JPH0248524B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性物質を点滴した製剤およびその製
造方法に関する。この製剤は液状に溶解または懸
濁させた活性物質を適当な医薬用担体上に調合点
滴することにより製造される。

製薬業界では、この数年間、強力な研究の推進
により、ますます作用の強い活性物質が発見され
るようになつてきた。過去に開発された多くの活
性物質はmgの範囲（通常用量１錠中約20ないし
150mg程度）で用いられていたのに対し、１錠中
の含量が数mgでなければならないような活性物質
が発見されるようになつた。この種の活性物質は
製剤化する場合、他の整型体の量に比して著しく
小量を用いなければならないので、操作に困難を
伴う。全整型体中への活性物質の十分均一な分散
は、混合によつては達成できない。たとえば米国
の市場に出回つているジギトキシン錠の調査で
は、１錠中のジギトシンの表示含量に対して±50
％までの偏差がみられている。

従来法では活性物質を顆粒中に均一に分散させ
ねばならず、その間、低用量活性物質では、広範
な安全への注意が必要であつた。たとえば作業員
の保護の問題がある。しかも工場における操作
は、混合、顆粒化、磨砕または微粉化などが避け
られない。その上、低用量活性物質を含む錠剤の
打錠に際しては、回避し得ない焼結作用により、
活性物質の溶解度、ひいては体内での吸収性に悪
影響が現れる。投与量がきわめて低い錠剤または
コーテイング錠中心錠の製造に際しては、この活
性物質の正確な調合がとくに重要である。しかし
ながら、この要求される正確な調合は、従来法で
は不可能な場合が多い。

本発明は、液状に溶解または懸濁させた活性物
質を、ピエゾ電気手段により、特定容量の個別小
滴の形で、特定量、医薬用担体上に点滴すること
により、活性物質が医薬用担体上にきわめて正確
に調合されることを発見し、完成されたものであ
る。点滴はたとえば、管状または板状のピエゾ電
気調合系によつて実施することができる。しかし
ながら、液状に溶解または懸濁させた活性物質が
細いノズル中を通過する間にピエゾ電気装置を使
用し、高圧をかけて特定容量の個別小滴に分割さ
せ、各小滴を電気的に荷電させ、静電気的に医薬
用担体に向けて偏向させる方法をとることもでき
る。

液状に溶解または懸濁させた活性物質を医薬用
担体上に点滴するのに適した系としては、たとえ
ば１個または複数個組合せた導管部よりなり、管
状のピエゾ電気発振器が各導管部の断面を同心的
に取り囲んでいる系を挙げることができる。電場
を与えるのに用いられる電極は、管状ピエゾ電気
発振器上に設置した伝導板たとえば銀板である。
導管の出口開口はノズル型に作られ、各開口は医
薬用担体上の特定領域に、液状に溶解または懸濁
された活性物質の特定容量の小滴１個または特定
数を点滴できるように整列されている。各導管は
その入口側では共通の分配板に接合し、これが供
給部に接合し、ここから液状に溶解または懸濁さ
せた活性物質が供給される。（第１図参照）。

ノズル導管における液体または懸濁液の逆流
は、たとえばノズル導管が出口開口に向かつて細
くなつていることにより防止できる。ピエゾ電気
発振器たとえばピエゾセラミツク体が特定の電場
の適用により弾性変形を受ける性質により、管状
ピエゾ電気発振器中に液体に向かう衝撃波が生じ
る。それに同期した圧力増加が活性物質のきわめ
て少量を裂片状に出口開口から発射させる。この
液体の裂片は出口開口を離れたのちには球状を呈
するものと考えられる。導管の直径は中央部分で
は約１mmとするのが有利で、個々の導管はその出
口開口部で細くなる。出口開口の直径はたとえば
0.1mmとする。

供給部は出口開口よりも低く位置させ、この関
係が真空系を形成する。高低により導管内に静的
真空が生じ、これが毛細管作用とあいまつて電場
が適用された導管内に瞬間的な過補償を生じさせ
る。

