JPH0235086A - 乳頭腫ウイルス（ｈｐｖ４９、ｈｐｖ５０、ｈｐｖ５４、ｈｐｖ５５）ゾンデ、この乳頭腫ウィルス（ｈｐｖ４９、ｈｐｖ５０、ｈｐｖ５４、ｈｐｖ５５）に遺伝的及び免疫学的に結びつけられた生成物、そして、乳頭腫ウィルス感染の試験管内診断とこれら乳頭腫ウィルスに対する生体内免疫化の方法 - Google Patents
乳頭腫ウイルス（ｈｐｖ４９、ｈｐｖ５０、ｈｐｖ５４、ｈｐｖ５５）ゾンデ、この乳頭腫ウィルス（ｈｐｖ４９、ｈｐｖ５０、ｈｐｖ５４、ｈｐｖ５５）に遺伝的及び免疫学的に結びつけられた生成物、そして、乳頭腫ウィルス感染の試験管内診断とこれら乳頭腫ウィルスに対する生体内免疫化の方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、
ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５）（７）ＤＮＡ又はこれらの乳
頭腫ウィルスの変異型に関するものであり、さらに限定
的に言うとこれらの乳頭腫ウィルス（ＨＰ■４９、ＨＰ
Ｖ５０．ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５）から誘導されたゾン
デに関するものである６また、本発明は、この乳頭腫ウ
ィルスに遺伝学的及び免疫学的に結びつけられた生成物
、ならびに乳頭腫ウィルス感染の試験管内検出及びその
うちのいくつかのものについてはこれらの同じ乳頭腫ウ
ィルス又は乳頭腫ウィルス変異型に対するワクチン注射
のためにこれらのさまざまな生成物を利用する方法にも
関するものである。
ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５）（７）ＤＮＡ又はこれらの乳
頭腫ウィルスの変異型に関するものであり、さらに限定
的に言うとこれらの乳頭腫ウィルス（ＨＰ■４９、ＨＰ
Ｖ５０．ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５）から誘導されたゾン
デに関するものである６また、本発明は、この乳頭腫ウ
ィルスに遺伝学的及び免疫学的に結びつけられた生成物
、ならびに乳頭腫ウィルス感染の試験管内検出及びその
うちのいくつかのものについてはこれらの同じ乳頭腫ウ
ィルス又は乳頭腫ウィルス変異型に対するワクチン注射
のためにこれらのさまざまな生成物を利用する方法にも
関するものである。
「乳頭腫ウィルスに遺伝学又は免疫学的に結びつけられ
た生成物」というのは、初期ＤＮＡの全て又は一部を含
む組換え型ＤＮＡであるか又相応するＲＮＡであるかに
関わらずその初期ＤＮＡから誘導されたさまざまな生成
物、ならびに有効な細胞宿主の中で場合によっては組換
え型のこれらのＤＮＡの表現の結果として得られる「免
疫学的」生成物のことである。従ってここで問題となる
のは、初期ＤＮＡのさまざまな開放読みとり段階の全て
又は一部の転写及び翻訳の結果中じたポリペプチドであ
る。さらにかかるポリペプチドにより１止式に誘導され
た抗体でもある。
た生成物」というのは、初期ＤＮＡの全て又は一部を含
む組換え型ＤＮＡであるか又相応するＲＮＡであるかに
関わらずその初期ＤＮＡから誘導されたさまざまな生成
物、ならびに有効な細胞宿主の中で場合によっては組換
え型のこれらのＤＮＡの表現の結果として得られる「免
疫学的」生成物のことである。従ってここで問題となる
のは、初期ＤＮＡのさまざまな開放読みとり段階の全て
又は一部の転写及び翻訳の結果中じたポリペプチドであ
る。さらにかかるポリペプチドにより１止式に誘導され
た抗体でもある。
「乳頭腫ウィルス」という表現は、比較的良性の皮ふゆ
うぜい又は粘膜ゆうぜいから、上皮内新形成及び皮ふガ
ンに悪化する可能性のある過形成に至るまで段階的に広
がった複数のウィルス感染形態の原因とされているとい
う共通点をもつ多数のウィルスを網羅している。
うぜい又は粘膜ゆうぜいから、上皮内新形成及び皮ふガ
ンに悪化する可能性のある過形成に至るまで段階的に広
がった複数のウィルス感染形態の原因とされているとい
う共通点をもつ多数のウィルスを網羅している。
乳頭腫ウィルス感染としては、さらに限定的に言うと、
皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び足底ゆうぜい）
、いぼ状表皮異形成、皮ふ扁平又は中間ゆうせい、上皮
内断形成及び皮ふガン、いぼ状表皮異形成ガン、生殖器
新形成及び子宮頚ガン、コンジローム及び乳頭腫を挙げ
ることができる。
皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び足底ゆうぜい）
、いぼ状表皮異形成、皮ふ扁平又は中間ゆうせい、上皮
