mit alpha-1.4.2-Dioxazol
  • In einem getrockneten Kolben wird der Initiator 5-(5,5-Dimethyl-1,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-1-ol vorgelegt und mit 0.9 eq Cäsiumhydroxid-Monohydrat und 5 mL Benzol unter statischem Vakuum für 60 Minuten gerührt. Anschließend wird das Initiatorsalz im Hochvakuum über Nacht getrocknet und am nächsten Tag in 10 mL trockenem THF gelöst. Anschließend wird Ethylenoxid in das Reaktionsgefäß kryotransferiert und die Reaktionslösung für 24 bis 48 Stunden bei 40 - 60 °C gerührt. Nach Terminierung durch Zugabe von 1 mL Methanol wird jegliches Lösungsmittel in vacuo entfernt und das Polymer durch Fällung in eiskaltem Diethylether erhalten.
  • (ii) Abspalten der Schutzgruppe und Entschützen der Hydroxamsäure
  • Das alpha-1,4,2-Dioxazol-funktionelle Polyethylenglykol wird mit der gleichen Menge an DOWES 50WX8-Ionenaustauscherharz in Isopropanol vermischt und für 20 h geschüttelt. Anschließend wird die Lösung filtriert, das Filtrat in vacuo eingeengt und das Hydroxamsäure-funktionelle Polyethylenglykol durch Fällung in eiskaltem Diethylether erhalten.
  • Beispiel 3: Nachweis und Quantifizierung der Komplexierung
  • Die farblosen Hydroxamsäuren bilden mit Metallen stark gefärbte Komplexe. Dabei werden meist Trishydroxamatometall-Komplexe ausgebildet.
    Figure DE102017101548B4_0034
    (HA = Hydroxamic acid - Hydroxamsäure)
  • Bei Eisen(III) ergibt sich ein oktaedrischer tiefblauer Komplex mit einem Absorptionsmaximum um etwa 540 nm. Durch Titration einer Polymerlösung mit einer Eisen(III)-Lösung mit bekannter Konzentration kann die Ausbildung des Komplexes photometrisch verfolgt und quantifiziert werden. Nach Ausbildung des Mono-Komplexes erfolgt die Bildung des Bis- und anschließend des Tris-hydroxamatoeisen(III)-komplexes unter steter Zunahme der Absorption bis ein asymptotischer Verlauf bei totaler Bindung der Hydroxamsäuren an die Eisen(III)-Atome eintritt. 1 zeigt die Absorption in Abhängigkeit von dem Konzentrationsverhältnis von Fe3+ zu dem alpha-1,4,2-Dioxazol-funktionellem Polyethylenglykol, das in dem Diagramm der 1 mit HA für Hydroxamsäure bezeichnet ist.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums für physiologische Eisenchelatisierung, umfassend die Schritte (a) Bereitstellen eines Initiators, der gewählt ist aus der Gruppe umfassend - Alkohole, wie beispielsweise HOCH3, HOCH2CH3, HO(CHCH3)CH3, HO(CH2)2CH3, HO(CH2)3CH3, HO(CH2)4CH3; und - Verbindungen, die eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthalten, des Typs
    Figure DE102017101548B4_0035
    und - Lithiumorganyle und Radikalstarter, wie beispielsweise n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Dibenzoylperoxid, Azoisobutyronitril, Kaliumperoxidsulfat, Ammoniumperoxidsulfat; (b) Bereitstellen von Monomeren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend - Epoxide des Typs
    Figure DE102017101548B4_0036
    Figure DE102017101548B4_0037
    oder - Acryle des Typs
    Figure DE102017101548B4_0038
    oder - Styrole des Typs
    Figure DE102017101548B4_0039
    Figure DE102017101548B4_0040
    wobei der Initiator und/oder eines der Monomere eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthält oder das mindestens eine Monomer ein Epoxid einschließlich des Epoxids
    Figure DE102017101548B4_0041
    ist; R1 gewählt ist aus - Aliphatgruppen des Typs -(CH2)p- mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH2-, -OCH2CH2-, -O(CHCH3)CH2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)4-, -O(CH2)5-; - aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH2)qO(CH2)s- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH2CH2O)t- mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und - Derivaten der vorstehenden Gruppen; R3 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CkH2k+1 mit k =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl; R4 eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -CmH2m+1 mit m =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl; R5 gewählt ist aus der Gruppe umfassend =(CH2); Acetonide, wie =(C(CH3)2), =(CHPh) ; Cyclohexanon-Reste, wie =(C6H10); Natriumtetraborat-Rest =(B4O7); R6 gewählt ist aus -H und -CH3; (c) Mischen eines oder mehrerer der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere mit dem Initiator in vorgegebenem Molverhältnis von Initiator zu Monomer/en im Bereich von 1:3 bis 1:400 in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid; (d) Initiieren einer Polymerisation; (f) Beenden der Polymerisation durch Verbrauch des mindestens einen Monomers oder durch Zugabe eines Terminierungsmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend protische Reagenzien, wie H2O; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol; Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Propargylbromid; Aktivester; oder aktivierte Carbonylverbindungen, wie Säurechloride, Säureanhydride, N-Hydroxysuccinimid-Ester; und (g) Entschützen der mindestens einen Hydroxamsäure-Gruppe durch Zugabe eines Entschützungmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend wässrige und nichtwässrige Lösungen von anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; wässrige und nichtwässrige Lösungen von organischen Säuren, wie para-Toluolsulfonsäure und Campher-10-sulfonsäure; oder durch Verwendung von sauren Ionenaustauschern.