DE60130321T2

DE60130321T2 - Verfahren zum sterilisieren von gegenständen

Info

Publication number: DE60130321T2
Application number: DE60130321T
Authority: DE
Inventors: Matthew F. St. Paul OGLE
Original assignee: St Jude Medical AB; St Jude Medical LLC
Current assignee: St Jude Medical AB; St Jude Medical LLC
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2021-02-16
Also published as: CA2400713A1; EP1257300B1; EP1257300A1; AU2001238332A1; DE60130321D1; US6379615B1; ES2292566T3; WO2001062304A1; ATE372132T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Gegenständen unter Verwendung von sterilisierenden Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung chemischer Sterilisationsmittel zum Sterilisieren von Gegenständen.
Gegenstände, die in biologischen und/oder medizinischen Verfahren zum Einsatz kommen, werden sterilisiert, um die Zahl potentiell kontaminierender Mikroben, die mit den biokompatiblen Gegenständen assoziiert sind, erheblich zu reduzieren oder zu beseitigen. Mit Gegenständen assoziierte kontaminierende Mikroben können das Misslingen biologischer und/oder medizinischer Verfahren zur Folge haben. Insbesondere kann eine mikrobielle Kontamination in medizinischen Verfahren zu ernsten Gesundheitsrisiken führen.
Eine Vielfalt biokompatibler medizinischer Gegenstände ist speziell für den Kontakt mit den Körperflüssigkeiten eines Patienten vorgesehen. Die Dauer dieses Kontakts kann relativ kurz, wie es bei Wundverbänden typisch ist, oder lang sein, wie es bei Herzklappenprothesen typisch ist, die in den Körper eines Empfängers implantiert werden. Einige Gegenstände wie Katheter können einen kurz- oder relativ langzeitigen Kontakt haben. Andere Gegenstände, die typischerweise einen relativ kurzzeitigen Kontakt mit dem Patienten haben, sind u.a. Brandwundverbände, Kontaktlinsen und chirurgische Instrumente. Andere Gegenstände, die typischerweise einen langzeitigen Kontakt mit einem Patienten haben, sind unter anderem Prothesen.
Der Kontakt von Gegenständen mit Körperflüssigkeiten ruft ein Infektionsrisiko hervor. Dieses Risiko kann sehr ernst und sogar lebensbedrohend sein. Darüber hinaus können sich infolge einer Infektion erhebliche Kosten und längere oder zusätzliche Krankhausaufenthalte ergeben. Infektionen in Verbindung mit Verbänden können z.B. Verletzungen bei Brandopfern verschlimmern. Außerdem kann eine Infektion in Verbindung mit einer implantierten Prothese den Austausch der Vorrichtung erfordern. Es besteht somit Bedarf an einer Sterilitätsgarantie bei diesen Gegenständen.
Infektionen sind eine besonders verbreitete Komplikation, die sich aus der Verwendung perkutaner Vorrichtungen wie Katheter in Krankenhäusern ergibt. Infektionen in Verbindung mit dem Einsatz von Kathetern können sich aus einer intrakutanen Invasion im Laufe der Kathetereinführung oder aus der Invasion über den Austrittsort im Laufe des Gebrauchs ergeben. Die Adhärenz von Bakterien an der Katheteroberfläche erschwert die Behandlung der Infektion.
Prothesen, d.h. prothetische Gegenstände, werden zum Reparieren oder Ersetzen beschädigter oder erkrankter Organe, Gewebe und anderer Strukturen bei Menschen und Tieren verwendet. Prothesen müssen im Allgemeinen biokompatibel sein, da sie gewöhnlich für längere Zeiträume implantiert werden. Beispiele für Prothesen sind u.a. Herzprothesen, Herzklappenprothesen, Bänderreparaturmaterialien, Gefäßreparatur- und -ersatzmaterialien sowie chirurgische Patches. Viele Prothesen beinhalten Gewebe zumindest als eine Komponente der Prothese.
Ärzte setzen eine Vielfalt von Prothesen zum Korrigieren von Problemen in Verbindung mit dem Herz-Kreislauf-System, insbesondere dem Herzen, ein. So steht Chirurgen dadurch, dass zum Beispiel erkrankte Herzklappen mit prothetischen Vorrichtungen ersetzt oder repariert werden können, ein Verfahren zum Behandeln von Herzklappenfehlern infolge von Krankheiten und angeborenen Defekten zur Verfügung. Ein typisches Verfahren schließt die Entfernung der natürlichen Klappe und den operativen Ersatz durch eine mechanische oder bioprothetische Klappe ein. Im Rahmen einer anderen Technik wird ein Anuloplastiering verwendet, um dem natürlichen Anulus der Klappe strukturellen Halt zu geben.
Die Klappenprothesenendokarditis (PVE) ist eine Infektion, die mit einer Herzklappenprothese assoziiert werden kann. Bakterien können an der mit dem Implantat assoziierten Operationsstelle und im Stoff der Nähmanschette der Klappenprothese Kolonien bilden. Das Wachstum von Gewebe in das Nähmanschettenmaterial steht ebenfalls mit der Anlagerung von Bakterien und anderen Pathogenen in Zusammenhang. Aus diesem Grund werden Herzklappenempfänger vor Aktivitäten gewarnt, durch die Bakterien in den Blutstrom gelangen können, wie z.B. Dentalarbeiten. Bei Gewebeersatzklappen ist die PVE eher mit dem Flügelabschnitt der Klappe als mit dem Nähmanschettenabschnitt der Klappe assoziiert.
PVE kann durch gramnegative Bakterien, grampositive Bakterien, Pilze oder Rickettsien verursacht werden. Eine PVE infolge von grampositiven Bakterien ist besonders weit verbreitet. Die Diagnose beruht im Allgemeinen auf zwei positiven Blutkulturen für denselben Organismus, einhergehend mit klinischen Symptomen. Bestimmte Organismen sind jedoch schwer zu kultivieren, wodurch die Diagnose erschwert werden kann.
Bei Ersatzherzklappen muss darauf geachtet werden, dass Sterilität im Laufe der Produktion gewährleistet und eine Kontamination im Laufe des Implantationsprozesses der Ersatzklappe verhindert wird. Einige Gewebeherzklappen werden zum Beispiel in Sterilisationslösungen aufbewahrt. Zu bekannten Sterilisationslösungen gehören Lösungen aus Polyepoxidverbindungen, wie die WO 92/09309 zeigt. Darüber hinaus bringen einige Chirurgen zur Gewährleistung von Sterilität oder zur Reduzierung einer perioperativen Kontamination Antibiotika vor der Implantation auf die Prothese auf.
Gegenstände, die in biologischen In-vitro- und In-vivo-Verfahren verwendet werden, müssen möglicherweise ebenfalls sterilisiert werden. Eine Kontamination der in biologischen Verfahren verwendeten Gegenstände mit unerwünschten Mikroben kann zu falschen Ergebnissen führen. Eine mikrobielle Kontamination von Kulturflaschen kann zum Beispiel zu einer Proliferation von Mikroben und Inhibition der gewünschten Zellkulturen führen.
Eine Analyse biologischer Proben kann zum Beispiel mit optischen Verfahren, wie Absorption oder Durchlässigkeit von Licht, durchgeführt werden. Assays unter Anwendung optischer Verfahren können die Zellmenge in einer Probe bestimmen. Die Anwesenheit kontaminierender Mikroben in einer Zellkultur kann jedoch zu falschen Daten bezüglich der in einer Probe vorliegenden Anzahl von Zellen führen. Dadurch können Versuche um Tage, Monate und manchmal sogar Jahre zurückgeworfen werden, vor allem dann, wenn die mikrobielle Kontamination nicht frühzeitig erkannt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Gegenstands. Das Verfahren beinhaltet das Inkontaktbringen des Gegenstands mit einer sterilisierenden Zusammensetzung. Die sterilisierende Zusammensetzung enthält eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Gegenstands, der vernetztes Gewebe umfasst. Das Verfahren beinhaltet das Inkontaktbringen des Gegenstands mit einer sterilisierenden Zusammensetzung, die eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol enthält. Das vernetzte Gewebe wird im Allgemeinen vor dem Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung weiterbearbeitet.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines nicht proteinhaltigen Gegenstands. Das Verfahren beinhaltet das Inkontaktbringen des Gegenstands mit einer sterilisierenden Zusammensetzung, die eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine sterilisierende Zusammensetzung, die eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol enthält.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Darstellung eines Syntheseverfahrens zur Herstellung von Triglycidylamin (TGA).