ピエゾ電気発振器に取り囲まれた導管は、発振
器の前部または後部で適宜屈曲させてもよい。こ
の態様は活性物質調合系の空間条件、たとえば打
錠機への適合を良好にする。しかしまた、導管を
ピエゾ電気発振器の後部位置で２個以上の導管に
分枝させて、１個のピエゾ電気発振器が別個の出
口開口につながる数個の導管に作用するように構
成することもできる。

出口開口は、たとえばガラスまたは金属板に設
けた孔であつてよい。導管がガスラ毛細管で構成
されている場合には、出口開口はガラス管の末端
を引き出して形成させてもよい。

液体または懸濁液活性成分を点滴するための他
の有利な態様には、ピエゾ電気の原理で作動する
プレート型平面トランスジユサーを使用する方法
があり、これは好ましくは分配室内で導管入口上
部において同心的に適合される。この場合も細く
なつた出口開口を導管の末端に設ける。好ましい
態様においては、ピエゾ電気板は分配室内で、縦
に通る導管に対し、水平かつ同心的に置かれる。
ピエゾ電気板はこの室内または室の上部で、液体
または懸濁液活性物質を受けて位置する。この場
合も数個の導管が共通の室から出て、一方この室
は共通の液体供給部に結合させることができる。
すなわち、１個の板状発振器（ピエゾ電気板）は
同一の分配器に結合した数個の導管中に同時に圧
力を生じさせる。

さらに、構造を単純化した有利な態様として
は、強力な衝撃を出す平板状発振器を分配室内に
置き、この室内から出る導管はその末端におい
て、間隔を置いて種々の任意の配列をもつた数個
のノズルに結合する。このような配置をとること
により、ピエゾ発振器によつて発生した１回の衝
撃から、医薬用整型体の表面への点滴が達成でき
る（第２ａ，ｂ，ｃ図参照）。

ピエゾ電気トランスジユーサーにより生じた小
滴を医薬用担体の所望の表面に導くためには、多
くの場合、この小滴が出口開口を離れたのち電圧
をかけて荷電させ、ついでその進路を静電気的偏
向によつて調整する方法をとるのが有利である。
この調整は常法により、たとえばブラウン管内の
陽極線偏向の原理に従つて実施できる。

活性物質液体または懸濁液が調整に従つて開閉
する発振器またはトランスジユーサーに圧力で供
給されるならば、ピエゾセラミツク体はバルブと
して使用することもできる。たとえば、スリツト
型開口が加圧下にある液を含む導管内で瞬間的に
開き、充填材料がこの開口を通つて水滴状になつ
て輸送される方式を選択することもできる。この
開口部はバルブとして加圧下にある空間を遮断し
て発振器自体の中に設けられてもよいし、また発
振器と導管壁を形成する材料との間のすき間に設
けられてもよい。この操作は逆に行うことも可能
で、発振器が加圧下にある空間を遮断する方式を
選んでもよい。

点滴される小滴はピエゾ電気装置を使用して、
いわゆる高圧法で発生させてもよい。高圧法の場
合、活性物質液体または懸濁液は１個または２個
以上の細いノズルを通して高圧で押しつけられ
る。高圧はたとえばポンプで発生される。ノズル
を離れるとすぐに液体は均一な大きさの微小小滴
に分割され、これは次に荷電電極で荷電される。
電荷をもつた小滴は電磁的にまたは静電気的に、
医薬用担体の所望の点に偏向される（第３図参
照）。

上述の高圧系で発生させた小滴の径は、たとえ
ば20μｍである。

使用上好ましい活性物質調合系は、マイクロポ
ンプ系ともいうことができ、管状または板状ピエ
ゾ発振器で作動する。たとえば100V、持続20マ
イクロセカンドの電圧パルスを与えると、速度約
４ｍ／秒で著しく一定な重量たとえば0.8μｇ
（0.0008mg）の小滴が発射される。電気的調節に
より、小滴の発射回数は１秒につき１ないし
50000滴とすることができるが、１秒に3000滴程
度とすることが好ましい。

