JPH02503001A - 抗炎症性酸化剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症性酸化剤、その製造方法および各種の用途チタン塩と過酸化水素とから殺 菌剤を製造することが知られている。たとえば先ず最初にヒドロキシゲルをチタ ン塩溶液と過酸化水素とから生成させ、次いで゛ざらに過酸化水素を７のｐＨ値 で添加する方法を記載したベルギー特許第７９１５０３＠を参照することができ る。この種の溶液の殺菌作用は、過酸化水素溶液を用いて得られる効果とほぼ同 じである。

今回、本発明によれば、この種の薬剤の効果を相当に向上させうると同時に実質 的に透明な薬剤が得られることを突き止めた。

これは、本発明によれば、提案された薬剤の活性成分をＨ２０２と金属チタンと の反応生成物で構成し、前記反応生成物をチタンペルオキシ基と過酸化チタンと をその構造における重要成分としての水酸化チタンと一緒に含んでなるゲルの形 態とすることにより実質的に達成される。

本発明による薬剤は広範囲の抗炎症用途を有しかつ各種の用途も記載されている が、以下限定はしないが本発明を特定分野の用途につき説明する。

チタンは生体組織に移植するのに特に適していることが周知されている。この種 の１つの用途はゴッテンプルグにおけるブレインマルク教授により開発され、顎 骨にチタンネジを移植することに関するものであって、移植されたタチンネジは 人工歯の固定点として作用する。たとえば、これらネジのチタン表面にあける酸 化物層のたとえば表面エネルギ、誘電定数、腐蝕耐性、ｐＫａおよび水和度のよ うな諸性質が歯の一体化につき重要でおると考えられているが、その重要性はま だ決定的には証明されていない。しかしながら、移植直後の期間に生ずる境象は 生物一体化を確立する上で最も重要であることが判明している。この期間中、手 術の外傷によって生ずる避は難だい炎症反応を好適に治８させねばならない。

移植物に対する最初の炎症反応は、異物を中和しかつ分解させる細胞の存在によ り特性化される。これら細胞（多形核白血球および大食細胞）は、組織分解酵素 と遊＠酸素基と８２０２とを生成させると共に外来粒子を飲み込むその能力を特 徴とする。臨床実験が示したところでは、発生した酸素基は生体組織に対し極め て危険であり、これらは金属を浸蝕すると共に生物活性媒介物の生成に関与する 。

本発明による薬剤の目的は、この種の移植物体の周囲におけるこれら状態を広範 囲に阻止することにより、所要の治癒期間を著しく短縮することにある。

本発明の他の目的は、多目的の抗炎症剤および酸化剤、特に生物適合性の酸化剤 、並びに細胞培養に適する薬剤およびたとえば関節炎のような他の炎症性症状を 処置する薬剤を提供することにある。

任意の種類の移植物につき本発明の薬剤を使用する場合、製造後の移植物にゲル を展延し、次いで移植物を使用の時点までゲル中に貯蔵する。次いで、移植物を 清浄すると共に滅菌し、かつそのゲル被覆が組織の切開に際し不可避的に生ずる 急性の炎症を阻止する。移植物体はゲルの還元による劣化を防止すべく適当な容 器中に保たねばならないことは勿論である。

本発明のよるゲル状生成物は、二重酸化作用により、すなわち残基とＨ２０２と の両者により最適の性質を付与する。

本発明により提案されるゲルは、２段階で次のように分解する： Ｔ　ｉ　　（ＩＶ）　０２−　＋ｅ−→Ｔ　ｉ　　（ＩＶ）　０２２−Ｔ　ｉ　 　（ＩＶ）０２２−＋２Ｈ”　−＋ぼ同じ酸化還元電位を有する。