2 ist ein Schaubild der Bildung einiger TGA-Oligomere.
3 ist eine graphische Darstellung der mittleren log₁₀ Zahl von B. subtilis-Kolonien gegenüber der Dauer der Inkubation mit der Polyepoxyamin-Sterilisationszusammensetzung der Lösung 1.
4 ist eine graphische Darstellung der mittleren log₁₀ Zahl von B. subtilis-Kolonien gegenüber der Dauer der Inkubation mit der Polyepoxyamin-Sterilisationszusammensetzung der Lösung 2.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNGEN
Es werden neue Methoden zur Behandlung von Gegenständen, insbesondere biologische und medizinische Gegenstände, beschrieben. Diese Methoden beinhalten die Verwendung von Epoxyaminverbindungen als antimikrobielle Mittel. Es werden hierin Epoxyaminverbindungen und Alkohol enthaltende sterilisierende Zusammensetzungen beschrieben. Insbesondere beinhaltet das neue Verfahren zum Behandeln von Gegenständen das Inkontaktbringen der Gegenstände mit einer sterilisierenden Zusammensetzung, die eine oder mehrere Epoxyaminverbindungen enthält.
Ferner können proteinhaltige Gegenstände, die Vernetzungsprozessen und anschließend zusätzlichen Techniken unterzogen wurden, ebenfalls mit den sterilisierenden Zusammensetzungen behandelt werden. Die Gegenstände können über eine begrenzte Zeitdauer behandelt werden. Alternativ können die Gegenstände in Kontakt mit Epoxyamin-Sterilisationszusammensetzungen über lange Zeiträume aufbewahrt werden, um das Sterilitätsniveau eines sterilisierten Gegenstands beizubehalten.
Die hierin genannten sterilisierenden Zusammensetzungen sind Zusammensetzungen, die für einige oder alle Mikroorganismen toxisch sind und/oder die bakteriostatisch sind, so dass sie die Sterilität eines sterilen Gegenstands beibehalten.
Zu relevanten Gegenständen gehören biokompatible medizinische Gegenstände und biologische Gegenstände. Gegenstände sind dahingehend biokompatibel, dass sie nicht toxisch, nicht karzinogen sind und keine Hämolyse oder eine signifikante immunologische Reaktion hervorrufen. Die hierin genannten biologischen Gegenstände sind Gegenstände, die in biologischen In-vitro- und In-vivo-Verfahren verwendet werden.
Es kann eine Vielfalt medizinischer Gegenstände für den Kontakt mit Körperflüssigkeiten eines Patienten verwendet werden. Relevante medizinische Gegenstände beinhalten im Allgemeinen ein biokompatibles Material, das für einen Kontakt mit den biologischen Flüssigkeiten und/oder Geweben eines Patienten vorgesehen ist. Körperflüssigkeiten sind z.B. Blut, Plasma, Serum, interstitielle Flüssigkeiten, Speichel und Urin. Der Patient kann ein Tier, insbesondere ein Säugetier, und vorzugsweise ein Mensch sein. Medizinische Gegenstände sind z.B. implantierbare medizinische Vorrichtungen, chirurgische Instrumente, Dentalinstrumente, Katheter und dergleichen. Der Kontakt eines medizinischen Gegenstands mit den Körperflüssigkeiten eines Patienten kann ein Infektionsrisiko hervorrufen.
Eine Reihe verschiedener biologischer Gegenstände, die in biologischen Verfahren zum Einsatz kommen, setzt möglicherweise eine sterile Umgebung voraus. Relevante biologische Gegenstände werden gewöhnlich vor dem Kontakt mit Fluids, die in biologischen Verfahren verwendet werden, sterilisiert. Fluids, die in biologischen Verfahren verwendet werden, sind zum Beispiel Zellkulturen, Bakterienkulturen, Gewebekulturen, Kulturmedien, Salzlösungen, Puffer und dergleichen.
Zu den Gegenständen, die mit den hierin beschriebenen Methoden behandelt werden können, können proteinhaltige und/oder nicht proteinhaltige Gegenstände gehören. Der hierin verwendete Begriff „proteinhaltig" bezieht sich auf Materialien, die Polypeptide enthalten, die vernetzt werden können. Die proteinhaltigen Gegenstände können vor der Behandlung mit der sterilisierenden Zusammensetzung vernetzt werden. In einigen Ausgestaltungen können die proteinhaltigen Gegenstände vor der Behandlung mit der sterilisierenden Zusammensetzung vernetzt und weiterbearbeitet werden, zum Beispiel durch Anbringen von Nähmanschetten oder durch eine Behandlung mit einem kalzifizierungshemmenden Mittel.
Die hierin beschriebenen neuen sterilisierenden Zusammensetzungen enthalten Epoxyaminverbindungen, vorzugsweise Polyepoxyaminverbindungen, als antimikrobielle Mittel. Epoxyaminverbindungen sind Moleküle, die im Allgemeinen sowohl einen Aminanteil (z.B. einen primären, sekundären, tertiären oder quartären Aminanteil) und einen Epoxidanteil enthalten. Zu Epoxyaminverbindungen gehören z.B. Polyepoxyamine wie Diepoxyamine, Triepoxyamine und quartäre Epoxyamine. Ferner können Epoxyaminverbindungen ohne weiteres selbstpolymerisierend sein, um eine Verteilung von Oligomeren unterschiedlicher Größe zu erzielen.
Epoxyaminverbindungen, die in der hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzung verwendet werden, können die monomere Form und/oder die oligomeren Formen der Epoxyaminverbindung beinhalten. In einer bevorzugten Ausgestaltung enthalten sterilisierende Zusammensetzungen Triglycidylamin. Die sterilisierende Zusammensetzung kann außerdem eine Verteilung von Triglycidylaminoligomeren enthalten, die infolge einer Selbstpolymerisation entstehen. Die sterilisierende Zusammensetzung kann mehr als eine Art von Epoxyaminverbindung enthalten.
Die sterilisierenden Zusammensetzungen enthalten zusätzlich zu den Epoxyaminen Alkohol. Die sterilisierende Zusammensetzung kann außerdem zusätzliche antimikrobielle Mittel enthalten. In einigen Ausgestaltungen können die sterilisierenden Zusammensetzungen auch Tenside enthalten.
Die hierin beschriebenen Verfahren beinhalten das Inkontaktbringen der Gegenstände mit der sterilisierenden Zusammensetzung. Der Kontakt kann zum Beispiel das Eintauchen des Gegenstands in die Zusammensetzung, Beschichten einer Oberfläche des Gegenstands mit der sterilisierenden Zusammensetzung, das Aussetzen des Gegenstands Dämpfen der sterilisierenden Zusammensetzung und dergleichen beinhalten.
Epoxyaminverbindungen können als ein bakterizides und/oder bakteriostatisches Mittel wirken. Bakterizide Mittel inaktivieren die lebensfähigen Mikroben, wohingegen bakteriostatische Mittel die Proliferation lebensfähiger Mikroben inhibieren, d.h. sie verhindern die Replikation, aber nicht zwangsläufig den Stoffwechsel der Mikroben.
Epoxyaminverbindungen können gegen Mikroben wie Bakterien, Pilze, Protozoen, Hefe und dergleichen wirksam sein. Epoxyaminverbindungen enthaltende sterilisierende Zusammensetzungen können zum Sterilisieren und Aufbewahren der hierin beschriebenen Gegenstände verwendet werden.
In einigen Ausgestaltungen kann der Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung die mit den Gegenständen assoziierten lebensfähigen Mikroben inaktivieren. Der Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung resultiert vorzugsweise in einem sterilisierten Gegenstand.
In anderen Ausgestaltungen kann der Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung die Proliferation von Mikroben wesentlich inhibieren, so dass das Niveau der mit den Gegenständen assoziierten Mikroben beibehalten wird. In diesen Ausgestaltungen wirken die Epoxyaminverbindungen in den sterilisierenden Zusammensetzungen als bakteriostatische Mittel. Die Behandlung steriler Gegenstände mit der sterilisierenden Zusammensetzung hält vorzugsweise die Sterilität des Gegenstands aufrecht.