調合量は以下のパラメーターによに調整でき
る。

(a) ノズル導管の出口開口の直径 (b) ピエゾ発振器にかける電圧 (c) 小滴の発射回数 (d) ノズル導管の数 (e) 使用する管状または板状発振器のストローク
強度 (f) 溶液または懸濁液中の活性物質濃度 (g) 単位医薬用担体に対する活性物質点滴数 第１図ないし第３図は、液状に溶解または懸濁
させた活性物質を医薬用担体に点滴するために使
用できる装置いくつかを模式的かつ例示的に示し
たものである。

第１図は点滴系の横断面を模式的に示した図で
あり、ピエゾ電気トランスジユーサー１はそれぞ
れ１個のノズル導管８を取り囲み、このノズル導
管の末端は細管部７を形成する。各細管部７は出
口ノズル板６の対応する開口を与え、細管部７に
よつて形成されたノズルと出口板６の開口から、
この装置が運転されたとき、液体の小滴５が発射
される。ノズル導管８は細い液体通路９を通つて
液体室２に結合している。この分配室２は排液溝
１０を有し、また過板４を通つて液体供給部３
と接続している。ピエゾ電気トランスジユーサー
の電気的調節は回路１１によつて行われる。

第２ａ図、第２ｂ図および第２ｃ図は、ピエゾ
電気の原理で作動するトランスジユーサーをもつ
た装置における各種構造の点滴部の断面図であ
る。この場合、平板状ピエゾ電気トランスジユー
サー１は回路１１によつて電気的調節を受ける。
平板状ピエゾ電気トランスジユーサは液体室１２
内に位置し、液体室は液体導管１３により供給室
に接続している。液体室１２から１個または２個
以上のノズル導管１８が発し、その細管部１７は
出口ノズル板６に終わつている。５は放出された
液体の小滴を示す。

第３図はいわゆる高圧法による点滴系の模式的
断面図である。液体は、液体供給部２１からポン
プ２２により過機２３を通つてピエゾ電気トラ
ンスジユーサー１を経てノズル２４中に圧入され
る。ノズル２４で放出された液体ジエツト２７は
小滴２８に分割され、小滴荷電環２５で荷電さ
れ、偏向板２６により電場内で偏向される。偏向
された液体小滴２９は医薬用担体に点滴される。
残部の小滴２９は吸引電極１００によつて取り込
まれ、集められ、通路１１０を経由して容器２１
に戻される。

活性物質を医薬用担体上に調合して適用できる
ことから、以下の可能性が生じてくる。すなわ
ち、錠剤の製造の場合、担体顆粒を用い、これを
常法により、顆粒充填血から型に一定量ずつ送
る。充填部を過ぎたら直ちに、活性物質の液体を
顆粒上に点滴する。この場合、強力なストローク
の平板状発振器を使用し、ノズル開口の数を型の
表面の形状および大きさに合わせれば、所定量の
活性物質が、たとえば１回のストロークで分配的
に点滴できる。

型に入れられた顆粒の表面への均一な点滴は、
一列に配列されたマイクロポンプを、活性物質液
体が通過して行く顆粒表面のちようど上にきたと
きだけ活性物質の発射を行うように電気的に調節
する方法でも達成できる。

しかしながら、上述の点滴系は、最終的整型体
が型から放出される直前にある錠剤の時点で作動
させてもよい。すなわち液体活性物質は最終整型
体に直接点滴される。また、この２種の点滴系に
よる活性物質担体の点滴は、打錠機の外部に設け
た上述の調合系の前を完成したプラセボ活性物質
担体が動いて行くときに行つてもよい。すなわ
ち、整型体を取り出し、連続して点滴系の前を通
過させ、点滴操作はたとえば光電管によつて開始
させる。上述の調合系をカプセル充填機に附属さ
せることも、もちろん可能である。

