JPH0235749B2 - Kanjoimidojudotaioyobisonosanfukaen - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ位にピペラジニルアルキル類の置換
した環状イミド誘導体に関する。 さらに詳しくいえば本発明は抗不安作用を有
し、抗不安薬として有用な一般式〔〕 〔式中、Ａはメチレン鎖、エチレン鎖を、ｎは３
又は４の整数を、Ｒは２−ピリジル基、２−ピリ
ミジニル基又は置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフル
オロメチル基を有することのあるフエニル基を示
す。またビシクロ環系の点線は一重結合又は二重
結合であることを示す。〕 で表わされる環状イミド誘導体及び医薬品として
許容されるその酸化加塩に関する。 ここで前記一般式〔〕で表わされる化合物に
於てハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素、弗
素を含み、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜
４個を含む直鎖または分枝状のアルキル基を意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。低
級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４個のアル
コキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙
げられる。 一般式〔〕の化合物の医薬品として許容され
る酸付加塩は、この目的に一般に用いられる無機
又は有機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、
燐酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等と一緒に形成さ
れる。 本発明の化合物は種々の方法により合成し得る
が、例えば以下の方法により製造される。 〔反応式中、Ａ、ｎ及びＲは前記と同じ意味を有
する。〕 ルートＡの方法に依れば、一般式〔Ａ〕の酸
無水物と一般式〔〕の化合物を反応させて一般
式〔Ａ〕の化合物を得る。所望であるならば二
重結合を還元することにより一般式〔Ｂ〕の化
合物に変換し得る。一方、ルートＢの方法に於て
は、まず一般式〔Ａ〕の化合物を還元すること
により一般式〔Ｂ〕の酸無水物誘導体とした
後、一般式〔〕の化合物と反応させることによ
り一般式〔Ａ〕の化合物を得る。 一般式〔Ａ〕又は〔Ｂ〕の酸無水物と一般
式〔〕のアミンとの反応は、一般的に不活性有
機溶媒中加熱することにより行われる。好ましい
溶媒としてはピリジン及びｎ−ブチルアルコール
等が挙げられる。 一般式〔Ａ〕又は〔Ａ〕の化合物の還元
は、通常の二重結合を環元する条件を広く採用で
きる。なかでも接触還元を利用するのが有利であ
り、接触環元は溶媒中触媒の存在下水素添加して
行われる。触媒としては白金黒、酸化白金、コロ
イド白金などの白金触媒、パラジウム黒、パラジ
ウム炭素、コロイドパラジウムなどのパラジウム
触媒、ロジウム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツ
ケルなどのニツケル触媒などの水素添加反応に慣
用の触媒が挙げられる。用いられる溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などの低級アルコール、水、酢酸、酢酸エステ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げ
られる。水添反応は水素気流中、常圧下室温で容
易に進行するが、加圧または加熱して反応を行う
こともできる。 本発明の原料である一般式〔Ａ〕の化合物
は、例えばT.V.Auken et al.、〔J.Org.Chem.、
23、626（1958）〕の方法又は、猪熊等〔特開昭54
−145650号公報〕の方法に基づいて容易に合成さ
れる。また、一般式〔〕の化合物は、例えば特
公昭47−34715号公報又は米国特許第3375248号
（1968）記載の方法に基づいて容易に合成される。 本発明化合物の具体例としては、例えば以下の
ようなものを挙げることができる。 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−
メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチ
レンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メ
チレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ
−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−
メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチ
レンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ
−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オク
タン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メ
チレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オク
タ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ
−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン−
２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレン
カルボキシイミド 本発明化合物の抗不安作用はラツトを用いた抗
コンフリクト試験によつて実証し得る。コンフリ
クト実験はGellerとSeifter
〔Psychopharmacologia、１、482（1960）〕の方
法に基づき行つた。 レバーを押すとエサがもらえることを学習した
空腹状態のWistar系雄性ラツト（北山）に、レ
バーを押すと同時に電撃を与えるようにすると、
ラツトはエサは欲しいが、電撃は恐いという葛藤
状態に陥り、レバーを押してエサをもらうという
行動をしなくなる。抗不安薬を投与する葛藤状態
は軽減され、電撃をうけるにもかかわらず、レバ
ーを押してエサをとるようになる。この電撃をう
けながらもレバーを押してエサをとる回数を葛藤
状態軽減作用、即ち抗不安作用の指標とする。被
験薬物は腹腔内投与（i.p.）し、作用の最大にな
る時間帯に試験を行い、対照薬として公知の抗不
安薬ジアゼパムを用いた。例えば、本発明化合物
の中のＮ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩（化合物Ａ）