Die Erfindung beinhaltet außerdem Gegenstände, die in den hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt werden. Gegenstände können in der Epoxyamin-Sterilisationszusammensetzung sterilisiert und auch aufbewahrt werden. Alternativ können die Gegenstände mit anderen bekannten Techniken sterilisiert und anschließend in sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt werden, die Epoxyaminverbindungen enthalten. In einigen Ausgestaltungen werden die Gegenstände in Zusammensetzungen aufbewahrt, die Epoxyaminverbindungen und Alkohol enthalten.
A. Gegenstände
Zu Gegenständen, die mit den hierin beschriebenen Methoden behandelt werden können, gehören biologische und medizinische Gegenstände. Zu relevanten medizinischen Gegenständen gehören alle Gegenstände, die mit Körperflüssigkeiten und/oder Geweben in Kontakt kommen. Medizinische Gegenstände können Vorrichtungen beinhalten, die im Allgemeinen in drei Gruppen unterteilt sind:
implantierte Vorrichtungen, perkutane Vorrichtungen und kutane Vorrichtungen. Zu implantierten Vorrichtungen gehören im Allgemeinen Gegenstände, die vollständig in einen Patienten implantiert werden, d.h. sie befinden sich völlig im Inneren. Zu perkutanen Vorrichtungen gehören Gegenstände, die die Haut durchdringen und so von außerhalb des Körpers in den Körper verlaufen. Kutane Vorrichtungen werden oberflächlich verwendet, zum Beispiel an einer Wundstelle oder an einer feuchten Membran.
Zu implantierten Vorrichtungen und Komponenten davon gehören außerdem unter anderem Prothesen wie Schrittmacher, elektrische Leitungen wie Schrittmacherleitungen, Defibrillatoren, künstliche Organe wie künstliche Herzen, ventrikuläre Unterstützungsvorrichtungen, anatomische Rekonstruktionsprothesen wie Kieferimplantate, Herzklappen, Herzklappenstents, Klappenflügel, Öffnungsringe mechanischer Herzklappen, Perikard-Patches, chirurgische Patches, strukturelle Stents, vaskuläre Shunts, biologische Kanäle, Pledgets, Nahtmaterial, Anuloplastieringe, Klammern, Verbinder, Hauttransplantate zur Wundheilung, orthopädische oder Spinalimplantate, orthopädische Stifte, Intrauterinvorrichtungen (IUDs), Harnstents, dauerhaft verweilende Perikardvorrichtungen, maximale Gesichtsrekonstruktionsüberzüge, Zahnimplantate, intraokuläre Linsen, Klemmen, Sternumdrähte, Knochenprothesen, Hautprothesen, Bandprothesen, Sehnenprothesen und Kombinationen davon.
Besonders interessante implantierbare Vorrichtungen sind implantierbare vaskuläre Vorrichtungen. Die hierin verwendeten Begriffe „vaskuläre" Orte und Strukturen schließen kardiovaskuläre Orte und Strukturen und andere blutkontaktierende Orte und Strukturen ein. Implantierbare vaskulären Vorrichtungen sind zum Beispiel vaskuläre Stents, vaskuläre Transplantate und Kanäle, klappentragende Transplantate, koronare Stents, Herzklappen und Patches.
Zu perkutanen Vorrichtungen gehören unter anderem Angioplastieballons, Katheter verschiedener Typen, Kanülen, Drainageröhrchen wie Thoraxröhrchen, chirurgische Instrumente wie Zangen, Retraktoren, Nadeln, Handschuhe und Kathetermanschetten. Katheter können für den Zugriff auf verschiedene Körpersysteme wie das vaskuläre System, den Magen-Darm-Trakt oder das Harnsystem verwendet werden.
Zu kutanen Vorrichtungen gehören unter anderem Hauttransplantate, Brandwundverbände, Wundverbände jedes Typs, Dentalmaterial wie Brückenträger und Zahnklammerkomponenten und Kontaktlinsen. Zu medizinischen Gegenständen können außerdem Instrumente wie chirurgische Instrumente, Dentalinstrumente und dergleichen gehören.
Zu relevanten biologischen Gegenständen gehören Gegenstände, die mit Fluids in Kontakt kommen, die in biologischen Verfahren verwendet werden. Biologische Gegenstände sind z.B. Flaschen, Röhrchen, Gewebekulturplatten, Miktrotiterplatten, Zellkulturflaschen, Bioreaktoren und dergleichen. Biologische Gegenstände können außerdem Gegenstände zum Abgeben von Fluids beinhalten, die in biologischen Verfahren verwendet werden, z.B. Pipettierhilfen (Pipetman), Pumpen, andere aliquotierende Mechanismen und dergleichen. Zu biologischen Gegenständen können auch Vorrichtungen zum Aufbewahren von Fluids gehören, die in biologischen Verfahren zum Einsatz kommen.
B. Materialien
Medizinische Gegenstände und biologische Gegenstände, die aus unterschiedlichen Materialien bestehen, können erfolgreich mit den sterilisierenden Zusammensetzungen der Erfindung behandelt werden. Die oben beschriebenen medizinischen Gegenstände bestehen im Allgemeinen aus biokompatiblen Materialien wie natürlichen Materialien, synthetischen Materialien oder Kombinationen davon. Die Materialien können proteinhaltige Materialien und/oder nicht proteinhaltige Materialien sein. Proteinhaltige Materialien können andere Nicht-Peptidkomponenten wie Kohlenhydrate, Lipide, Nucleinsäuren und/oder natürliche oder synthetische Verbindungen beinhalten, die an das Polypeptid gebunden sein können oder auch nicht.
Zu natürlichen Materialien, die in der Erfindung verwendet werden, gehören relativ intaktes (zelluläres) Gewebe, dezellularisiertes Gewebe und rezellularisiertes Gewebe. Diese Gewebearten können zum Beispiel von natürlichen Herzklappen, Abschnitten von natürlichen Herzklappen wie Wurzeln, Wände und Flügel, Perikardgewebe wie Perikard-Patches, Bindegewebe, Bypass-Transplantaten, Bändern, Sehnen, Hautpatches, Blutgefäßen, Knorpel, Dura mater, Haut, Knochen, Faszie, Submukosa, Umbilikalgewebe und dergleichen gewonnen werden.
Natürliches Gewebe wird von einer speziellen Tiergattung gewonnen, gewöhnlich von Säugetieren wie Menschen, Rindern, Schweinen, Robben oder Kängurus. Diese natürlichen Gewebe enthalten im Allgemeinen kollagenhaltiges Material. Natürliches Gewebe ist gewöhnlich, aber nicht unbedingt, Weichteilgewebe. Geeignete Gewebearten sind ferner Gewebeäquivalente wie mit Gewebetechnik hergestelltes Material mit einer mit Zellen repopulierten Matrix, das aus einem Polymer oder aus einem dezellularisierten natürlichen Gewebe gebildet werden kann.
Biokompatibles Gewebe kann durch Vernetzen der im Gewebe vorliegenden Aminosäuren fixiert werden. Dadurch wird eine Stabilisierung erreicht, zum Beispiel indem ein enzymatischer Abbau des Gewebes verhindert wird. Zur Fixierung wird gewöhnlich Glutaraldehyd verwendet, allerdings können auch andere Fixierungsmittel wie Epoxyamine, Epoxide, andere bifunktionelle Aldehyde, Carbodiimid, Genipin und Formaldehyd verwendet werden. Biokompatible Materialien können entweder vernetzt oder unvernetzt verwendet werden, je nach dem Gewebetyp, dem Einsatzzweck und anderen Faktoren. Vernetzte Materialien können ebenfalls mit den sterilisierenden Zusammensetzungen in Kontakt gebracht werden. Vernetzte Materialien, die weiterbearbeitet wurden, zum Beispiel durch eine Behandlung mit kalzifizierungshemmenden Mitteln und/oder durch Anbringen von Nähmanschetten, können ebenfalls mit den sterilisierenden Zusammensetzungen in Kontakt gebracht werden. Vernetzte Materialien, die zum Beispiel mit kalzifizierungshemmenden Mitteln wie Aluminiumchlorid (AlCl₃) behandelt wurden, können mit den sterilisierenden Zusammensetzungen in Kontakt gebracht werden.