内断形成及び皮ふガン、いぼ状表皮異形成ガン、生殖器
新形成及び子宮頚ガン、コンジローム及び乳頭腫を挙げ
ることができる。
〈従来の技術〉
これまですでにいくつかのタイプの乳頭腫ウィルスが開
示されてきた。例えば、フランス原特許第８４．１８３
６９号／２５７８．２６７号及びその追加特許筒８５．
０７０７３号／２５８１．６５５号及び第８６．０１４
２５号／２５９３．８２８号に記述されているものがそ
れであるが、これらは全て、侵された患者の皮ふの早期
のガン進行を生じさせる可能性が他のものよりもさらに
大きいものをいくつか含む、広がった斑点状患部すなわ
ちゆうせいから分離された新しいタイプ及びサブタイプ
の乳頭腫に関するものである。
示されてきた。例えば、フランス原特許第８４．１８３
６９号／２５７８．２６７号及びその追加特許筒８５．
０７０７３号／２５８１．６５５号及び第８６．０１４
２５号／２５９３．８２８号に記述されているものがそ
れであるが、これらは全て、侵された患者の皮ふの早期
のガン進行を生じさせる可能性が他のものよりもさらに
大きいものをいくつか含む、広がった斑点状患部すなわ
ちゆうせいから分離された新しいタイプ及びサブタイプ
の乳頭腫に関するものである。
同様にヒト乳頭腫（ＨＰＶ）のさまざまなりイブのウィ
ルスの主要な役割そして免疫因子の重要性も知られてい
る。これらの因子は、乳頭腫感染の病因論における化学
線及びさまざまな遺伝因子に関する文献中にすでに記さ
れている役割に対し追加を行なうものである。
ルスの主要な役割そして免疫因子の重要性も知られてい
る。これらの因子は、乳頭腫感染の病因論における化学
線及びさまざまな遺伝因子に関する文献中にすでに記さ
れている役割に対し追加を行なうものである。
原特許及びその追加特許に基づ〈発明は、規定された主
要なゲノム特性をもつ新たに分離された大量の乳頭腫ウ
ィルスの相対的挙動に関してなされた観察から導き出さ
れたものである。
要なゲノム特性をもつ新たに分離された大量の乳頭腫ウ
ィルスの相対的挙動に関してなされた観察から導き出さ
れたものである。
原特許及び追加特許内では複数のタイプ及びサブタイプ
の新しい乳頭腫ウィルスが記述されていた。また、より
練成された試験管内診断技術において、既知のＨＰＶの
ＤＮＡと組合わせた状態及び／又は互いの間で組合わせ
た状態或いは又単独の形でのこれらの新しい乳頭腫ウィ
ルスのＤＮＡの使用についても同様であった。
の新しい乳頭腫ウィルスが記述されていた。また、より
練成された試験管内診断技術において、既知のＨＰＶの
ＤＮＡと組合わせた状態及び／又は互いの間で組合わせ
た状態或いは又単独の形でのこれらの新しい乳頭腫ウィ
ルスのＤＮＡの使用についても同様であった。
一般的に言って、原特許においては、乳頭腫ウィルスは
互いに非常に異なるものの約７０００〜８０００の塩基
対のサイズをもつゲノムを有していた。その上、そのゲ
ノムはなお、「厳格でない」又は逆に「厳格な」交雑条
件の下で行なわれた交雑試験において、相同率として評
価された成る一定の相同度を呈している可能性がある。
互いに非常に異なるものの約７０００〜８０００の塩基
対のサイズをもつゲノムを有していた。その上、そのゲ
ノムはなお、「厳格でない」又は逆に「厳格な」交雑条
件の下で行なわれた交雑試験において、相同率として評
価された成る一定の相同度を呈している可能性がある。
厳格な条件下で５０％未満の相同率を示す乳頭腫ウィル
スは、異なるタイプに属していると言われていた。この
ような厳しい条件の下で５０％を超える相同率を示すウ
ィルスは同一タイプに属するものとみなされる。これら
はこの同じタイプの中で異なるサブタイプを形成するこ
とができる。
スは、異なるタイプに属していると言われていた。この
ような厳しい条件の下で５０％を超える相同率を示すウ
ィルスは同一タイプに属するものとみなされる。これら
はこの同じタイプの中で異なるサブタイプを形成するこ
とができる。
厳格でない条件下での交雑試験というのは、ＨＥＩＬＭ
ＡＮ Ｃ，Ａ他［１９８０年、Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ （ウ
ィルス学ジャーナル）、３６．３９５〜４０７］及びＣ
ＲＯＩＳＳＡＮＴ他［１９８２年、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、
Ｓｃ。
ＡＮ Ｃ，Ａ他［１９８０年、Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ （ウ
ィルス学ジャーナル）、３６．３９５〜４０７］及びＣ