ざらに本発明による薬剤は皮膚炎症を阻止するために使用することもでき、この 場合は水により適当な濃度まで希釈したり或いは軟膏基剤中に混入することもで きる。

本発明による薬剤は、金属チタンを過酸化水素中で処置して前記反応生成物を生 成させることにより製造するのが適している。

好適には、金属チタンを１〜３０％のＨ２０２Ｍ液に浸漬し、かつ溶液が酸素の 放出を停止した際に生成ゲルを取出しかつ非還元性雰囲気で貯蔵する。反応時間 は約２週間でおるが、これはチタン表面と１−１２０２との比に依存することは 勿論である。ｐＨ値は、この工程に際し１．３〜４の範囲に維持すべきである。

本発明の好適具体例によれば、ゲル状の最終生成物は好適には２００℃を越えな い温度で脱水され、かつ粉末状に変化される。

好適には本発明による生成物は多目的の抗炎症剤として、たとえば酸化剤、特に 生物適合性の酸化剤として或いは細胞培養の目的にも使用することができる。

以下、実施例により本発明を一層詳細に説明する。

！厘■−ユ 金属チタンを、容器中で１〜３０％の８２０２溶液に浸漬した。酸素発生が止ま った後、約２週間の反応時間の後に溶液つ冷凍ガラス容器内の非還元性雰囲気で 貯蔵した。勿論、反応時間はチタン表面と８２０２との間の比に依存する。

１．３〜６のｌ）Ｈ範囲、好ましくはｐＨ値４にて反応が生じ、かつゲルは中間 工程なしに形成される。これら条件下でＨ２Ｏ２および０２はチタン（ＩＩＩ） もしくはチタン（ＩＶ）イオンと反応して酸化表面から浸出する。過酸化物、す なわち過酸化水素および過酸化チタンの接触分解がこの表面で生ずる。過酸化物 が分解した後、溶液はｐＨ値３もしくはそれ以上にてゲルを形成する。

このようにして得られた透明な黄緑色ゲルは塩を含有せず、かつ高分子構造の重 要な要素は次の通りでめる：Ｔ　ｉ　（ＩＶ）　０２２−ａ５Ｊ：ヒＴ　ｉ　　 （ＩＶ）　０２−（過酸化チタン）　　　　（チタンペルオキシ基）このように 生成されたゲルはたとえば硫酸イオン、塩素イオンなどの他の複合イオンを含有 しないことが判明した。このゲルは、過酸化水素および過酸化チタンへの化学的 還元によって分解される。原理上、ゲルは遅延放出性の過酸化水素貯蔵部として 作用する。

高濃度にてゲルはペルオキシダーゼ（酵素）ハロゲン系における殺細菌特性を有 することが判明し１．かつ低濃度にて酸化および過酸化水素の放出により寧ろ炎 症活性に対する阻止剤として作用する。ざらにゲルは、炎症性細胞が表面に付着 化する能力をも示した。

ヒトおよびラットからの白血球に関する予備試験において、このチタンゲルは次 のように影響を及ぼすことが判明した：細胞は、結合過程に際し活性化されるこ となくゲルの表面に付着する。ゲルは細胞に対し無毒性であり、かつこれらは正 常な生存性を示す。ゲルは食作用（オプソニン処理チモサン）を阻止すると共に 、細胞をオプソニン処理チモサンおよ、び免疫複合体により刺戟した場合にはゲ ルの存在下でＩＬＩ（ＩＬ１＝インタロイキン１）として測定した酸素基の低下 を示すことができる。

本発明により生成されたゲルをウサギの膝関節に注射した場合、光学顕微鏡によ る可視変化は６時間後に観察できなかった。このことは、ゲル自身が炎症もしく は組織損傷を生ぜしめないことを意味する。

試験管および上記実験動物における予備観察が示すところでは、本発明によるゲ ルはざらに医学分野で使用した場合に好適な性質を有する。これらの性質は、殺 菌目的で炎症過程に対し使用して移植物の一体化を促進すると共に恐らく他の外 傷にあける治症過程をも促進することを意味する。