Zu relevanten synthetischen Materialien gehören z.B. Polymere, Metalle und Keramiken. Geeignete Keramiken sind, ohne Begrenzung, Hydroxyapatit, Aluminiumoxid und pyrolytischer Kohlenstoff. Geeignete Metalle sind z.B. Titan, Edelstahl, Kobalt, und Legierungen wie Elgiloy^®, eine Kobalt-Chrom-Nickel-Legierung, und Nitinol^®, eine Nickel-Titan-Legierung. Polymermaterialien können aus synthetischen Polymeren sowie gereinigten biologischen Polymeren gefertigt werden. Zu geeigneten synthetischen Materialien gehören Hydrogele und andere synthetische Materialien, die keiner starken Dehydratisierung standhalten können.
Zu geeigneten synthetischen Polymeren gehören u.a. Polyamide (z.B. Nylon), Polyester, Polystyrole, Polyacrylate, Vinylpolymere (z.B. Polyethylen, Polytetrafluorethylen, Polypropylen und Polyvinylchlorid), Polycarbonate, Polyurethane, Polydimethylsiloxane, Celluloseacetate, Polymethylmethacrylate, Ethylenvinylacetate, Polysulfone, Nitrocellulosen und ähnliche Copolymere. Diese synthetischen Polymermaterialien können zur Bildung einer Matrix oder eines Substrats zu einem Netz gewebt werden. Alternativ können die synthetischen Polymermaterialien zu geeigneten Formen geformt oder gegossen werden.
Biokompatible Polymere können natürlich vorkommen oder in vitro zum Beispiel durch Fermentation und dergleichen hergestellt werden. Gereinigte biologische Polymere können geeigneterweise mit Techniken wie Weben, Wirken, Gießen, Formpressen, Strangpressen, zelluläre Ausrichtung und magnetische Ausrichtung zu Fasern oder Garn und dann zu einem Substrat geformt werden. Zu geeigneten biologischen Polymeren gehören unter anderem Kollagen, Elastin, Seide, Keratin, Gelatine, Polyaminosäuren, Polysaccharide (z.B. Cellulose und Stärke), Nucleinsäuren und Copolymere davon.
Biokompatible Materialien können eine Kombination der verschiedenen oben beschriebenen natürlichen Materialien und synthetischen Materialien umfassen. Die biokompatiblen Materialien können auch Metallabschnitte beinhalten. Einige relevante prothetische Materialien werden vollständig aus Metall, Keramik oder einer Kombination aus Metall, Keramiken und optional zusätzlichen natürlichen oder synthetischen Materialien hergestellt. Mechanische Herzklappen sind relevante Produkte, die im Allgemeinen aus metallischen, polymeren und/oder keramischen Komponenten hergestellt werden. Die medizinischen Gegenstände können auch aus einem beliebigen der nachfolgend beschriebenen, für biologische Gegenstände geeigneten Materialien hergestellt werden.
Die hierin beschriebenen biologischen Gegenstände können aus einem beliebigen oder einer Kombination der oben für medizinische Gegenstände beschriebenen Materialien hergestellt werden. Andere für biologische Gegenstände geeignete Materialien können zum Beispiel Glas wie Pyrex, Metall, Polycarbonat, Polyproponat, Polystyrol und dergleichen sein. Für biologische Gegenstände geeignete Materialien können außerdem Materialien beinhalten, die nicht biokompatibel sind.
C. Sterilisierende Zusammensetzungen
Die hierin beschriebenen sterilisierenden Verbindungen enthalten eine oder mehrere Epoxyaminverbindungen. Epoxyamine sind Moleküle, die im Allgemeinen sowohl einen Aminanteil (z.B. ein primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres Amin) als auch einen Epoxidanteil enthalten. Die Epoxyaminverbindung in den sterilisierenden Zusammensetzungen kann eine Monoepoxyaminverbindung und/oder eine Polyepoxyaminverbindung sein. Die Epoxyaminverbindung ist vorzugsweise eine Polyepoxyaminverbindung mit wenigstens zwei Epoxidanteilen und möglicherweise drei oder mehr Epoxidanteilen. In bevorzugteren Ausgestaltungen ist die Polyepoxyaminverbindung TGA.
In bevorzugten Ausgestaltungen ist der Epoxidring von dem nächsten Aminoanteil getrennt durch 1 bis 5 Atome, eine verzweigte oder lineare C₁-C₅ Alkyl- oder substituierte Alkylkette, wie die Methylengruppe, die den Epoxdring und den tertiären Aminanteil in TGA wie in 1 gezeigt trennt. Andere Chemikaliengruppen, die zwischen dem Epoxidring und dem nächsten Aminoanteil angeordnet werden können, sind z.B. verzweigte oder lineare Alkenylketten, substituierte Alkylketten, Ringgruppen und aromatische Gruppen.
Polyepoxyaminverbindungen können mit in der Technik bekannten Verfahren synthetisiert werden. Diese Verfahren beinhalten zum Beispiel eine Modifikation von Methoden, die von Ross et al., 1963 J. Org. Chem. 29:824-826, Martyanova et al., 1990, Sb. Nauch. Tr. Lenengr. In-t Kinoinzh. 2:139-141 (Chem. Abst-Nr. 116:43416 und 116:31137) und Chezlov et al., 1990, Zh. Prikl. Khim. (Leningrad) 63:1677-1878 (Chem. Abst. Nr. 114:121880) beschrieben sind.
Ein Verfahren zum Synthetisieren von TGA ist in 1 dargestellt. Kurz gesagt, Epichlorhydrin (Verbindung I in 1) wird mit Ammoniak und Isopropanol kombiniert. Das Gemisch bringt schließlich ein viskoses Sirup hervor. Das Sirup kann nach einer weiteren Inkubation in Toluol gelöst und unter reduziertem Druck konzentriert werden, um Tris(3-chlor-2-hydroxypropyl)amin (Verbindung II in 1) zu erhalten. Die Verbindung II kann in Toluol gelöst werden, und anschließend können Tetrahydrofuran, Natriumhydroxid und Wasser zugegeben werden. Die organische Lage kann von der wässrigen Lage getrennt und über Nacht mit einem Trockenmittel getrocknet werden. Nach dem Entfernen des Trockenmittels kann die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest destilliert werden, um TGA (Verbindung III in 1) zu erhalten. TGA kann als eine viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 98°-101°C gewonnen werden. Flüssiges TGA kann nach der Kühlung verfestigen und ein Feststoff bleiben, wenn es auf Raumtemperatur zurückgebracht wird.
Die Polymerisation der Polyepoxyaminverbindungen kann auch in zusätzlichen Formen von Polyepoxyaminverbindungen resultieren. Es ist anerkannt, dass ein durch Polymerisieren von Polyepoxyaminverbindungen (z.B. TGA, wie in 2 gezeigt) gebildetes Polymer in sterilisierenden Zusammensetzungen verwendet werden kann. Die Polymere bilden sich im Allgemeinen durch Selbstpolymerisation von Molekülen der Polyepoxyaminverbindung, wenn man sie eine Zeit lang ruhen lässt. Eine Selbstpolymerisation findet statt, wenn Epoxyanteile mit den primären, sekundären oder tertiären Aminen reagieren. Die Polymerisation einer Polyepoxyaminverbindung kann zur Bildung eines Polymers mit einer Mehrzahl von quartären Ammoniumanteilen führen. Wird ein Epoxyaminpolymer verwendet, dann kann das Polymer ein lineares Polymer oder ein verzweigtes Polymer sein und hat vorzugsweise eine relative Molekülmasse von 185 bis 10.000. Es kann zum Beispiel ein Polymer von TGA verwendet werden, wobei das Polymer durch die Polymerisation von wenigstens etwa 15 TGA Molekülen gebildet wurde, so dass ein TGA-Polymer mit einer relativen Molekülmasse von mehr als 3000 erzielt wird. Sterilisierende Zusammensetzungen können daher Monomere der Polyepoxyaminverbindung und/oder eine Verteilung von Oligomeren der Polyepoxyaminverbindung infolge der Selbstpolymerisation enthalten.
In einigen Ausgestaltungen wird nur eine Epoxyaminverbindung in den sterilisierenden Zusammensetzungen verwendet. In anderen Ausgestaltungen wird eine Mehrzahl von Epoxyaminverbindungen in den sterilisierenden Zusammensetzungen verwendet, wie eine Kombination aus TGA und einer quartären Form von Epoxyamin.