２mg／Kg（i.p.）、Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸
塩（化合物Ｂ）２mg／Kg（i.p.）はジアゼパム１
mg／Kg（i.p.）に匹適する抗コンフリクト作用、
即ち抗不安作用を示し、両化合物とも一般行動に
殆んど影響を与えなかつた。 一方、中枢抑制副作用例えば眠気の指標となる
hexobarbital麻酔増強作用をみると、ジアゼパム
は１mg／Kg（p.o.）で有意な増強作用を示すが、
本発明化合物(A)および(B)は100mg／Kg（p.o.）に
おいても有意な影響を及ぼさなかつた。これらの
ことにより本発明化合物(A)および(B)は、中枢抑制
性の副作用の弱い選択的な抗不安薬であるといえ
る。 次に本発明の方法を実施例によつて説明する
が、これはその一例にすぎないものであつて、何
らこれのみに限定されないことはいうまでもな
い。 実施例 １ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド765mg（4.25ミリモル）、
１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン１ｇ（4.25ミリモル）およびピリ
ジン17.1mlの混合物を６時間還流した。次いで反
応溶媒を減圧留去し、残渣を溶出液にクロロホル
ムを用い、シリカゲルのクロマトグラフイーによ
つて精製した。得られた油状物を15％塩酸／イソ
プロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イ
ソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量745
mg（収率67.2％）の表記化合物を得た。融点230
−235℃ 実施例 ２ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.63ｇ（9.04ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン２ｇ（9.04ミリモル）およびｎ
−ブチルアルコール20mlの混合物を９時間45分還
流した。次いで実施例１と同様の後処理を行い、
５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩
酸塩にした。イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量1.9ｇ（収率46.3％）の表記化合物を
得た。 融点199−202℃ 実施例 ３ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.64ｇ（9.08ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）
ピペラジン２ｇ（9.08ミリモル）およびｎ−ブチ
ルアルコール20mlの混合物を６時間還流した。次
いで実施例１と同様の後処理を行い５％塩酸／イ
ソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。
エタノール／イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量2.9ｇ（収率70.7％）の表記化合物を
得た。 融点235−239℃ 実施例 ４ Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−
エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカ
ルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.64ｇ（9.08ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−フエニルピペラ
ジン２ｇ（9.08ミリモル）およびｎ−ブチルアル
コール20mlの混合物を８時間10分還流した。次い
で実施例１と同様の後処理を行い５％塩酸／イソ
プロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イ
ソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量2.1
ｇ（収率51.2％）の表記化合物を得た。融点229
−234℃ 実施例 ５ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.07ｇ（5.91ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−クロロフ
エニル）ピペラジン1.5ｇ（5.91ミリモル）およ
びｎ−ブチルアルコール15mlの混合物を６時間30
分還流した。次いで実施例１と同様の後処理を行
い、５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理
し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコールで処
理し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコールで
再結晶を行い収量1.39ｇ（収率51.5％）の表記化
合物を得た。 融点220−221℃ 実施例 ６ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−
２−エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン−２
−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカ
ルボキシリツクアンハイドライド1.6ｇ（8.07ミ
リモル）、１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン1.9ｇ（8.07ミリモル）
およびｎ−ブチルアルコール19mlの混合物を６時
間還流した。次いで反応溶媒を減圧留去し、残渣
を溶出液にクロロホルムを用い、シリカゲルのク
ロマトグラフイーによつて精製し、油状物2.8ｇ
（収率84.9％）を得た。500mgを５％塩酸／イソプ
ロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イソ
プロピルアルコールで再結晶を行い、収量340mg
の表記化合物を得た。 融点202−206℃ 実施例 ７ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド2.3ｇ（5.62
ミリモル）、５％パラジウム炭素690mgおよびテト
ラヒドロフラン23mlの混合物を内温50〜60℃で５
時間50分反応を行つた。反応終了後、浮遊物を
去し、液を減圧留去した。残渣を５％塩酸／イ
ソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。
イソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量