実施例　■ 顎骨における移植用のチタンネジを過酸化水素の０．１〜３０％溶液に浸漬して 、周囲の溶液へのチタンイオンの浸出を開始させた。触媒系において、これらの イオンは過酸化チタンとチタンペルオキシ基とを形成した。水素と過酸化チタン として生成する。このゲルはそれ自身で上記したような抗炎症特性を有するが、 これはざらに汚染空気に露出しない限り移植物体を保護する。かくして移植体は 、過酸化水素溶液自身が殺到菌性であるため殺菌される。ゲル内へのその包封は 、チタン本体が親水性となり、炭素不純物を含有せずかつ水和二酸化チタンに関 し飽和された表面を有するよう確保する。

このことは、純水溶液において既に存在するチタンイオンを輸送除去するまでは チタン本体がチタンイオンを浸出しないことを意味する。このようなチタン本体 を移植する場合は、その表面をチタンペルオキシゲルで被覆して外部汚染から保 護すると共に組織と移植体表面との間に抗炎症性ゲルを形成させねばならない。

このゲルにおけるチタンペルオキシ基、並びに分解生成物（過酸化水素）の酸化 作用により、ペルオキシダーゼ−ハロゲン系と連携して炎症は急性段階で抑制さ れる。予備実験が示すところでは、本発明により処理されたチタン表面を用いれ ば、一体化および治痣過程は未処理のチタン表面を用いた場合よりも優秀である 。

代案として、チタン表面を有する義歯を３０％までの過酸化水素溶液中で処置し て本発明による薬剤をチタン表面上に形成させ、かくして水和酸化チタンに関し 酸化物層の清浄、殺菌および飽和を達成した。勿論、本発明による薬剤はチタン 以外の材料の移植物についても使用することができる。

国際調査報告 ｍｌｔ”ｗｌｄＭｊ’Ａｌ−１，ｌ＃Ｉ４”ｌＨＰＣＴ／ＳＥεＳ、′ＯＯＯユ Ｓ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分がＨ２Ｏ２と金属チタンとの反応生成物からなり、この反応生成物 はその構造内にＴｉ−ペルオキシ基と過酸化チタンとを水酸化チタンと一緒に含 むゲルの形態であることを特徴とする抗炎症性酸化剤。
2. ２．含まれるＴｉ−ペルオキシ基が（Ｔｉ（ＩＶ）Ｏ２−）からなることを特徴 とする請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. ３．反応生成物が脱水ゲルの形態であることを特徴とする請求の範囲第項１また は第２項記載の薬剤。
4. ４．金属チタンを過酸化水素中で温置して反応生成物を形成させることを特徴と する請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
5. ５．金属チタンを１〜３０％のＨ２Ｏ２溶液に浸漬し、さらに反応混合物が酸素 の放出を停止した際にゲル状の反応生成物を取出しかつ非還元性雰囲気で貯蔵す ることを特徴とする請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．過剰の過酸化水素を好ましくは触媒的に分解することを特徴とする請求の範 囲第項４または第５項記載の方法。
7. ７．ＰＨ値を好ましくは過酸化水素の接触分解によりまたはその低い出発濃度に より１．３より高く維持することを特徴とする請求の範囲第項４または第５項記 載の方法。
8. ８．ゲル状反応生成物を２００℃を越えない温度で脱水し、かつ粉末状まで変換 することを特徴とする請求の範囲第４〜７項のいずれか一項に記載の方法。
9. ９．抗炎症剤としての請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の薬剤の使用 。
10. １０．酸化剤として、特に生物適合性の酸化剤としての請求の範囲第１〜３項の いずれか一項に記載の薬剤の使用。
11. １１．細胞培養のための請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の薬剤の使 用。
12. １２．任意の材料の移植物体の移植方法において、移植物体の接触表面に請求の 範囲第１項または第２項記載の薬剤の被覆を移植前に施すことを特徴とする移植 方法。
13. １３．チタンよりなる或いはチタン表面を有する移植物体の移植方法において、 移植物体の接触表面を移植前に１〜３０％過酸化水素溶液中で温置することを特 徴とする移植方法。