Die Epoxyaminverbindungen sind infolge ihrer geringeren Größe leichter löslich als standardmäßige Epoxyverbindungen, was für die Verwendung in den hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen besonders vorteilhaft ist. Die Epoxyaminverbindungen können ohne die Hilfe von Tensiden ohne weiteres solubilisiert werden. Die Epoxyaminverbindungen haben außerdem eine höhere Reaktivität als andere Epoxyverbindungen. Ohne sich durch irgendeine spezielle Theorie zu binden, glaubt man, dass die höhere Reaktivität zu einer reduzierten Zytotoxizität führen kann. Durch die Empfindlichkeit von Mikroben gegenüber Epoxyaminverbindungen, verbunden mit einer reduzierten Zytotoxizität gegenüber eukaryotischen Zellen, sind Epoxyaminverbindungen für den Gebrauch als antimikrobielle Mittel für medizinische Vorrichtungen besonders vorteilhaft.
Es können geeignete Konzentrationen der Epoxyaminverbindungen in der sterilisierenden Zusammensetzung ausgewählt werden. Im Allgemeinen reicht die Konzentration der Epoxyaminverbindungen aus, um die Gegenstände auf einem gewünschten Niveau zu sterilisieren. Die geeignete Konzentration der Epoxyaminverbindungen in der sterilisierenden Zusammensetzung kann zum Beispiel je nach dem zu sterilisierenden Gegenstand, dem beabsichtigten Verwendungszweck des Gegenstands, der erwarteten mikrobiellen Belastung vor der Sterilisation, dem Material des Gegenstands, der Länge des gewünschten Kontakts mit der sterilisierenden Zusammensetzung, der jeweiligen verwendeten Epoxyaminverbindung und dergleichen variieren.
Zur Herabsetzung des Risikos einer nachfolgenden Kontamination des Gegenstands können die sterilisierten Gegenstände in Kontakt mit einem bakteriostatischen Mittel aufbewahrt werden. Die Gegenstände können jedoch kurz oder sofort nach dem Sterilisationsverfahren verwendet werden. Es soll möglicherweise die Menge und/oder Konzentration der Epoxyaminverbindungen und jeglicher anderer Komponenten der sterilisierenden Zusammensetzungen begrenzt werden, um das Risiko einer Zytotoxizität zu verringern. Eine unangemessen hohe Konzentration der Epoxyaminverbindungen kann in einer Gewebedegeneration, einer Zelllyse, einem physikalischen Abbau des Gegenstands und dergleichen resultieren. In einigen Ausgestaltungen können die Gegenstände mit hohen Konzentrationen der Epoxyamine in den sterilisierenden Zusammensetzungen in Kontakt gebracht werden, können jedoch abgespült werden, um die Menge der auf oder in dem Gegenstand vorhandenen sterilisierenden Zusammensetzung zu reduzieren und/oder zu beseitigen.
In den meisten Ausgestaltungen kann die Konzentration der Epoxyamine in der sterilisierenden Zusammensetzung zwischen 0,5 Gew.-% und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 3 Gew.-% und 8 Gew.-% und bevorzugter zwischen 6 und 7 Gew.-% variieren.
Im Allgemeinen werden die Epoxyaminverbindungen zur Verwendung als sterilisierende Zusammensetzung vorzugsweise in Wasser solubilisiert. Die sterilisierende Zusammensetzung mit den in Wasser solubilisierten Epoxyaminverbindungen kann für den Kontakt mit den hierin beschriebenen Gegenständen verwendet werden. Alternativ kann die sterilisierende Zusammensetzung verdampft werden. Die verdampfte sterilisierende Zusammensetzung wird für einen Kontakt auf die gewünschten Gegenstände gerichtet. Die verdampfte sterilisierende Zusammensetzung kann lediglich Epoxyaminverbindungen enthalten. Alternativ kann die verdampfte sterilisierende Zusammensetzung zusätzliche Komponenten wie zum Beispiel Alkohol enthalten. Die sterilisierende Zusammensetzung kann durch Erhitzen oder mit einem Zerstäubungsgerät, zum Beispiel mit einem Sprühgerät, oder einer Kombination davon verdampft werden.
Die sterilisierenden Zusammensetzungen enthalten außerdem Alkohol. Die Konzentration des Alkohols liegt im Allgemeinen zwischen 5 Gew.-% und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-%, oder vorzugsweise zwischen 5 Gew.-% und 30 Gew.-% und bevorzugter zwischen 10 Gew.-% und 20 Gew.-%.
Zu geeigneten Alkoholen gehören aliphatische und aromatische Alkohole. Geeignete aliphatische Alkohole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol, t-Butanol, Cyclohexanol, n-Octanol, Allylalkohol und dergleichen. Zu geeigneten biokompatiblen aromatischen Alkoholen gehören Benzylalkohol, Cresol, Carbinol und dergleichen. Diese Alkohole werden zum Solubilisieren der wachsartigen Polysaccharidbeschichtungen von Bakterien verwendet und haben im Allgemeinen selbst eine milde Zerstörungswirkung auf Mikroorganismen und erzeugen somit einen Synergie-Effekt mit den Epoxyaminzusammensetzungen und verbessern ihre antimikrobielle Leistung.
Die sterilisierenden Zusammensetzungen können andere antimikrobielle Mittel zusätzlich zu den Epoxyaminen enthalten. Es ist eine große Vielfalt anderer antimikrobieller Mittel bekannt. Geeignete antimikrobielle Mittel, die in Verbindung mit den Epoxyaminverbindungen in den sterilisierenden Zusammensetzungen verwendet werden können, können Toxine beinhalten. Geeignete Toxine können Spezifität für Mikroorgansismen, d.h. Prokaryoten, Hefen oder Protisten, haben, um eine gegenüber Zellen eines Patienten bevorzugte Zerstörung von Mikroorganismen zu unterstützen. Einige bevorzugte Toxine haben auch eine spezifische Wirksamkeit gegen spezielle Arten von Mikroorganismen, wie z.B. eine spezielle Bakteriengattung. Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol und Lansoprazol haben z.B. gegen Helicobacter pylori eine bakterizide Wirkung (siehe Figura et al., In vitro activity of lansoprazole and Helicobacter pylori, J. Antimicrobial Chemotherapy, 39:565-590 (1997)).
Zu geeigneten antimikrobiellen Mitteln gehören auch herkömmliche Antibiotika. Einige Antibiotika sind Polypeptide wie Actinomycin, Bacitracin, Circulin, Fungisporin, Gramicidin S, Malformin, Mycobacilin, Polymyxin, Tyrocidin und Valinomycin.
Im Allgemeinen blockieren spezifische Antibiotika die für die mikrobielle Funktion spezifische zelluläre Aktivität. Verschiedene Antibiotika wie Penicillin, Phosphonomycin, Bacitracin und Vancomycin behindern zum Beispiel die Zellwandsynthese. Insbesondere Penicillin inhibiert eine Vernetzungsreaktion in der Zellwandsynthese. Andere Antibiotika wie Streptomycin, Tetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin wirken, indem sie die Proteinsynthese durch eine Anbindung an bakterielle Ribosomen inhibieren. In einigen Ausgestaltungen kann eine Lösung von Ampicillin (1 g/l) verwendet werden.
Die sterilisierenden Zusammensetzungen können auch Tenside enthalten. Im Allgemeinen werden 1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-% eines Tensids zu einer wässrigen Lösung gegeben, wenn ein Tensid verwendet wird.
Zu geeigneten organischen Tensiden gehören anionische, kationische und nichtionische Tenside und ihre Salze. Zu bevorzugten Salzen der Tenside in der vorliegenden Erfindung gehören Natrium und Kalium. Anionische Tenside, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind solche mit einer relativ großen hydrophoben Region von Kohlenwasserstoffresten, einschließlich aliphatischer und aromatischer Gruppen, die an eine negativ geladene ionische Gruppe gebunden sind. Die aliphatischen Reste können verzweigtkettig, geradkettig, zyklisch, heterozyklisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Diese hydrophoben Reste können direkt mit einer anionischen Gruppe wie Carboxylat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppen verbunden sein; oder sie können über eine Zwischenverknüpfung wie eine Ester-, Amid-, Sulfonamid-, Ether- oder Arylgruppe damit verbunden sein. In einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die anionischen Tenside solche mit einem oder mehreren Carboxylaten, die an eine Alkylseitenkette, ein Steroid oder an Aminosäuren in der Seitenkette, wie in der Gallensäure, gebunden sind.
