DE68905550T2 - Entzuendungshemmendes oxydierendes mittel, verfahren zur herstellung und sonstige anwendungen. - Google Patents
Entzuendungshemmendes oxydierendes mittel, verfahren zur herstellung und sonstige anwendungen.Info
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Description
- Die Herstellung von Desinfektionsmitteln aus Titansalzen und Wasserstoffperoxid ist bekannt. So wird zum Beispiel im belgischen Patent Nr. 791 503 beschrieben, wie Hydroxy-Gel zuerst aus Titansalzlösungen und Wasserstoffperoxid hergestellt, und danach mehr Wasserstoffperoxid mit einem pH- Wert von 7 zugegeben werden. Die desinfizierende Wirkung solcher Lösungen ist gleich der Wirkung, die mit Wasserstoffperoxidlösungen erzielt wird.
- Nach der Erfindung ist jetzt die Möglichkeit nachgewiesen, die Wirkung solcher Mittel bei gleichzeitigem Erhalt eines im wesentlichen transparenten Wirkstoffs erheblich zu verbessern.
- Nach der Erfindung wird dies im wesentlichen dadurch erreicht, daß der aktive Bestandteil des vorgeschlagenen Mittels das Reaktionsprodukt aus H&sub2;O&sub2; und metallischem Titan enthält, wobei das besagte Reaktionsprodukt die Form eines Gels einschließlich einem Titanperoxy-Radikal und Titanperoxid zusammen mit Titanhydroxid als wichtige Komponenten in seiner Struktur hat.
- Obwohl das Mittel nach der Erfindung in einem weiten Bereich entzündungshemmender Anwendungen eingesetzt werden kann, und auch mehrere Anwendungen beschrieben werden, wird die Erfindung im Folgenden mit Bezug auf ein spezielles Anwendungsgebiet beschrieben, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
- Es ist wohlbekannt, daß Titan speziell für die Implantation in lebendes Gewebe geeignet ist. Eine solche Anwendung ist von Professor Brånemark in Göteborg entwickelt worden und bezieht sich auf die Implantation von Titanschrauben in den Kieferknochen, wobei die implantierten Titanschrauben dann als Verankerungspunkte für künstliche Zähne dienen. Eigenschaften wie Oberflächenenergie, Dielektrizitätskonstante, Korrosionsbeständigkeit, pKa und Hydratisierungsgrad der Oxidschicht auf der Titanoberfläche dieser Schrauben sind als wichtig für die Integration in Knochen erachtet worden, obwohl ihre Signifikanz schlüssig nicht bewiesen worden ist.
- Jedoch ist nachgewiesen worden, daß die während der Zeit unmittelbar nach der Implantation auftretenden Phänomene für die Realisierung von Biointegration äußerst wichtig sind. Während dieser Zeit muß die vom chirurgischen Trauma verursachte unvermeidliche, entzündliche Reaktion angemessen heilen. Die anfängliche entzündliche Reaktion auf das Implantat ist gekennzeichnet durch die Präsenz von Zellen, die Fremdstoffe neutralisieren und abbauen. Diese Zellen (polymorphkernige Leukozyten und Phagozyten) sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, gewebezersetzende Enzyme, freie Sauerstoff-Radikale und H&sub2;O&sub2; zu produzieren, und absorbieren Fremdpartikel.
- Klinische Experimente haben gezeigt, daß einige der produzierten Sauerstoff-Radikale für lebendes Gewebe extrem gefährlich sind; sie können Metalle angreifen und sind an der Produktion von biologisch aktiven Zwischenträgern beteiligt.
- Zweck des Wirkstoffs nach der Erfindung ist die weitgehende Hemmung dieser Zustände um solche Implantatkörper, und damit die erhebliche Verkürzung der erforderlichen Heilungszeit.
- Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Zurverfügungstellung eines entzündungshemmenden Mehrzweckmittels und eines Oxidierungsmittels, speziell eines biokompatiblen Oxidierungsmittels sowie eines für Zellenzüchtung geeigneten Mittels, und eines Mittels für die Behandlung anderer entzündlicher Zustände, zum Beispiel Arthritis.