ＲＯＩＳＳＡＮＴ他［１９８２年、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、
Ｓｃ。
Ｐａｒｉｓ、 ２９４．５８１〜５８６（ヘテロ二本鎖
分子）］に記されている以下の条件下における２つのウ
ィルス分離片からのＤＮＡの相互接触を暗に意味するも
のである。特に「厳格でない」条件は、研究対象である
乳頭腫ウィルスのＤＮＡ、この乳頭腫ウィルスの変異型
又はこのＤＮＡのクローンを、雑種の融合温度（Ｔｍ）
よりも約４０℃低い温度で基準の乳頭腫ウィルスＤＮＡ
と接触させる作業を意味している。
分子）］に記されている以下の条件下における２つのウ
ィルス分離片からのＤＮＡの相互接触を暗に意味するも
のである。特に「厳格でない」条件は、研究対象である
乳頭腫ウィルスのＤＮＡ、この乳頭腫ウィルスの変異型
又はこのＤＮＡのクローンを、雑種の融合温度（Ｔｍ）
よりも約４０℃低い温度で基準の乳頭腫ウィルスＤＮＡ
と接触させる作業を意味している。
厳しい条件での交雑試験というのは、
ＫＲＥＭＳＤＯＲＦ、 Ｄ他［（１９８２年） 、Ｊ
、 Ｖｉｒｏｌ、４３ ：４３６−４４７及び１９８３
年、Ｊ。
、 Ｖｉｒｏｌ、４３ ：４３６−４４７及び１９８３
年、Ｊ。
Ｖｉｒｏｌ、 ４８ ： ３４０−３５１） ］及びＤ
ａｖｉｓＲ，Ｗ他（１９７１年、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ（酵素学方法）、２１．４１３−４１８ （
ヘテロ二本鎖分子）］により記述されている条件の下で
２つのウィルス分離片からのＤＮＡを互いに接触させる
ことを暗に意味している。特に［厳しい（ストリンジェ
ント）」条件というのは、研究対象である乳頭腫ウィル
スのＤＮＡ、この乳頭腫ウィルスの変異性又はこのＤＮ
Ａのクローンを、雑種の融合温度（Ｔｍ）より約２０℃
低い温度で基準の乳頭腫ウィルスのＤＮＡと接触させる
ことを意味している。
ａｖｉｓＲ，Ｗ他（１９７１年、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ（酵素学方法）、２１．４１３−４１８ （
ヘテロ二本鎖分子）］により記述されている条件の下で
２つのウィルス分離片からのＤＮＡを互いに接触させる
ことを暗に意味している。特に［厳しい（ストリンジェ
ント）」条件というのは、研究対象である乳頭腫ウィル
スのＤＮＡ、この乳頭腫ウィルスの変異性又はこのＤＮ
Ａのクローンを、雑種の融合温度（Ｔｍ）より約２０℃
低い温度で基準の乳頭腫ウィルスのＤＮＡと接触させる
ことを意味している。
原特許及び追加特許の中では複数のウィルスが開示され
ていた。また同様に、これらのウィルスのゲノム（ＤＮ
Ａ−ＨＰＶｓと呼ばれる）を全て又は一部分含む遺伝的
組換え体も開示されていた。従って原特許及び追加特許
に基づ〈発明は、７０００〜８０００の塩基対というサ
イズを共通点として有し、しかもこれらの特許の図面中
に示されている制限地図をその特徴とするＤＮＡ−ＨＰ
Ｖに関するものであった。特に、図面には、乳頭腫ウィ
ルスから得られＨＰＶ２ｄ、ＨＰＶｌｏｂ、ＨＰＶ１４
ａ、ＨＰＶ１４ｂ、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７ａ、ＨＰＶ
１７ｂ、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ
２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２
９、ＨＰＶ３２ （旧ＨＰＶ３１）、ＨＰＶ３３（旧Ｈ
ＰＶ３２又はＨＰＶ−ＩＦ５）、ＨＰＶ３４（旧ＨＰＶ
−Ｉ Ｐ３） 、ＨＰＶ３６ （旧ＨＰＶ−丁Ｐ４）、
ＨＰＶ３９ （旧ＩＰ５）及びＨＰＶ４２ （旧ＩＰ６
）という呼称に呼応するようなりＮＡ−ＨＰＶの制限地
図を提供していた。
ていた。また同様に、これらのウィルスのゲノム（ＤＮ
Ａ−ＨＰＶｓと呼ばれる）を全て又は一部分含む遺伝的
組換え体も開示されていた。従って原特許及び追加特許
に基づ〈発明は、７０００〜８０００の塩基対というサ
イズを共通点として有し、しかもこれらの特許の図面中
に示されている制限地図をその特徴とするＤＮＡ−ＨＰ
Ｖに関するものであった。特に、図面には、乳頭腫ウィ
ルスから得られＨＰＶ２ｄ、ＨＰＶｌｏｂ、ＨＰＶ１４
ａ、ＨＰＶ１４ｂ、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７ａ、ＨＰＶ
１７ｂ、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ
２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２