780mg（収率28.7％）の表記化合物を得た。 融点245−247℃ 実施例 ８ Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド725mg（3.73ミリモル）、
１−（４−アミノブチル）−４−（２−クロロフエ
ニル）ピペラジン１ｇ（3.73ミリモル）およびｎ
−ブチルアルコール10mlの混合物を１時間30分還
流した。次いで、反応溶媒を減圧留去し、残渣を
溶出液にクロロホルムを用い、シリカゲルのクロ
マトグラフイーによつて精製した。得られた油状
物を５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理
し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコール／エ
ーテルで再結晶を行い、収量970mg（収率50.3％）
の表記化合物を得た。 融点203−204℃ 実施例 ９ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン684mg（3.09ミリモル）および
ｎ−ブチルアルコール6.8mlの混合物を５時間還
流した。次いで実施例８と同様の後処理を行い、
５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩
酸塩にした。イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量1.0ｇ（収率66.2％）の表記化合物を
得た。 融点201−203℃ 実施例 10 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）
ピペラジン681mg（3.09ミリモル）およびｎ−ブ
チルアルコール6.8mlの混合物を５時間還流した。
次いで、実施例８と同様の後処理を行い、５％塩
酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩に
した。イソプロピルアルコールで再結晶を行い、
収量940mg（64.8％）の表記化合物を得た。 融点214−215℃ 実施例 11 Ｎ−〔３−｛４−（フエニルピペラジニル）｝プロ
ピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２
−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレン
カルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−フエニルピペラ
ジン678mg（3.09ミリモル）およびｎ−ブチルア
ルコール6.8mlの混合物を３時間10分還流した。
次いで、実施例８と同様の後処理を行い、５％塩
酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩に
した。メチルアルコール／エチルアルコールで再
結晶を行い、収量880mg（収率60.7％）の表記化
合物を得た。 融点233−235℃
した環状イミド誘導体に関する。 さらに詳しくいえば本発明は抗不安作用を有
し、抗不安薬として有用な一般式〔〕 〔式中、Ａはメチレン鎖、エチレン鎖を、ｎは３
又は４の整数を、Ｒは２−ピリジル基、２−ピリ
ミジニル基又は置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフル
オロメチル基を有することのあるフエニル基を示
す。またビシクロ環系の点線は一重結合又は二重
結合であることを示す。〕 で表わされる環状イミド誘導体及び医薬品として
許容されるその酸化加塩に関する。 ここで前記一般式〔〕で表わされる化合物に
於てハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素、弗
素を含み、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜
４個を含む直鎖または分枝状のアルキル基を意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。低
級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４個のアル
コキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙
げられる。 一般式〔〕の化合物の医薬品として許容され
る酸付加塩は、この目的に一般に用いられる無機
又は有機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、
燐酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等と一緒に形成さ
れる。 本発明の化合物は種々の方法により合成し得る
が、例えば以下の方法により製造される。 〔反応式中、Ａ、ｎ及びＲは前記と同じ意味を有
する。〕 ルートＡの方法に依れば、一般式〔Ａ〕の酸
無水物と一般式〔〕の化合物を反応させて一般
式〔Ａ〕の化合物を得る。所望であるならば二
重結合を還元することにより一般式〔Ｂ〕の化
合物に変換し得る。一方、ルートＢの方法に於て
は、まず一般式〔Ａ〕の化合物を還元すること
により一般式〔Ｂ〕の酸無水物誘導体とした
後、一般式〔〕の化合物と反応させることによ
り一般式〔Ａ〕の化合物を得る。 一般式〔Ａ〕又は〔Ｂ〕の酸無水物と一般
式〔〕のアミンとの反応は、一般的に不活性有
機溶媒中加熱することにより行われる。好ましい
溶媒としてはピリジン及びｎ−ブチルアルコール
等が挙げられる。 一般式〔Ａ〕又は〔Ａ〕の化合物の還元
は、通常の二重結合を環元する条件を広く採用で
きる。なかでも接触還元を利用するのが有利であ
り、接触環元は溶媒中触媒の存在下水素添加して
行われる。触媒としては白金黒、酸化白金、コロ
イド白金などの白金触媒、パラジウム黒、パラジ
ウム炭素、コロイドパラジウムなどのパラジウム
触媒、ロジウム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツ
ケルなどのニツケル触媒などの水素添加反応に慣
用の触媒が挙げられる。用いられる溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などの低級アルコール、水、酢酸、酢酸エステ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げ
られる。水添反応は水素気流中、常圧下室温で容
易に進行するが、加圧または加熱して反応を行う
こともできる。 本発明の原料である一般式〔Ａ〕の化合物
は、例えばT.V.Auken et al.、〔J.Org.Chem.、
23、626（1958）〕の方法又は、猪熊等〔特開昭54
−145650号公報〕の方法に基づいて容易に合成さ
れる。また、一般式〔〕の化合物は、例えば特
公昭47−34715号公報又は米国特許第3375248号
（1968）記載の方法に基づいて容易に合成される。 本発明化合物の具体例としては、例えば以下の