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem an den Schritt (d) anschließenden Schritt (e) dem Reaktionsgemisch ein weiteres der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere beigegeben und die Polymerisation fortgesetzt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (e) mehrfach ausgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) oder (e) eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Epoxide einschließlich des Epoxids
    Figure DE102017101548B4_0042
    verwendet wird und nach Terminierung der Polymerisation eine Hydroxamsäure-funktionalisierte Verbindung des Typs
    Figure DE102017101548B4_0043
    zugegeben und mit den Furan-Gruppen des Polymers konjugiert wird.
  5. Pharmazeutikum, das nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt ist.
  6. Pharmazeutikum, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum aus einer Initiatorgruppe, einem Polymer und einer Endgruppe R7 besteht, die Struktur Initiatorgruppe-Polymer-R7 hat und eine oder mehrere funktionelle Hydroxamsäure-Gruppen des Typs -(C=O)NHOH oder -(C=O)NCH3OH umfasst, wobei die Initiatorgruppe gewählt ist aus der Gruppe umfassend - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH3, -OCH2CH3, -O(CHCH3)CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3; - Hydroxamsäure-funktionalisierte Gruppen des Typs -R1(C=O)NHOH oder -R1(C=O)NCH3OH, und - Reste eines Lithiumorganyls oder Radikalstarters, wie beispielsweise CH3(CH2)3-, CH3CH2(CHCH3)-, Ph(C=O)O-, CNCH3CH3C-, SO2OHO-; das Polymer aus Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
    Figure DE102017101548B4_0044
    Figure DE102017101548B4_0045
    Figure DE102017101548B4_0046
    Figure DE102017101548B4_0047
    und
    Figure DE102017101548B4_0048
    oder das Polymer aus Acryl-Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
    Figure DE102017101548B4_0049
    und
    Figure DE102017101548B4_0050
    oder das Polymer aus Styrol-Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend
    Figure DE102017101548B4_0051
    und
    Figure DE102017101548B4_0052
    wobei R1 gewählt ist aus - Aliphatgruppen des Typs -(CH2)p- mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH2-, -OCH2CH2-, -O(CHCH3)CH2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)4-, -O(CH2)5-; - aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH2)qO(CH2)s- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH2CH2O)t- mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; - Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und - Derivaten der vorstehenden Gruppen; R2 gewählt ist aus -H und -CH3; R6 gewählt ist aus -H und -CH3; R7 gewählt ist aus der Gruppe umfassend -H; -CH3; -(CH2)uCH3 mit u = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ; Ester, wie -(C=O)CH3; Allylreste; Propargylreste; Alkoholreste, wie -OCH3, -OCH2CH3; -OCH(CH3)2; -O(CH2)2CH3, und das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 2 aufweist.
  7. Pharmazeutikum nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Pentanolgruppe -O(CH2)5- oder eine Phenolgruppe -O(C6H4)- ist.
  8. Pharmazeutikum nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=O)R1-Polymer-R7 oder OHNCH3(C=O)R1-Polymer-R7 hat, wobei das Polymer ein Polyethylenglykol -(CH2CH2O)n- mit 3 ≤ n ≤ 100 ist.
  9. Pharmazeutikum nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 1,6 aufweist.
  10. Pharmazeutikum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 1,2 aufweist.
  11. Pharmazeutikum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine Polydispersität M̅w/M̅n ≤ 1,1 aufweist.
  12. Pharmazeutikum nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 600 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 hat.
  13. Pharmazeutikum nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 800 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 hat.
  14. Pharmazeutikum nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 1000 g·mol-1 ≤ MW ≤ 40000 g·mol-1 hat.
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