９、ＨＰＶ３２ （旧ＨＰＶ３１）、ＨＰＶ３３（旧Ｈ
ＰＶ３２又はＨＰＶ−ＩＦ５）、ＨＰＶ３４（旧ＨＰＶ
−Ｉ Ｐ３） 、ＨＰＶ３６ （旧ＨＰＶ−丁Ｐ４）、
ＨＰＶ３９ （旧ＩＰ５）及びＨＰＶ４２ （旧ＩＰ６
）という呼称に呼応するようなりＮＡ−ＨＰＶの制限地
図を提供していた。
原特許及びその追加特許に基づ〈発明は同様に、当時新
奇の乳頭腫ウィルス及び／又は相応する表題の出願の日
より以前に知られていた乳頭腫ウィルスから分離された
ＤＮＡ−ＨＰＶの混合物即ち「カクテル」又はさまざま
なカテゴリーの感染ひいては一定の乳頭腫ウィルスの患
者における発見に付随する危険性のレベルの診断のため
により効果的に利用することのできる、これらを含む交
雑ゾンデの「カクテル」にも関するものであった。従っ
て新しい乳頭腫ウィルス又はそれから誘導されたＤＮＡ
の発見は、さまざまなタイプの乳頭腫ウィルスを原因と
する又はこれらのタイプの作用の下で発達しつるさまざ
まなカテゴリーの感染をより高度に診断し特により確実
に識別する可能性そして一定のカテゴリーの感染におい
てはこれらの感染がより恐ろしい病気に変わる危険度を
より良く予後判定する可能性を提供する。
奇の乳頭腫ウィルス及び／又は相応する表題の出願の日
より以前に知られていた乳頭腫ウィルスから分離された
ＤＮＡ−ＨＰＶの混合物即ち「カクテル」又はさまざま
なカテゴリーの感染ひいては一定の乳頭腫ウィルスの患
者における発見に付随する危険性のレベルの診断のため
により効果的に利用することのできる、これらを含む交
雑ゾンデの「カクテル」にも関するものであった。従っ
て新しい乳頭腫ウィルス又はそれから誘導されたＤＮＡ
の発見は、さまざまなタイプの乳頭腫ウィルスを原因と
する又はこれらのタイプの作用の下で発達しつるさまざ
まなカテゴリーの感染をより高度に診断し特により確実
に識別する可能性そして一定のカテゴリーの感染におい
てはこれらの感染がより恐ろしい病気に変わる危険度を
より良く予後判定する可能性を提供する。
この点において、本発明は、新たに分離された乳頭腫ウ
ィルス、そこから抽出可能なゲノムＤＮＡ又はこれらの
ゲノムＤＮＡのフラグメント（断片）ならびにこれらの
ＤＮＡ−ＨＰＶ又はそのフラグメントから形成されつる
新しい交雑ゾンデに関する。本発明は同様に、同一のサ
ブタイプにそれぞれ属しており従って以下に厳しい条件
の下でその制限地図を参照することによって識別されて
いる相応する乳頭腫ウィルスと交雑されつるようなこれ
らの乳頭腫ウィルスの全ての変異型にも関するものであ
る。
ィルス、そこから抽出可能なゲノムＤＮＡ又はこれらの
ゲノムＤＮＡのフラグメント（断片）ならびにこれらの
ＤＮＡ−ＨＰＶ又はそのフラグメントから形成されつる
新しい交雑ゾンデに関する。本発明は同様に、同一のサ
ブタイプにそれぞれ属しており従って以下に厳しい条件
の下でその制限地図を参照することによって識別されて
いる相応する乳頭腫ウィルスと交雑されつるようなこれ
らの乳頭腫ウィルスの全ての変異型にも関するものであ
る。
以下にＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０．ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５
５と名付けられている本発明に従ったＤＮＡ−ＨＰＶは
、添付の図面（第１図から第４図）に示されている制限
地図をその特徴とする。
５と名付けられている本発明に従ったＤＮＡ−ＨＰＶは
、添付の図面（第１図から第４図）に示されている制限
地図をその特徴とする。
物理的地図は、さまざまな制限エンドヌクレアーゼによ
る切断部位の位置を与えている。各地図の原点は、唯一
の切断部位で構成されている。原点との関係におけるそ
の他の部位の距離は、ゲノム長の百分率単位で表わされ
ている。
る切断部位の位置を与えている。各地図の原点は、唯一
の切断部位で構成されている。原点との関係におけるそ
の他の部位の距離は、ゲノム長の百分率単位で表わされ
ている。
本発明はさらに、原特許又は追加特許内にすでに記載さ
れているものの本発明に基づ（乳頭腫ウィルスの１つか
ら誘導された１つのゾンデで補完されたゾンデの「カク
テル」のうちのい（つかを含む新しいゾンデ「カクテル
」、従ってさらになお一層完成された形の診断用「キッ
ト」にも関するものである。
れているものの本発明に基づ（乳頭腫ウィルスの１つか
ら誘導された１つのゾンデで補完されたゾンデの「カク
テル」のうちのい（つかを含む新しいゾンデ「カクテル
」、従ってさらになお一層完成された形の診断用「キッ
ト」にも関するものである。
ＨＰＶ （ＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０．ＨＰＶ５４、ＨＰ