ようなものを挙げることができる。 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−
メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチ
レンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メ
チレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ
−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−
メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチ
レンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ
−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔４−｛４−フエニルピペラジニル｝ブチ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン
−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレ
ンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オク
タン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メ
チレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エ
キソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボ
キシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オク
タ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ
−２−エンド−メチレンカルボキシイミド Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン−
２−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレン
カルボキシイミド 本発明化合物の抗不安作用はラツトを用いた抗
コンフリクト試験によつて実証し得る。コンフリ
クト実験はGellerとSeifter
〔Psychopharmacologia、１、482（1960）〕の方
法に基づき行つた。 レバーを押すとエサがもらえることを学習した
空腹状態のWistar系雄性ラツト（北山）に、レ
バーを押すと同時に電撃を与えるようにすると、
ラツトはエサは欲しいが、電撃は恐いという葛藤
状態に陥り、レバーを押してエサをもらうという
行動をしなくなる。抗不安薬を投与する葛藤状態
は軽減され、電撃をうけるにもかかわらず、レバ
ーを押してエサをとるようになる。この電撃をう
けながらもレバーを押してエサをとる回数を葛藤
状態軽減作用、即ち抗不安作用の指標とする。被
験薬物は腹腔内投与（i.p.）し、作用の最大にな
る時間帯に試験を行い、対照薬として公知の抗不
安薬ジアゼパムを用いた。例えば、本発明化合物
の中のＮ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩（化合物Ａ）
２mg／Kg（i.p.）、Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ−カルボキ
シ−２−エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸
塩（化合物Ｂ）２mg／Kg（i.p.）はジアゼパム１
mg／Kg（i.p.）に匹適する抗コンフリクト作用、
即ち抗不安作用を示し、両化合物とも一般行動に
殆んど影響を与えなかつた。 一方、中枢抑制副作用例えば眠気の指標となる
hexobarbital麻酔増強作用をみると、ジアゼパム
は１mg／Kg（p.o.）で有意な増強作用を示すが、
本発明化合物(A)および(B)は100mg／Kg（p.o.）に
おいても有意な影響を及ぼさなかつた。これらの
ことにより本発明化合物(A)および(B)は、中枢抑制
性の副作用の弱い選択的な抗不安薬であるといえ
る。 次に本発明の方法を実施例によつて説明する
が、これはその一例にすぎないものであつて、何
らこれのみに限定されないことはいうまでもな
い。 実施例 １ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド765mg（4.25ミリモル）、
１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン１ｇ（4.25ミリモル）およびピリ
ジン17.1mlの混合物を６時間還流した。次いで反
応溶媒を減圧留去し、残渣を溶出液にクロロホル
ムを用い、シリカゲルのクロマトグラフイーによ
つて精製した。得られた油状物を15％塩酸／イソ
プロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イ
ソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量745
mg（収率67.2％）の表記化合物を得た。融点230
−235℃ 実施例 ２ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.63ｇ（9.04ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン２ｇ（9.04ミリモル）およびｎ
−ブチルアルコール20mlの混合物を９時間45分還
流した。次いで実施例１と同様の後処理を行い、
５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩
酸塩にした。イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量1.9ｇ（収率46.3％）の表記化合物を
得た。 融点199−202℃ 実施例 ３ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.64ｇ（9.08ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）
ピペラジン２ｇ（9.08ミリモル）およびｎ−ブチ
ルアルコール20mlの混合物を６時間還流した。次
いで実施例１と同様の後処理を行い５％塩酸／イ
ソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。
エタノール／イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量2.9ｇ（収率70.7％）の表記化合物を
得た。 融点235−239℃ 実施例 ４ Ｎ−〔３−｛４−フエニルピペラジニル｝プロピ