- Bei Anwendung des Mittel nach der Erfindung für Implantate welcher Art auch immer wird das Implantat nach der Herstellung mit dem Gel bestrichen, und das Implantat im Gel bis zum Moment der Verwendung gelagert. Das Implantat ist dann rein und desinfiziert, und seine Gelbeschichtung hemmt akute Entzündung, die unvermeidlich eintritt, wenn in das Gewebe eingeschnitten wird. Die Implantatkörper müssen zwecks Vermeidung von Abbau infolge der Reduzierung des Gels natürlich in geeigneten Behältern aufbewahrt werden.
- Das gelartige Produkt nach der Erfindung bietet dank seiner doppelten Oxidierungswirkung, d.h. durch sowohl des Radikals als auch des H&sub2;O&sub2;, optimale Eigenschaften.
- Das nach der Erfindung vorgeschlagene Gel zersetzt sich sie folgt in zwei Stufen:
- Ti(IV)O&sub2;&supmin; + e&supmin; T Ti(IV)O&sub2;²&supmin;
- Ti(IV)O&sub2;²&supmin; + 2H&spplus; T Ti(IV) (OH&supmin;) x +H&sub2;O&sub2;
- Das Ti-Peroxy-Radikal (Ti(IV)O&sub2;&supmin;) hat annähernd das gleiche Redoxpotential wie H&sub2;O&sub2;.
- Das Mittel nach der Erfindung kann auch für die Hemmung von Hautentzündungen verwendet werden, in diesem Fall kann es auf eine geeignete Konzentration mit Wasser verdünnt oder in Salbebasen usw. inkorporiert werden.
- Das Mittel nach der Erfindung wird praktischerweise durch Inkubierung metallischen Titans in wasserstoffperoxid zur Bildung des besagten Rektionsprodukts produziert.
- Metallisches Titan wird praktischerweise in eine l-30%ige H&sub2;O&sub2;-Lösung getaucht und, wenn die Lösung keinen Sauerstoff mehr freisetzt, wird das geformte Gel entfernt und in einer nichtreduzierenden Umgebung gelagert. Die Reaktionszeit dauert ca. zwei Wochen, ist jedoch natürlich vom Verhältnis der Titanoberfläche zum H&sub2;O&sub2; abhängig. Der pH-Wert muß während des Prozesses auf einem Wert zwischen 1,3 und 4 gehalten werden.
- Nach einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird das gelartige Endprodukt praktischerweise bei einer Temperatur von max. 200ºC entwässert und in Pulverform umgewandelt.
- Das Produkt nach der Erfindung kann in der Praxis als ein entzündungshemmendes Mehrzweckmittel, z.B. als Oxydationsmittel, speziell als biokompatibles Oxydationsmittel und sogar für Zellenzüchtung usw. verwendet werden.
- Die Erfindung wird mit Bezug auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben:
- Metallisches Titan wurde in ein eine 1-30%ige H&sub2;O&sub2;-Lösung enthaltendes Gefäß getaucht. Nach Abschluß der Sauerstoffproduktion wurde das in der Lösung gebildete Peroxy-Gel nach einer Reaktionszeit von ca. zwei Wochen (Massebildung) entfernt und in einer nichtreduzierenden Umgebung in gekühlten Glasgefäßen gelagert. Die Reaktionszeit ist natürlich vom Verhältnis der Titanoberfläche zum H&sub2;O&sub2; abhängig.
- Die Reaktion findet innerhalb eines pH-Intervalls von 1,3 bis 6, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4 statt, und das Gel wird ohne Zwischenstufen gebildet. Unter diesen Bedingungen reagieren H&sub2;O&sub2; und O&sub2; mit aus der oxidierten Oberfläche extrahierten Titan (III)- oder Titan (IV)-Ionen. Eine katalytische Zersetzung der Peroxide, d.h. Wasserstoff- und Titanperoxid findet an der Oberfläche statt.
- Wenn die Peroxide zersetzt worden sind, bildet die Lösung ein Gel bei einem pH-Wert ≥ 3.