Ｖ５５）のゲノムで構築された交雑ゾンデは、原特許及
び追加特許内に記されておりしかも本書中以下に再び記
される条件下における、特に以下のような、危険性を構
成する乳頭腫ウィルスのタイプの試験管内診断及び／又
は発見にとって極めて有効である： ＨＰＶ４９については：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆう
ぜい及び足底ゆうぜい）の検出及びいぼ状表皮異形成の
鑑別診断； ＨＰＶ５０については：いぼ状表皮異形成、上皮内折形
成及び皮ふガン； ＨＰＶ５４については：生殖器新形成及び子宮頚ガン； ＨＰＶ５５については：生殖器新形成及び子宮頚ガン、
コンジローム及び乳頭腫。
Ｖ５５）のゲノムで構築された交雑ゾンデは、原特許及
び追加特許内に記されておりしかも本書中以下に再び記
される条件下における、特に以下のような、危険性を構
成する乳頭腫ウィルスのタイプの試験管内診断及び／又
は発見にとって極めて有効である： ＨＰＶ４９については：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆう
ぜい及び足底ゆうぜい）の検出及びいぼ状表皮異形成の
鑑別診断； ＨＰＶ５０については：いぼ状表皮異形成、上皮内折形
成及び皮ふガン； ＨＰＶ５４については：生殖器新形成及び子宮頚ガン； ＨＰＶ５５については：生殖器新形成及び子宮頚ガン、
コンジローム及び乳頭腫。
これらの交雑ゾンデは、上に再度喚起した同一タイプの
疾患の診断用「カクテル」に内含されると有利である。
疾患の診断用「カクテル」に内含されると有利である。
この点において、これらの診断用混合物のその他のいく
つかの構成要素の制限地図が記されている原特許及び追
加特許を再度参照することになる。この点において原特
許及び追加特許は、これらの「カクテル」の組成の中に
入るその他のＤＮＡ−ＨＰＶの識別に関して本記述の一
部を成すものとみなされな（ではならない。
つかの構成要素の制限地図が記されている原特許及び追
加特許を再度参照することになる。この点において原特
許及び追加特許は、これらの「カクテル」の組成の中に
入るその他のＤＮＡ−ＨＰＶの識別に関して本記述の一
部を成すものとみなされな（ではならない。
本発明は同様に、先行するＤＮＡ−ＨＰＶ特に厳しい条
件下でこれと交雑することのできるＤＮＡ−ＨＰＶの各
々のもののフラグメントにも関するものである。同様に
、本発明は、上述のＤＮＡ−ＨＰＶの全て又は一部を含
む組換え型ＤＮＡ、さらに限定的に言うとそれぞれ遺伝
子Ｅ１、Ｅ２、Ｅ６〜Ｅ７、Ｌｌ、Ｌ２及び遺伝子開領
域に相応するフラグメント、ＮＣ又は上述のＤＮＡ−Ｈ
ＰＶの各々の遺伝子開領域に相応する配列を含むフラグ
メントを含む組換え型ＤＮＡにも関する。さらに本発明
は、これらのＤＮＡ−）ＩＰＶ又は相応するフラグメン
トで構成されうるゾンデ及び、かかるゾンデ或いはこれ
らを含む混合物を用いた区扶豆力診断方法にも関する。
件下でこれと交雑することのできるＤＮＡ−ＨＰＶの各
々のもののフラグメントにも関するものである。同様に
、本発明は、上述のＤＮＡ−ＨＰＶの全て又は一部を含
む組換え型ＤＮＡ、さらに限定的に言うとそれぞれ遺伝
子Ｅ１、Ｅ２、Ｅ６〜Ｅ７、Ｌｌ、Ｌ２及び遺伝子開領
域に相応するフラグメント、ＮＣ又は上述のＤＮＡ−Ｈ
ＰＶの各々の遺伝子開領域に相応する配列を含むフラグ
メントを含む組換え型ＤＮＡにも関する。さらに本発明
は、これらのＤＮＡ−）ＩＰＶ又は相応するフラグメン
トで構成されうるゾンデ及び、かかるゾンデ或いはこれ
らを含む混合物を用いた区扶豆力診断方法にも関する。
ウィルス性ＤＮＡの調製物は、以下に記されている技法
に従って抽出された。
に従って抽出された。
以下では、さらに精確な形で、本発明に基づ（乳頭腫ウ
ィルスの各々を分離した条件そして次にこの乳頭腫ウィ
ルスからＤＮＡ−ＨＰＶを得た条件を記すことにする。
ィルスの各々を分離した条件そして次にこの乳頭腫ウィ
ルスからＤＮＡ−ＨＰＶを得た条件を記すことにする。
腎臓移植を受けた患者の手の中間ゆうせいから抽出され
たＤＮＡ内で、ＨＰＶ５の特異的放射性ＤＮＡゾンデと
の厳しい条件下での交雑により、新しいタイプのＨＰＶ
が明らかにされた。制限酵素に対するこのＨＰＶのＤＮ
Ａの感受性について調査したところ、エンドヌクレアー
ゼＥｃｏＲＩがウィルスＤＮＡを一度切断することがわ
かった。エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる腫瘍性Ｄ
ＮＡの処理の後、消化生成物をＥｃｏＲＩによりプラス
ミドベクターｐＧｅｍ４のＤＮＡ内に挿入させた。組換