ル〕−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−
エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカ
ルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.64ｇ（9.08ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−フエニルピペラ
ジン２ｇ（9.08ミリモル）およびｎ−ブチルアル
コール20mlの混合物を８時間10分還流した。次い
で実施例１と同様の後処理を行い５％塩酸／イソ
プロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イ
ソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量2.1
ｇ（収率51.2％）の表記化合物を得た。融点229
−234℃ 実施例 ５ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド1.07ｇ（5.91ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−クロロフ
エニル）ピペラジン1.5ｇ（5.91ミリモル）およ
びｎ−ブチルアルコール15mlの混合物を６時間30
分還流した。次いで実施例１と同様の後処理を行
い、５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理
し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコールで処
理し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコールで
再結晶を行い収量1.39ｇ（収率51.5％）の表記化
合物を得た。 融点220−221℃ 実施例 ６ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−
２−エンド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−５−エン−２
−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレンカ
ルボキシリツクアンハイドライド1.6ｇ（8.07ミ
リモル）、１−（４−アミノブチル）−４−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン1.9ｇ（8.07ミリモル）
およびｎ−ブチルアルコール19mlの混合物を６時
間還流した。次いで反応溶媒を減圧留去し、残渣
を溶出液にクロロホルムを用い、シリカゲルのク
ロマトグラフイーによつて精製し、油状物2.8ｇ
（収率84.9％）を得た。500mgを５％塩酸／イソプ
ロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。イソ
プロピルアルコールで再結晶を行い、収量340mg
の表記化合物を得た。 融点202−206℃ 実施例 ７ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２−
エンド−メチレンカルボキシイミド2.3ｇ（5.62
ミリモル）、５％パラジウム炭素690mgおよびテト
ラヒドロフラン23mlの混合物を内温50〜60℃で５
時間50分反応を行つた。反応終了後、浮遊物を
去し、液を減圧留去した。残渣を５％塩酸／イ
ソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩にした。
イソプロピルアルコールで再結晶を行い、収量
780mg（収率28.7％）の表記化合物を得た。 融点245−247℃ 実施例 ８ Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド725mg（3.73ミリモル）、
１−（４−アミノブチル）−４−（２−クロロフエ
ニル）ピペラジン１ｇ（3.73ミリモル）およびｎ
−ブチルアルコール10mlの混合物を１時間30分還
流した。次いで、反応溶媒を減圧留去し、残渣を
溶出液にクロロホルムを用い、シリカゲルのクロ
マトグラフイーによつて精製した。得られた油状
物を５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理
し、塩酸塩にした。イソプロピルアルコール／エ
ーテルで再結晶を行い、収量970mg（収率50.3％）
の表記化合物を得た。 融点203−204℃ 実施例 ９ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン684mg（3.09ミリモル）および
ｎ−ブチルアルコール6.8mlの混合物を５時間還
流した。次いで実施例８と同様の後処理を行い、
５％塩酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩
酸塩にした。イソプロピルアルコールで再結晶を
行い、収量1.0ｇ（収率66.2％）の表記化合物を
得た。 融点201−203℃ 実施例 10 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）
ピペラジン681mg（3.09ミリモル）およびｎ−ブ
チルアルコール6.8mlの混合物を５時間還流した。
次いで、実施例８と同様の後処理を行い、５％塩
酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩に
した。イソプロピルアルコールで再結晶を行い、
収量940mg（64.8％）の表記化合物を得た。 融点214−215℃ 実施例 11 Ｎ−〔３−｛４−（フエニルピペラジニル）｝プロ
ピル〕−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２
−エキソ−カルボキシ−２−エンド−メチレン
カルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２−エキソ
−カルボキシ−２−エンド−メチレンカルボキシ
リツクアンハイドライド600mg（3.09ミリモル）、
１−（３−アミノプロピル）−４−フエニルピペラ
ジン678mg（3.09ミリモル）およびｎ−ブチルア
ルコール6.8mlの混合物を３時間10分還流した。
次いで、実施例８と同様の後処理を行い、５％塩
酸／イソプロピルアルコールで処理し、塩酸塩に
した。メチルアルコール／エチルアルコールで再
結晶を行い、収量880mg（収率60.7％）の表記化
合物を得た。 融点233−235℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａはメチレン鎖またはエチレン鎖を、ｎ
は３または４の整数を、Ｒは２−ピリジル基、２
−ピリミジル基または置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