- Das so erzielte durchsichtige, gelblichgrüne Gel ist frei von Salzen, und vitale Elemente der polymeren Struktur sind Titanperoxid Titanperoxy-Radikal
- Es ist festgestellt worden, daß das so produzierte Gel frei von anderen anlagernden Ionen, z.B. Sulfat-Ionen, Chlorid- Ionen usw. ist. Das Gel wird durch chemische Reduktion in Wasserstoffperoxid und Titanhydroxid zersetzt. Im Prinzip wirkt das Gel somit als freisetzungsverzögertes Wasserstoffperoxid-Reservoir.
- Bei hohen Konzentrationen sind im Gel bakterientötende Eigenschaften im Peroxydase-(Enzym) Halogensystem festgestellt worden, und bei geringen Konzentrationen wirkt das Gel stattdessen durch Oxidierung und Freisetzung von Wasserstoffperoxid als Hemmstoff gegen entzündliche Aktivität. Außerdem wirkt das Gel auch entzündungshemmend, weil entzündliche Zellen auf seiner Oberfläche haften.
- Bei dem nach der obigen Beschreibung hergestellten Gel ist auch dessen Fähigkeit zur Oxidierung von Thiolgruppen, die wichtige Bestandteile in Rezeptoren sind, zum Beispiel für ergänzende Aktivierung, festgestellt worden.
- Bei vorläufigen Tests auf weißen Corpuscula von Menschen und Ratten wurde festgestellt, daß dieses Titangel solche Corpuscula in folgender Weise beeinflußt:
- Die Zellen haften an der Oberfläche des Gels und werden während des Abbindeprozesses nicht aktiviert. Das Gel ist in bezug auf die Zellen nicht giftig, und diese demonstrieren normale Lebensfähigkeit. Das Gel hemmt Phagozytose (opsonisiertes Zymosan), und bei Vorhandensein des Gels kann eine Minderung der als IL1 (IL1=Interleukin 1) gemessenen Sauerstoff-Radikale nachgewiesen werden, wenn die Zellen mit opsonisiertem Zymosan und Immunkomplexen stimuliert werden.
- Nach Injektion des nach der Erfindung hergestellten Gels in das Kniegelenk eines Kaninchens konnten nach 6 Stunden lichtmikroskopisch keine sichtbaren Veränderungen festgestellt werden. Dies deutet darauf hin, daß das Gel per se keine Entzündung oder Beschädigung des Gewebes verursacht.
- Die vorläufigen oben beschriebenen Feststellungen bei Reagenzglasversuchen und an Versuchstieren implizieren, daß das Gel nach der Erfindung auch bei Anwendung in medizinischem Kontext günstige Eigenschaften hätte. Diese Eigenschaften sind ein Zeichen dafür, daß (das Gel) wahrscheinlich für Desinfektionszwecke gegen Entzündungsprozesse, zur Beschleunigung der Integration von Implantaten, und möglicherweise auch zur Beschleunigung des Heilungsprozesses in anderen Wunden verwendet werden kann.
- Eine für die Implanatation in einen Kieferknochen bestimmte Titanschraube wurde in eine 0,1-30%ige Wasserstoffperoxidlösung getaucht, und damit die Auslaugung von Titan-Ionen in die umgebende Lösung eingeleitet. Im katalytischen System dieser Ionen bilden sich Titanperoxid und Titanperoxy-Radikale. Wenn Wasserstoff und Titanperoxid katalytisch zersetzt werden, wird ein Titanperoxy-Gel als Endprodukt hergestellt. Dieses Gel besitzt per se die oben beschriebenen entzündungshemmenden Eigenschaften, schützt jedoch auch den Implantatkörper unter der Voraussetzung, daß es nicht kontaminierter Luft ausgesetzt worden ist. Somit wird auch das Implantat desinfiziert, weil die Wasserstoffperoxidlösung selber bakterientötend ist. Seine Einkapselung im Gel gewährleistet auch, daß der Titankörper hydrophil und frei von Kohlenstoffverunreinigungen ist, und eine Oberfläche hat, die mit hydriertem Titandioxid gesättigt ist. Dies bedeutet, daß der Titankörper in einer reinen Wasserlösung mehr Titan-Ionen erst auslaugen wird, nachdem die schon vorhandenen abtransportiert sind. Wenn ein solcher Körper implantiert wird, muß seine Oberfläche mit dem Titanperoxy-Gel beschichtet und damit vor Kontamination von außen geschützt werden, wobei ein entzündungshemmendes Gel zwischen Gewebe und Implantatoberfläche gebildet wird. Dank der oxidierenden Wirkung der Titanperoxy-Radikale in diesem Gel, sowie dem Zersetzungsprodukt - Wasserstoffperoxid - in Zusammenwirkung mit dem Peroxidase-Halogensystem werden Entzündungen im akuten Stadium unterdrückt. Vorläufige Versuche deuten darauf hin, daß bei Anwendung der Behandlung von Titanoberflächen nach der Erfindung Integration und Heilungsprozeß im Vergleich mit unbehandelten Titanoberflächen überlegen sind.