Andere Komponenten können in den sterilisierenden Zusammensetzungen aufgenommen werden, um gewünschte Eigenschaften zu erhalten. Puffersysteme können aufgenommen werden, um die sterilisierende Zusammensetzung in einem gewünschten pH-Bereich zu halten. Geeignete Puffer können z.B. auf den folgenden Verbindungen basieren: Ammonium, Phosphat, Borat, Bicarbonat, Carbonat, Cacodylat, Citrat und andere organische Puffer wie Tris(hydroxymethyl)aminomethan (IRIS), Morpholinpropansulfonsäure (MOPS) und N-(2-Hydroxyethyl)peperazin-N'-(2-ethansulfonsäure) (HEPES). Geeignete Puffer werden im Allgemeinen auf der Basis des gewünschten pH-Bereichs für die sterilisierende Zusammensetzung ausgewählt. IRIS-Puffer wirken zum Beispiel als Puffer im pH-Bereich zwischen etwa 6 und etwa 8.
Der für die sterilisierenden Zusammensetzungen gewünschte pH-Bereich kann je nach der Beschaffenheit des zu sterilisierenden Gegenstands variieren. Gegenstände, die Gewebe beinhalten, können z.B. gegenüber dem pH-Wert der Umgebung empfindlich sein und werden daher gewöhnlich mit sterilisierenden Zusammensetzungen bei einem pH-Wert innerhalb des physiologischen Bereichs sterilisiert. Gegenstände, die nur Metall beinhalten, können z.B. bei einem pH-Wert außerhalb des physiologischen pH-Bereichs (pH 6-8) sterilisiert werden. Im Allgemeinen nimmt die Aktivität der Epoxyaminverbindung mit zunehmendem pH-Wert zu. Epoxyaminverbindungen können selbst bei einem pH-Wert von mehr als etwa 9 eine hohe Aktivität haben.
Salze und/oder Salzlösungen können in den sterilisierenden Zusammensetzungen aufgenommen werden, um ein angemessenes Elektrolytgleichgewicht zu erhalten. Zu geeigneten Salzen gehören zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze, Phosphate und dergleichen.
Im Allgemeinen werden Gegenstände, die Gewebe beinhalten, mit sterilisierenden Zusammensetzungen und Bedingungen im nahezu physiologischen Bereich sterilisiert. Folglich sind Temperatur, pH-Wert, Elektrolytgleichgewicht und dergleichen alle gewöhnlich im nahezu physiologischen Bereich für Gegenstände, die Gewebe beinhalten. Die mit Gewebe verträglichen physiologischen Bereiche sind in der Technik dokumentiert.
D. Sterilisationsverfahren
Die hierin beschriebenen Sterilisationsverfahren beinhalten das Inkontaktbringen des Gegenstands mit einer sterilisierenden Zusammensetzung, die eine oder mehrere Epoxyaminverbindungen als antimikrobielle Mittel enthält. Der Gegenstand kann auf vielfältige Weise mit der sterilisierenden Zusammensetzung in Kontakt gebracht werden, z.B. durch Auftragen der sterilisierenden Zusammensetzung auf oder in den Gegenstand, Eintauchen des Gegenstands in die sterilisierende Zusammensetzung, Aussetzen des Gegenstands Dämpfen der sterilisierenden Zusammensetzung und dergleichen. Der Gegenstand kann ganz oder teilweise mit der sterilisierenden Zusammensetzung in Kontakt gebracht werden. Der Kontakt kann die Außenseite des Gegenstands, die Innenseite des Gegenstands oder beide einschließen.
Die Gegenstände werden vorzugsweise mit der sterilisierenden Zusammensetzung in Kontakt gebracht, bis sie im Wesentlichen steril sind. Der von der medizinischen Industrie zur Beurteilung der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens angewendete Messstandard ist der so genannte Sterility Assurance Level (SAL). Der von der medizinischen Industrie akzeptierte SAL-Wert ist 6. Demgemäß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein überlebender Zielorganismus nach Ablauf eines vorgegebenen Zeitraums zurückbleibt, kleiner als 1 × 10^–6. Der SAL-Wert wird als negativer Logarithmus zur Basis 10 der mikrobiellen Überlebenswahrscheinlichkeit berechnet. Die Zeit, die zum Erreichen der akzeptablen Sterilität mit dem jeweiligen, an einem spezifischen Zielorganismus angewendeten Verfahren nötig ist, wird anhand einer gemessenen Zeiteinheit berechnet, die als D-Wert bekannt ist.
Der D-Wert repräsentiert im Allgemeinen die Zeit in Minuten, die zum Reduzieren der Zahl lebensfähiger Zielorganismen einer Population um 90% (eine log-Einheit) nach der Anwendung des Sterilisationsverfahrens nötig ist, wobei eine geringere D-Wert-Zeit ein effizienteres Verfahren bedeutet. Der D-Wert kann von den Bedingungen, unter denen das Verfahren durchgeführt wird, wie die Temperatur, das spezifische verwendete Sterilisationsmittel und die Konzentration des Sterilisationsmittels in der sterilisierenden Zusammensetzung, abhängig sein.
Die minimale effektive Sterilisationszeit bezieht sich auf den Zeitraum, über den die Gegenstände mindestens den sterilisierenden Zusammensetzungen ausgesetzt werden müssen, um effektiv steril zu sein. Für medizinische Gegenstände ist die minimale effektive Sterilisationszeit die Zeit, die zum Erreichen eines SAL-Wertes von 6 nötig ist. Für nicht medizinische Gegenstände kann ein SAL-Wert von 6 in einigen Ausgestaltungen wünschenswert sein. In anderen Ausgestaltungen reicht möglicherweise ein SAL-Wert von 1 aus; in diesem Fall kann die minimale effektive Sterilisationszeit nur die D-Wert-Zeit sein, d.h. die Zeit bis zum Erreichen einer 90%igen Reduktion der mikrobiellen Belastung. Gegenstände können mit der sterilisierenden Zusammensetzung nur für die minimale effektive Sterilisationszeit in Kontakt gebracht werden. Alternativ können Gegenstände mit der sterilisierenden Zusammensetzung über längere Zeiträume als die minimale effektive Sterilisationszeit in Kontakt gebracht werden.
Wie oben erörtert, kann der D-Wert von der Temperatur abhängig sein, bei der die Sterilisation durchgeführt wird, die hierin als Sterilisationstemperatur bezeichnet wird. Gewöhnlich nimmt die D-Wert-Zeit mit einem Anstieg der Sterilisationstemperatur ab. Umgekehrt nimmt die D-Wert-Zeit mit der Abnahme der Sterilisationstemperatur zu. In einigen Ausgestaltungen kann die Sterilisationstemperatur erhöht werden, um niedrigere D-Werte zu erhalten.
Ebenso nimmt der D-Wert des antimikrobiellen Verfahrens mit zunehmender Konzentration des Sterilisationsmittels in der sterilisierenden Zusammensetzung ab. In einigen Ausgestaltungen wird möglicherweise ein niedriger D-Wert für das Sterilisationsverfahren bevorzugt, folglich können höhere Konzentrationen des Sterilisationsmittels verwendet werden. In anderen Ausgestaltungen wird vielleicht bevorzugt, geringe Konzentrationen des Sterilisationsmittels zu verwenden, so dass das Sterilisationsverfahren einen hohen D-Wert haben kann.
Bei Epoxyaminverbindungen, die als antimikrobielle Mittel verwendet werden, beträgt der D-Wert im Allgemeinen wenigstens etwa 30 Minuten. Der D-Wert kann zwischen etwa 1 Stunde und etwa 48 Stunden liegen. In einigen Ausgestaltungen liegt der D-Wert zwischen etwa 3 Stunden und etwa 12 Stunden. Sterilisationsmittel, Konzentration des Sterilisationsmittels und Sterilisationstemperatur können auf der Basis der gewünschten Sterilisationszeit gewählt werden.