トリフルオロメチル基を有することのあるフエニ
ル基を示す。またビシクロ環系の点線（〓）は一
重結合または二重結合であることを示す。〕で表
わされる環状イミド誘導体または医薬品として許
容されるその酸付加塩。 ２ Ｒが２−ピリジル基または２−ピリミジニル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物また
は医薬品として許容されるその酸付加塩。 ３ Ａがメチレン鎖またはエチレン鎖であり、ｎ
が４の整数である特許請求の範囲第１項記載の化
合物または医薬品として許容されるその酸付加
塩。 ４ Ａがメチレン鎖またはエチレン鎖、ｎが４の
整数、Ｒが２−ピリミジニル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物または医薬品として許容
されるその酸付加塩。 ５ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミドである特許請求の範
囲第１項記載の化合物または医薬品として許容さ
れるその酸付加塩。 ６ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−２
−エンド−メチレンカルボキシイミドである特許
請求の範囲第１項記載の化合物または医薬品とし
て許容されるその酸付加塩。 ７ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エンド
−メチレンカルボキシイミドである特許請求の範
囲第１項記載の化合物または医薬品として許容さ
れるその酸付加塩。 ８ Ａがメチレン鎖またはエチレン鎖、ｎが４の
整数、Ｒが２−ピリジル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物または医薬品として許容され
るその酸付加塩。 ９ Ａがメチレン鎖またはエチレン鎖、ｎが４の
整数、Ｒが置換基として、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフルオ
ロメチル基を有することのあるフエニル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬品
として許容されるその酸付加塩。 １０ Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕−ビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エ
ンド−メチレンカルボキシイミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物または医薬品として許
容されるその酸付加塩。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9576382A JPH0235749B2 (ja) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Kanjoimidojudotaioyobisonosanfukaen |
| US06/446,047 US4507303A (en) | 1981-12-22 | 1982-12-01 | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| EP82111295A EP0082402B1 (en) | 1981-12-22 | 1982-12-06 | Succinimide derivates and process for preparation thereof |
| AT82111295T ATE18910T1 (de) | 1981-12-22 | 1982-12-06 | Succinimid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| DE8282111295T DE3270307D1 (en) | 1981-12-22 | 1982-12-06 | Succinimide derivates and process for preparation thereof |
| CA000417145A CA1184915A (en) | 1981-12-22 | 1982-12-07 | N-¬.alpha.-(4-R-1-PIPERAZINYL)-ALKYL|BICYCLO ¬2.2.1|HEPT-5-ENE-2,3-DI-EXO-CARBOXIMIDE |
| MX827201A MX154758A (es) | 1981-12-22 | 1982-12-07 | Procedimiento para preparacion de derivados de succinimida |
| US06/689,776 US4543355A (en) | 1981-12-22 | 1985-01-08 | Substituted succinimides, compositions and method of use |
| MX9203165A MX9203165A (es) | 1981-12-22 | 1992-06-23 | Derivados de succinimida y composicion farmaceutica que los contiene . |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9576382A JPH0235749B2 (ja) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Kanjoimidojudotaioyobisonosanfukaen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213755A JPS58213755A (ja) | 1983-12-12 |
| JPH0235749B2 true JPH0235749B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=14146523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9576382A Expired - Lifetime JPH0235749B2 (ja) | 1981-12-22 | 1982-06-03 | Kanjoimidojudotaioyobisonosanfukaen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0235749B2 (ja) |
-
1982
- 1982-06-03 JP JP9576382A patent/JPH0235749B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58213755A (ja) | 1983-12-12 |
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