え型プラスミドを組込ませた後、新しいＨＰＶのＤＮＡ
を、厳しくない条件の下でＨＰＶ５の特異的放射性ＤＮ
Ａゾンデを用いて、コロニー上の交雑技法（Ｂｅｎｔｏ
ｎ及びＤａｖｉｓ）により選択させた。ウィルス配列の
全てを含む１つの組換え型プラスミドを分離した。エン
ドヌクレアーゼＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄｌＩＩの混合物
による、ゆうぜいから抽出されたＤＮＡの調製物と組換
え型ＤＮＡの切断により、乳頭腫ウィルスのゲノムの分
子量（約８キロ塩基）に相当する分子量をもつウィルス
ＤＮＡの同じ４つのフラグメントが生み出される。
たＤＮＡ内で、ＨＰＶ５の特異的放射性ＤＮＡゾンデと
の厳しい条件下での交雑により、新しいタイプのＨＰＶ
が明らかにされた。制限酵素に対するこのＨＰＶのＤＮ
Ａの感受性について調査したところ、エンドヌクレアー
ゼＥｃｏＲＩがウィルスＤＮＡを一度切断することがわ
かった。エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる腫瘍性Ｄ
ＮＡの処理の後、消化生成物をＥｃｏＲＩによりプラス
ミドベクターｐＧｅｍ４のＤＮＡ内に挿入させた。組換
え型プラスミドを組込ませた後、新しいＨＰＶのＤＮＡ
を、厳しくない条件の下でＨＰＶ５の特異的放射性ＤＮ
Ａゾンデを用いて、コロニー上の交雑技法（Ｂｅｎｔｏ
ｎ及びＤａｖｉｓ）により選択させた。ウィルス配列の
全てを含む１つの組換え型プラスミドを分離した。エン
ドヌクレアーゼＥｃｏＲＩ及びＨｉｎｄｌＩＩの混合物
による、ゆうぜいから抽出されたＤＮＡの調製物と組換
え型ＤＮＡの切断により、乳頭腫ウィルスのゲノムの分
子量（約８キロ塩基）に相当する分子量をもつウィルス
ＤＮＡの同じ４つのフラグメントが生み出される。
新しいＨＰＶのＤＮＡの制限地図は、１８の制限エンド
ヌクレアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研究に基づ
いて作られた。２７の切断部位が位置設定された。（補
遺１）。この地図はこれまでに分離されたあらゆるＨＰ
Ｖのものと異なるものである。これまでに識別されたＨ
ＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の相同度を、
新しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾンデを用いて多少
の差こそあれ厳しい条件の下でレプリカに対する交雑実
験によって分析した。これまでに識別されたＨＰＶのＤ
ＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の厳しくない交雑条件
下で、唯一の配列相同を検出した。いぼ状表皮異形成に
特異的に結びつけられているＨＰＶのＤＮＡで、最大の
交差交雑が見られた。従って免疫抑制された患者のゆう
ぜいから特徴づけされた新しいウィルスは、暫定的にＨ
ＰＶ４９と呼ばれる新しいタイプのＨＰＶを構成する。
ヌクレアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研究に基づ
いて作られた。２７の切断部位が位置設定された。（補
遺１）。この地図はこれまでに分離されたあらゆるＨＰ
Ｖのものと異なるものである。これまでに識別されたＨ
ＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の相同度を、
新しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾンデを用いて多少
の差こそあれ厳しい条件の下でレプリカに対する交雑実
験によって分析した。これまでに識別されたＨＰＶのＤ
ＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の厳しくない交雑条件
下で、唯一の配列相同を検出した。いぼ状表皮異形成に
特異的に結びつけられているＨＰＶのＤＮＡで、最大の
交差交雑が見られた。従って免疫抑制された患者のゆう
ぜいから特徴づけされた新しいウィルスは、暫定的にＨ
ＰＶ４９と呼ばれる新しいタイプのＨＰＶを構成する。
ＨＰＶ４９のＤＮＡとＨＰＶ５のＤＮＡの間で形成され
たヘテ０之本鎖分子を電子顕微鏡で分析すると、ＨＰＶ
４９のＤＮＡによりさまざまな遺伝子の理論的位置を規
定することが可能となった。同様にＨＰＶ４９のＤＮＡ
の１フラグメントのヌクレオチド配列を設定することに
より、ＨＰＶ５の遺伝子地図とＨＰＶ４９のＤＮＡの物
理的地図を整列させることが可能となった。
たヘテ０之本鎖分子を電子顕微鏡で分析すると、ＨＰＶ