- Alternativ sind Prothesen mit Titanoberflächen in einer bis zu 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zur Bildung des beanspruchten Mittels auf den Titanoberflächen inkubiert worden, um Reinigung, Desinfektion und Sättigung der Oxidschicht in bezug auf hydriertes Titanoxid zu erzielen. Das Mittel nach der Erfindung kann natürlich auch für Implantate aus anderen Werkstoffen als Titan benutzt werden.
Claims (9)
1. Ein entzündungshemmendes Oxidierungsmittel,
dadurch gekennzeichnet, daß die
Wirkkomponente aus dem Reaktionsprodukt von H&sub2;O&sub2; und metallischem
Titan besteht, wobei das genannte Reaktionsprodukt die
Form eines Gels hat, in dessen Struktur ein Ti-Peroxy-
Radikal und Titanperoxyd zusammen mit Titanhydroxyd
enthalten sind.
2. Ein Mittel wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch
gekennzeichnet, daß das enthaltene Ti-Peroxy-
Radikal aus (Ti(IV&sub2;-) besteht.
3. Ein Mittel wie in den Ansprüchen 1 und 2 beansprucht,
dadurch gekennzeichnet, daß das
Reaktionsprodukt in der Form eines entwässerten Gels
vorliegt.
4. Ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemäß jedem
der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß metallisches Titan in
Wasserstoffperoxyd inkubiert wird, um ein Reaktionsprodukt zu bilden.
5. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 beansprucht,
dadurch gekennzeichnet, daß metallisches
Titan in eine 1 bis 30 %ige H&sub2;O&sub2;-Lösung eingetaucht wird,
wobei, nachdem die Reaktionsmischung aufgehört hat,
Sauerstoff abzugeben, das in der Form von Gel vorliegende
Reaktionsprodukt entfernt und in einer nichtreduzierenden
Umgebung gelagert wird.
6. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht,
dadurch gekennzeichnet, daß der
Wasserstoffperoxyd-Überschuß zersetzt wird, und zwar
vorzugsweise katalytisch.
7. Ein Verfahren wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht,
dadurch gekennzeichnet, daß der pH-
Wert oberhalb von 1,3 erhalten wird, und zwar durch
vorzugsweise katalytische Zersetzung von Wasserstoffperoxyd
oder durch niedrige Anfangskonzentration davon.
8. Ein Verfahren wie in jedem der Ansprüche 4 bis 7
beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß
das gelartige Reaktionsprodukt bei einer Temperatur von
nicht höher als 200 ºC entwässert wird und in Pulverform
umgewandelt wird.
9. Die Benutzung des in jedem der Ansprüche 1 bis 3
beanspruchten Mittels zur Zellkultivierung.
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| DE1989605550 Expired - Fee Related DE68905550T2 (de) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Entzuendungshemmendes oxydierendes mittel, verfahren zur herstellung und sonstige anwendungen. |
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| DE1989901613 Pending DE353273T1 (de) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Entzuendungshemmendes oxydierendes mittel, verfahren zur herstellung und sonstige anwendungen. |
Country Status (1)
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1989
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| Publication number | Publication date |
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