Bevorzugte Sterilisationszeiten hängen gewöhnlich auch von der Verwendung des Gegenstands ab. In einigen Ausgestaltungen werden evtl. längere Sterilisationszeiten bevorzugt, zum Beispiel wenn der Gegenstand in der sterilisierenden Zusammensetzung bis zum Gebrauch aufbewahrt wird. In anderen Ausgestaltungen wird es jedoch möglicherweise bevorzugt, nur für die minimale effektive Sterilisationszeit zu sterilisieren.
Die Sterilisationstemperatur kann je nach der Art des zu sterilisierenden Gegenstands, der gewünschten Sterilisationszeit, der Konzentration der Epoxyaminverbindung in der sterilisierenden Zusammensetzung und dergleichen variieren. Wärmeempfindliche Gegenstände können bei Temperaturen sterilisiert werden, die für den Gegenstand unschädlich sind. Die Sterilisationstemperatur ist für wärmeunempfindliche Gegenstände möglicherweise weniger wichtig. Chirurgische Instrumente können zum Beispiel bei sehr hohen Temperaturen sterilisiert werden, aber Gegenstände mit Gewebe werden im Allgemeinen bei niedrigeren Temperaturen sterilisiert, um die Unversehrtheit des Gewebes zu bewahren.
Die Sterilisationsbedingungen können durch die Stabilität der in der sterilisierenden Zusammensetzung enthaltenen Komponenten bestimmt werden. TGA ist im Gefrierschrank zum Beispiel im Allgemeinen etwa ein Jahr lang stabil. Eine Erwärmung von TGA führt jedoch zu einer Selbstpolymerisation. Die Sterilisationstemperatur kann z.B. von den Epoxyaminverbindungen abhängig sein, die in der sterilisierenden Zusammensetzung verwendet werden. Im Allgemeinen nimmt die Reaktivität der Epoxyaminverbindung mit steigender Temperatur zu. Die Sterilisationstemperatur kann auch von einer beliebigen der anderen Komponenten abhängig sein, die in der sterilisierenden Zusammensetzung enthalten sind.
Die Sterilisationstemperatur für wärmeempfindliche Gegenstände, wie z.B. Gegenstände, die Gewebe enthalten, liegt vorzugsweise zwischen 10°C und 40°C, bevorzugter liegt die Sterilisationstemperatur zwischen 20°C und 30°C. Die Sterilisation anderer Gegenstände ist von den Materialeigenschaften des Gegenstands abhängig und kann im Allgemeinen zwischen 100°C und 150°C liegen.
Die hierin beschriebenen Verfahren können auch zum Behandeln von Gegenständen angewendet werden, die vernetztes Gewebe enthalten. Eine Vernetzung von Gewebe kann mechanische Stabilisierung erbringen, z.B. indem ein enzymatischer Abbau des Gewebes verhindert wird. Gewöhnlich wird Glutaraldehyd zur Fixierung verwendet, es können aber auch andere Fixierungsmittel wie Carbodiimide, Epoxyamine, Epoxide, Formaldehyd und andere bifunktionelle Aldehyde verwendet werden. Nach dem Vernetzen können zusätzliche Verfahren durchgeführt werden, um den Gegenstand für den anschließenden Gebrauch vorzubereiten. Diese Verfahren beinhalten zum Beispiel die Platzierung von Näh- oder bioresorbierbaren Manschetten an den Gegenständen, eine Behandlung mit kalzifizierungshemmenden Mitteln, Wachstumsfaktoren und dergleichen. Die Gegenstände können im Anschluss an die Nachvernetzungsverfahren mit den hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen und Verfahren behandelt werden.
Die hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen können die auf einem oder innerhalb eines Gegenstand(s) anwesenden Mikroben inaktivieren; die Epoxyaminverbindung wirkt z.B. als ein bakterizides Mittel. In einigen Ausgestaltungen enthalten die Gegenstände zunächst eine beträchtliche Anzahl von Mikroben. In solchen Fällen ist es wünschenswert, die mit den Gegenständen assoziierte mikrobielle Belastung vor dem Kontakt mit den Körperflüssigkeiten und/oder anderen in biologischen Verfahren verwendeten Fluids zu reduzieren. So können die Gegenstände mit der sterilisierenden Zusammensetzung behandelt werden, um die mikrobielle Belastung zu senken und sterile Gegenstände wie oben beschrieben zu erhalten.
In anderen Ausgestaltungen können Gegenstände mit den sterilisierenden Zusammensetzungen behandelt werden, um eine Proliferation von Mikroben zu inhibieren; die Epoxyaminverbindung wirkt z.B. als ein bakteriostatisches Mittel. Der Messstandard für ein bakteriostatisches Mittel wird von Block, S. S. in Disinfection, Sterilization and Preservation, S. 1050, Lea & Febiger, 1991, beschrieben. Geeignete Epoxyaminverbindungen können Wachstum wenigstens 7 Tage lang inhibieren, wenn bis zu 100 lebensfähige Mikroorganismen mit dem Gegenstand assoziiert sind. Gegenstände, die mit den hierin beschriebenen oder mit anderen in der Technik bekannten Verfahren, z.B. UV-Strahlung, Wärme, Wärme und Druck und andere chemische Sterilisationsmittel, sterilisiert wurden, können in den hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt werden. Eine Aufbewahrung der Gegenstände in den sterilisierenden Zusammensetzungen kann die Sterilität der Gegenstände über lange Zeiträume aufrechterhalten. Gegenstände können im Allgemeinen in der sterilisierenden Zusammensetzung länger als 1 Tag, alternativ länger als 30 Tage und in einigen Ausgestaltungen länger als 6 Monate aufbewahrt werden. Nicht sterilisierte Gegenstände können ebenfalls in den sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt werden.
Gegenstände können in den hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt und in Behältern verpackt und vorzugsweise versiegelt werden. Die Gegenstände können in einen Behälter mit einer angemessenen Menge der sterilisierenden Zusammensetzung gegeben und dann versiegelt werden. In einigen Ausgestaltungen wird der Gegenstand in die sterilisierende Zusammensetzung in dem versiegelten Behälter eingetaucht. In anderen Ausgestaltungen ist evtl. nur ein Teil des Gegenstands mit der sterilisierenden Zusammensetzung in dem Behälter in Kontakt. Alternativ kann der Gegenstand in Anwesenheit der Dämpfe der sterilisierenden Zusammensetzung aufbewahrt werden. Der versiegelte Behälter kann dann aufbewahrt und/oder für den zukünftigen Gebrauch nach Bedarf vertrieben werden. Die Gegenstände können vor der Lagerung in den Epoxyaminzusammensetzungen sterilisiert werden.
E. Verpackung, Vertrieb und Gebrauch
Die hierin beschriebenen sterilisierenden Zusammensetzungen können als Sterilisationsmittel, als Aufbewahrungsmittel und dergleichen verwendet werden. Die Epoxyaminverbindungen können alleine aufbewahrt und als Feststoff, Paste, in Lösung und/oder in einer verdampfbaren Form vertrieben werden. Alternativ können sterilisierende Zusammensetzungen, die die Epoxyaminverbindungen und beliebige andere optionale Komponenten, vorzugsweise in Lösung, enthalten, angemessen verpackt, aufbewahrt und/oder vertrieben werden. In anderen Ausgestaltungen können alle Komponenten der sterilisierenden Zusammensetzung getrennt aufbewahrt, jedoch zusammen für den Vertrieb verpackt werden. Vor dem Gebrauch können die Komponenten kombiniert und/oder solubilisiert werden, um die sterilisierenden Zusammensetzungen zu bilden. Die sterilisierende Zusammensetzung kann dann für den Kontakt mit den Gegenständen zur Verwendung als Sterilisationsmittel und/oder als bakteriostatisches Mittel verwendet werden. Die Verpackung der oben beschriebenen Zusammensetzungen erfolgt vorzugsweise in versiegelten Behältern.