４９のＤＮＡによりさまざまな遺伝子の理論的位置を規
定することが可能となった。同様にＨＰＶ４９のＤＮＡ
の１フラグメントのヌクレオチド配列を設定することに
より、ＨＰＶ５の遺伝子地図とＨＰＶ４９のＤＮＡの物
理的地図を整列させることが可能となった。
ＨＰＶ４９の病原性能力を、このウィルスのＤＮＡから
調製された放射性ゾンデを用いて探究した。免疫抑制さ
れた患者（２７例）、肉屋（２６例）又は一般母集団（
２１例）から採取されたゆうぜい、ＥＶ（いぼ状表皮異
形成）にかかった３１人の患者の良性病変、角化鯨細胞
腫１８例、ポウエン皮ふ病２０例、光線性角化症２５例
、基底細胞上皮腫２５例、親細胞上皮腫２３例、におい
てＨＰＶ４９を探究した。他の２名の免疫抑制患者にＨ
ＰＶ４９が発見された。
調製された放射性ゾンデを用いて探究した。免疫抑制さ
れた患者（２７例）、肉屋（２６例）又は一般母集団（
２１例）から採取されたゆうぜい、ＥＶ（いぼ状表皮異
形成）にかかった３１人の患者の良性病変、角化鯨細胞
腫１８例、ポウエン皮ふ病２０例、光線性角化症２５例
、基底細胞上皮腫２５例、親細胞上皮腫２３例、におい
てＨＰＶ４９を探究した。他の２名の免疫抑制患者にＨ
ＰＶ４９が発見された。
ＨＰＶ４９は稀ではあるものの、ゆうぜいに結びつけら
れたもう１つのタイプの皮ふＨＰＶを構成する。特に免
疫抑制された被検者におけるゆうせいに結びつけられた
ＨＰＶタイプを診断するためには、分子ゾンデの調製の
ためのＨＰＶのＤＮＡのあらゆる混合物に対しこれを取
込むことが望ましい。
れたもう１つのタイプの皮ふＨＰＶを構成する。特に免
疫抑制された被検者におけるゆうせいに結びつけられた
ＨＰＶタイプを診断するためには、分子ゾンデの調製の
ためのＨＰＶのＤＮＡのあらゆる混合物に対しこれを取
込むことが望ましい。
以下の表には、ＨＰＶ４９の主要な遺伝子、及び遺伝子
開領域の、このゲノムの地図上の推定上の位置づけが明
示されている； 末端の座標（％） ５′３ ２ １２．５ １１ ３４．５ ５４．５ ７６ ６−Ｅ７ Ｉ ｌ 遺伝子開領域 ＨＰＶ５特異的放射性ＤＮＡゾンデとの厳しくない条件
下での交雑によりいぼ状表皮異形成（ＥＶ）にかかった
患者から採取した光線性角化症の病巣の混合物から抽出
されたＤＮＡにおいて新しいタイプのＨＰＶが明らかに
なった。この腫瘍性ＤＮＡの調製物は予めＨＰＶ５．２
０．２３及び３６のＤＮＡを含んでいることが示されて
いた。制限エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる病巣か
ら抽出されたＤＮＡの消化の後、新しいＨＰＶのＤＮＡ
に相当する約１．９ＫｂのＤＮＡフラグメントが観察さ
れた。腫瘍性ＤＮＡを酵素ＥｃｏＲＩで処理し、消化生
成物を、７Ｋｂ未漢のサイズのＤＮＡフラグメントのク
ローニングを可能にするバクテリオファージんＧｔｌＯ
のＤＮＡ内に、部位ＥｃｏＲＩにより挿入させた。組換
え型ＤＮＡの包膜及び Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
Ｃｏ１１Ｋ１２（菌株Ｃ６００）の感染の後、１．９
ＫｂのＤＮＡフラグメントを挿入した組換え型バクテリ
オファージを、厳しくない条件の下でＨＰＶ５の特異的
放射性ＤＮＡバンドを用いて、溶菌範囲上での交雑技法
により選択した。複数の組換え型バクテリオファージを
分離し１．９ＫｂのＤＮＡフラグメントを含むものであ
ることを実証した。このＤＮＡフラグメントをファージ
ＤＮＡ配列から切除し、プラスミド５Ｐ６５内に再クロ
ーニングした。プラスミド配列から切除され純化された
１、９ＫｂのＤＮＡフラグメントから調製された放射性
ゾンデは、厳しい条件の下でＨＰＶ５．２０．２３及び
３６のＤＮＡとの交差交雑を全く示さなかった。その代
り、このゾンデは、酵素ＥｃｏＲＩにより処理された病
巣から抽出されたＤＮＡ内の１．９ＫｂのＤＮＡフラグ
メント、ならびに未処理の腫瘍性ＤＮＡ内のＩ型（過剰
巻上げ円形）及びＩＩ型（開放円形）のＨＰＶのＤＮＡ
分子を実証することを可能にした。複数の制限酵素に対
するこの新しいＨＰＶのＤＮＡの感受性を研究すること
により、酵素Ｓａｃ Ｉがウィルス性ＤＮＡを一度切断
することがわかった。酵素Ｓａｃ Ｉによる腫瘍性ＤＮ
Ａの消化の後、８Ｋｂ（１つのＨＰＶのゲノムのサイズ
）のＤＮＡ分子をショ糖濃度勾配遠心分離法により純化
させ、次にＳａｃ Ｉ部位によりプラスミド５Ｐ６５の
ＤＮＡ内に挿入した。新しいＨＰＶのＤＮＡを組込んだ
組換え型プラスミドを、厳しい条件の下で１．９Ｋｂの
フラグメントの特異的放射性ＤＮＡゾンデな用いること
によりコロニーに対する交雑方法により選択した。ウィ
ルス性配列を全て含む複数の組換え型プラスミドと分離