平面、凹面または凸面をもつた活性物質担体、
たとえば扁球の場合、各マイクロポンプを、活性
物質担体表面に幾何的パターンが生じるように調
整することもできる。活性物質溶液を着色してお
けば、活性物質の調合と同時に、接触しないで担
体表面にコードまたは表示を入れることができ
る。調合操作は接触しないで進むので、活性物質
担体表面の実際の形状は無関係で、この表面は、
たとえば凸面でも凹面でも、また全く不規則であ
つてもよい。着色活性物質溶液の使用によるその
他の利点もある。調合の完全さを自動読み取り装
置（たとえばスキヤナー）によつてチエツクする
こともできる。

供給される小滴は、もちろん電気計数器によつ
ても検査できる。活性物質は一般に、生理的に無
害の溶媒たとえば水、グリセリン、グリコールま
たはアルコール類、たとえばエタノールに溶解さ
せる。活性物質をボールミルで微粉化し、懸濁剤
に懸濁してもよい。

上述の点滴系では、活性物質溶液または懸濁液
の小滴が正確に同一サイズ、同一重量、活性物質
担体に輸送される。１回の点滴作動で適用される
小滴数が電気的調節によつて、所望により各ノズ
ルごとに正確に電気的に調節され、溶液または懸
濁液中の活性物質はきわめて正確に調合すること
が可能だからである。各点滴の作動は、もちろん
打錠機のスピードと同調させる。そのためには、
型を走査する光電管などにより対応するシグナル
を発生させ、これを調節装置に送り込む。

ある種の医薬剤型の製造にきわめて有利なこと
は、この方法によれば、とくに平坦な活性物質担
体に小滴に導けるので、個々の領域に特定濃度の
医薬を調合できるということである。この場合、
濃度を担体ごとに互いに一定の比になるように変
えることもできる。

医薬用担体の調合点滴法により、慣用方法では
従来不可能であつた活性物質の正確な割合が可能
となつた。プラセボ錠またはコーテイング錠を使
用する場合、プラセボ活性物質担体は安価な原料
から、大量生産が可能で経済的である。プラセボ
錠やコーテイング錠に代えて、平らな医薬用担体
たとえば扁球、ゼラチン板または吸着材担体を使
用することもできる。これらの担体は慣用の製剤
化方法では経済的かつ正確には膜剤負荷ができな
かつたものである。上述の担体を採用すれば、混
合、顆粒化、乾燥および顆粒の圧縮など高価につ
く操作が省略できる。機械の必要性、したがつて
生産面積が低下し、最終製品のコストは安価にな
る。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、これは本発明を例示するものであつて、
本発明を限定するものではない。

例 １ 錠 剤 乳 糖 75mg トウモロコシデンプン 125mg 第２リン酸カルシウム 40mg 可溶性デンプン ３mg ステアリン酸マグネシウム ４mg コロイド状ケイ酸 ３mg 250mg 上記混合物の一部を可溶性デンプンの水溶液で
かたくこね、篩を用いて常法により顆粒化する。
顆粒を残部の賦形剤と混合して、１錠重量250mg
の錠剤に打錠する。この錠剤上に、活性物質溶解
溶液（たとえば、クロニジン塩酸塩含水エタノー
ル溶液）を0.06mgの用量で、小滴として施用す
る。この点滴は、活性物質溶液の分配室の中の上
部に、導管に対して水平かつ同心状に配置されて
おり、ピエゾ電気の原理で作動するピエゾ電気板
を使用し、分配室に結合している数個の導管中に
圧力をかけ、導管末端の細い出口開口部からの溶
液の発射により瞬時に行なう（第２ａ図参照）。
20個の錠剤について活性物質の定量を行つたとこ
ろ、すべての値が分析方法の公差（±0.5％）内
にあつた。

例 ２ 食べられる医薬用担体を12個の管状ピエゾ発振
器を附した張合系で印刷した。使用した調合系は
第１図に示されている構造を有し、12本の導管の
それぞれに、管状ピエゾ電気発振器がとり付けら
れているものである。製品名、用量、服用時より
なるラベルは250個の点で構成されている（１文
字について約20個）。小滴１個の重量は約1γ＝
0.0001mgである。活性物質インキの濃度は、ラベ
ルが正確に100μ＝0.1mgの活性物質を含むように
調節した。この調合系は１秒間に300文字の速さ
で作動し、活性物質小滴の発射数は１秒間に3000
個である。