Die sterilisierende Zusammensetzung kann auch auf geeignete Weise mit einem Gegenstand in Kontakt gebracht und aufbewahrt werden. Der aufbewahrte Gegenstand kann verpackt und nach Bedarf vertrieben werden. Der aufbewahrte Gegenstand kann je nach der Beschaffenheit des Gegenstands verpackt werden. Gegenstände in Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung können in Kühlschränken, Gefrierschränken, bei Raumtemperatur, in Inkubatoren und dergleichen aufbewahrt werden. Gewebe kann zum Beispiel in die sterilisierende Zusammensetzung gegeben und bei Kühlungs- und/oder Raumtemperaturen aufbewahrt werden. Medizinische Gegenstände wie Herzklappenbioprothesen, die in den sterilisierenden Zusammensetzungen aufbewahrt werden, werden gewöhnlich in versiegelten Behältern an Angehörige des medizinischen Berufs vertrieben. Im Allgemeinen werden die Gegenstände mit angemessenen Instruktionsetiketten verpackt.
Die medizinischen Gegenstände werden vorzugsweise unmittelbar vor dem Gebrauch aus den Aufbewahrungsbehältern genommen. Der Gegenstand kann aus dem Behälter genommen und direkt verwendet werden. Alternativ kann der Gegenstand aus dem Behälter genommen und vor dem Gebrauch abgespült werden. Das Abspülen erfolgt vorzugsweise mit einer sterilen Zusammensetzung.
BEISPIELE
Referenzbeispiel 1 – Sterilisierende Zusammensetzungen mit Triglycidylamin
Dieses Beispiel betrifft den Effekt von Triglycidylamin (TGA) auf Kulturen von Bacillus subtilis (B. subtilis) in Teströhrchen.
Eine Suspension von B. subtilis mit einer Konzentration von 2,5 × 10⁷ koloniebildenden Einheiten (KbE)/Milliliter (ml) wurde hergestellt und kräftig gemischt. TGA wurde mit dem in 1 dargestellten Verfahren synthetisiert. Eine sterilisierende Zusammensetzung von 0,2 M TGA (etwa 3,7 Gew.-%) wurde in HEPES-Puffer bei einem pH-Wert von 7,2 hergestellt. HEPES wurde von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. bezogen. Die TGA-Lösung wurde dann sterilfiltriert (Lösung Nr. 1). Ein Volumen von 50 ml der Lösung Nr. 1 und ein Volumen von 0,1 ml der B. subtilis-Suspension wurden in ein steriles Testgefäß gegeben.
Negative Kontrolltestgefäße enthielten äquivalente Volumen einer sterilen sterilisierenden Zusammensetzung ohne zugesetzte B. subtilis Kultur. Positive Kontrolltestgefäße enthielten ein äquivalentes Volumen steriler Baxter^TM-Spülsalzlösung (Chargen-Nr. G946566) und ein äquivalentes Volumen einer B. subtilis-Suspension in dem Testgefäß.
Ein steriler Magnetstab wurde in jedes Testgefäß gesetzt, und die Gefäße wurden in ein gerührtes Wasserbad gesetzt. Die Temperatur des Wasserbads wurde auf 24°C gehalten.
Eine Aliquote von 1 ml wurde aus jedem Testgefäß in dreifacher Ausführung nach 0,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 22 Stunden, 24 Stunden, 26 Stunden, 28 Stunden und 30 Stunden genommen. Die 1-ml-Aliquoten wurden aus dem Testgefäß genommen, bei Bedarf verdünnt, um zählbare Mikrobenpopulationen zu erhalten, und durch separate sterile Membranfilter filtriert. Jeder Membranfilter wurde dann mit einer 100-ml-Aliquote von sterilem USP Fluid A (Charge 100581UK), das von Difco, Detroit, MI bezogen wurde, unter Vakuum gespült, um restliche sterilisierende Zusammensetzung zu entfernen. USP Fluid A ist eine 1 g/100 ml-Lösung von Peptamin. Man ließ das Fluid A eine Minute lang ruhen, bevor das Vakuum gezogen wurde. Eine Spülung mit Fluid A fand an jeder Aliquote statt. Jede der Aliquoten wurde in der gleichen Weise behandelt.
Nach dem Spülen wurde jeder Membranfilter auf die Oberfläche von Tryptic-Soy-Agar-Platten gegeben und zwischen ca. 30°C und ca. 35°C mindestens etwa 3 Tage lang inkubiert. Nach Abschluss der Inkubationsperiode wurden die auf allen Platten anwesenden Kolonien visuell gezählt.
Der D-Wert der sterilisierenden Zusammensetzung wurde berechnet. Zur Berechnung des D-Wertes wurde eine mittlere Koloniezahl in dreifacher Ausführung ermittelt und es wurde der Logarithmus (Basis 10) des Mittels für jedes Zeitintervall aufgezeichnet. Das log.-Mittel wurde in Abhängigkeit von der Zeit graphisch dargestellt (siehe 3 und 4). Eine lineare Regressionsanalyse der Daten wurde durchgeführt, um die Neigung der Kurve in 3 und 4 zu bestimmen. Der D-Wert der sterilisierenden Zusammensetzung wurde als die Neigung der Kurven der in den 3 und 4 dargestellten Diagramme definiert.
Wie anhand der in 3 graphisch dargestellten Daten berechnet, hatte die sterilisierende Zusammensetzung mit 0,2 M TGA (Lösung Nr. 1) einen D-Wert von 357,1 Minuten bei 24°C (über eine 24-ständige Sterilisationsperiode). Die negative Kontrolle hatte keine Kolonien und die positive Kontrolle wies mikrobielles Wachstum auf, das von Kulturen ohne jede sterilisierende Zusammensetzung erwartet wird.
Beispiel 1 – TGA- und Ethanol-Sterilisationszusammensetzungen
In diesem Experiment wird die antimikrobielle Wirksamkeit einer sterilisierenden Zusammensetzung, die Ethanol und TGA enthält, beurteilt. Die Experimente wurden wie oben im 1. Beispiel beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass eine sterilisierende Zusammensetzung hergestellt wurde, die etwa 0,2 M TGA (etwa 3,7 Gew-%) und etwa 20 Gew.-% Ethanol enthielt (Lösung Nr. 2).
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in 4 für diese sterilisierende Zusammensetzung (Lösung Nr. 2) dargestellt. Wie anhand der in 4 graphisch dargestellten Daten berechnet, beträgt der D-Wert für die Lösung Nr. 2 bei 24°C und einer 24-stündigen Sterilisationsperiode etwa 125,0 Minuten. Folglich liefert eine Kombination aus Alkohol und TGA extrem gute Sterilisationseigenschaften. Die negativen und positiven Ergebnisse waren wie im 1. Beispiel beschrieben. Die Effekte von Ethanol alleine sind in der Technik bekannt. Kurz, Ethanol hat bei einer Konzentration von etwa 70 Gew.-% lediglich eine milde bakterizide Wirkung. Ethanol ist bekanntlich eher ein bakteriostatisches als ein bakterizides Mittel. Folglich brachte die Kombination von Alkohol und Epoxyamin mit Bezug auf eine antimikrobielle Wirksamkeit einen Synergie-Effekt.
Die oben beschriebenen Ausgestaltungen sollen illustrativ und nicht begrenzend sein. Zusätzliche Ausgestaltungen liegen im Rahmen der Ansprüche. Die vorliegende Erfindung wurde zwar mit Bezug auf bevorzugte Ausgestaltungen beschrieben, aber die Fachperson wird erkennen, dass Änderungen an Form und Detail möglich sind, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Verfahren zum Behandeln eines Gegenstands, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen des Gegenstands mit einer sterilisierenden Zusammensetzung beinhaltet, die eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Epoxyaminverbindung ein Polyepoxyamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Epoxyaminverbindung Triglycidylamin ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Gegenstand Gewebe umfasst.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung die Epoxyaminverbindung in einer Konzentration zwischen 0,5 Gew.-% und 10 Gew.-% umfasst.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung verdampft wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Alkohol ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Benzylalkohol, Cresol und Carbinol.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Alkoholkonzentration zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-% hat.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Gegenstand vernetztes Gewebe umfasst, wobei das vernetzte Gewebe vor dem Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung weiterbearbeitet wurde.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das vernetzte Gewebe durch Behandeln mit einem kalzifizierungshemmenden Mittel vor dem Kontakt mit der sterilisierenden Zusammensetzung weiterbearbeitet wurde.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Gegenstände ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Herzklappen, Prothesen und Gefäßtransplantaten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Gegenstand ein nicht proteinhaltiger Gegenstand ist.
Sterilisierende Zusammensetzung, die eine Epoxyaminverbindung und einen Alkohol umfasst.