例 ３ 乳糖、トウモロコシデンプンおよび微結晶セル
ロースから製造した９mmプラセボ錠を、別個の装
置とした点滴部の前を１秒１ｍの一定速度で通過
させる。点滴部は、第２ｂ図に示されているよう
に、強力な平面ピエゾ電気発振器より構成され
る。100個のノズル導管が円形に配列され、した
がつて錠剤の全表面に均一に点滴が行われる。薬
剤の適用は１ミリセカンドで完了する。この間
に、平面状ピエゾ発振器は５ストローク作動し、
20％活性物質懸濁液、計５mgが与えられる。

20個の錠剤についてそれぞれ活性物質を定量し
たところ、すべて値が分析方法の公差（±１％）
内にあつた。１時間に約200000錠が活性物質で点
滴できる。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第３図は本発明の製剤を製造する
にあたつて使用できる装置の例を模式的に示した
図であり、第１図は点滴系の横断面の模式図で１
はピエゾ電気トランスジユーサー、２は液体分配
室、３は液体供給部、４は過板、５は発射され
た液体小滴、６は出口ノズル板、７は細管部、８
はノズル導管、９は液体通路、１０は排液溝、１
１は調節回路である。第２ａ図、第２ｂ図および
第２ｃ図は各種構造の点滴部を例示する断面図で
あつて、１２は液体分配室、１３は液体導管、１
７は細管部、１８はノズル導管である（他は第１
図の場合に同じ）。第３図は高圧法による点滴系
の模式的断面図であり、２１は供給容器、２２は
ポンプ、２３は過機、１はピエゾ電気トランス
ジユーサー、２４はノズル、２５は小滴荷電環、
２６は偏向板、２７は放出された液体ジエツト、
２８は小滴、２９は偏向された液体小滴、１００
は吸引電極、１１０は液体通路である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 液状に溶解または懸濁させた活性物質を特定
   容量の個別小滴に調合装置を使用して分割し、特
   定数の該小滴を医薬用担体上に施用することから
   なり、活性物質を点滴施用するための調合装置が
   ピエゾ電気調合系であり、このピエゾ電気調合系
   によつて、特定量の液状に溶解または懸濁させた
   活性物質が、錠剤に圧縮成形する前の個々の鋳型
   中の医薬用担体顆粒に、または該顆粒の圧縮によ
   り得られた個々の整型体のいずれかに施用される
   ことを特徴とする、固体製剤の製造方法。 ２ 錠剤に圧縮成形する前の顆粒を医薬用担体と
   して使用し、個々の鋳型中の該顆粒に液状に溶解
   または懸濁させた活性物質を点滴施用する、特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 液状に溶解または懸濁させた活性物質を、圧
   縮操作を施して得られた個々の整型体上に点滴す
   る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ４ 個々の医薬用担体に、連続的に並行して、液
   体に溶解または懸濁させた活性物質を点滴する特
   許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ５ 液状に溶解または懸濁させた活性物質をカプ
   セル充填機内で、まだシールされていないカプセ
   ルの個々の粉床に点滴する特許請求の範囲第１項
   記載の製造方法。 ６ 液状に溶解または懸濁させた活性物質を個々
   の平担な活性物質担体上に所望の幾何学的配置に
   点滴する特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ７ 液状に溶解または懸濁させた活性物質を個々
   の平担な活性物質担体上の特定領域に互いに異な
   る用量で点滴する特許請求の範囲第１項および第
   ６項のいずれか一つに記載の製造方法。 ８ 液状に溶解または懸濁させた活性物質を着色
   料と混合し、個々の医薬用担体上にコードまたは
   文字を形成させるように点滴する特許請求の範囲
   第１項、第６項および第７項のいずれか一つに記
   載の製造方法。