した。エンドヌクレアーゼ５ａｃＩによる組換え型プラ
スミドのＤＮＡの切断は、厳しい条件下で１．９Ｋｂの
ＤＮＡフラグメントと交雑する８Ｋｂのフラグメントを
生み出す。酵素５ａｃＩ及びＰｖｕＩＩの混合物による
組換え型プラスミドのＤＮＡ及び病巣から抽出されたＤ
ＮＡ調製物は、乳頭腫ウィルスのゲノムのもの（８Ｋｂ
）に相当する全分子量をもつ同じ４つのフラグメントを
生成する。
開領域の、このゲノムの地図上の推定上の位置づけが明
示されている； 末端の座標（％） ５′３ ２ １２．５ １１ ３４．５ ５４．５ ７６ ６−Ｅ７ Ｉ ｌ 遺伝子開領域 ＨＰＶ５特異的放射性ＤＮＡゾンデとの厳しくない条件
下での交雑によりいぼ状表皮異形成（ＥＶ）にかかった
患者から採取した光線性角化症の病巣の混合物から抽出
されたＤＮＡにおいて新しいタイプのＨＰＶが明らかに
なった。この腫瘍性ＤＮＡの調製物は予めＨＰＶ５．２
０．２３及び３６のＤＮＡを含んでいることが示されて
いた。制限エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる病巣か
ら抽出されたＤＮＡの消化の後、新しいＨＰＶのＤＮＡ
に相当する約１．９ＫｂのＤＮＡフラグメントが観察さ
れた。腫瘍性ＤＮＡを酵素ＥｃｏＲＩで処理し、消化生
成物を、７Ｋｂ未漢のサイズのＤＮＡフラグメントのク
ローニングを可能にするバクテリオファージんＧｔｌＯ
のＤＮＡ内に、部位ＥｃｏＲＩにより挿入させた。組換
え型ＤＮＡの包膜及び Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
Ｃｏ１１Ｋ１２（菌株Ｃ６００）の感染の後、１．９
ＫｂのＤＮＡフラグメントを挿入した組換え型バクテリ
オファージを、厳しくない条件の下でＨＰＶ５の特異的
放射性ＤＮＡバンドを用いて、溶菌範囲上での交雑技法
により選択した。複数の組換え型バクテリオファージを
分離し１．９ＫｂのＤＮＡフラグメントを含むものであ
ることを実証した。このＤＮＡフラグメントをファージ
ＤＮＡ配列から切除し、プラスミド５Ｐ６５内に再クロ
ーニングした。プラスミド配列から切除され純化された
１、９ＫｂのＤＮＡフラグメントから調製された放射性
ゾンデは、厳しい条件の下でＨＰＶ５．２０．２３及び
３６のＤＮＡとの交差交雑を全く示さなかった。その代
り、このゾンデは、酵素ＥｃｏＲＩにより処理された病
巣から抽出されたＤＮＡ内の１．９ＫｂのＤＮＡフラグ
メント、ならびに未処理の腫瘍性ＤＮＡ内のＩ型（過剰
巻上げ円形）及びＩＩ型（開放円形）のＨＰＶのＤＮＡ
分子を実証することを可能にした。複数の制限酵素に対
するこの新しいＨＰＶのＤＮＡの感受性を研究すること
により、酵素Ｓａｃ Ｉがウィルス性ＤＮＡを一度切断
することがわかった。酵素Ｓａｃ Ｉによる腫瘍性ＤＮ
Ａの消化の後、８Ｋｂ（１つのＨＰＶのゲノムのサイズ
）のＤＮＡ分子をショ糖濃度勾配遠心分離法により純化
させ、次にＳａｃ Ｉ部位によりプラスミド５Ｐ６５の
ＤＮＡ内に挿入した。新しいＨＰＶのＤＮＡを組込んだ
組換え型プラスミドを、厳しい条件の下で１．９Ｋｂの
フラグメントの特異的放射性ＤＮＡゾンデな用いること
によりコロニーに対する交雑方法により選択した。ウィ
ルス性配列を全て含む複数の組換え型プラスミドと分離
した。エンドヌクレアーゼ５ａｃＩによる組換え型プラ
スミドのＤＮＡの切断は、厳しい条件下で１．９Ｋｂの
ＤＮＡフラグメントと交雑する８Ｋｂのフラグメントを
生み出す。酵素５ａｃＩ及びＰｖｕＩＩの混合物による
組換え型プラスミドのＤＮＡ及び病巣から抽出されたＤ
ＮＡ調製物は、乳頭腫ウィルスのゲノムのもの（８Ｋｂ
）に相当する全分子量をもつ同じ４つのフラグメントを
生成する。
新しいＨＰＶのＤＮＡ制限地図は、１６の制限酵素に対
するこのＤＮＡの感受性の研究に基づき作られた。２８
の切断部位が位置設定された。こうして作成された地図
は、今日識別されているＨＰＶのゲノムの地図と異なる
。今日特徴づけされているＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰ
ＶのＤＮＡの間の配列相同を、厳しい条件又は厳しくな
い条件の下で行なわれたレプリカに対する交雑実験によ
り分析した。厳しい条件の下ではいかなる配列相同も発
見されなかった。それに対して、厳しくない条件の下で
は、弱いものではあるものの有効な交差交雑が、ＥＶの
特異的ＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間のみ
で観察された。従って、ＥＶにかかった患者において観
察された光線性角化症の患部から分離されたウィルスは
、新しい１つのタイプのＨＰＶを構成し、これを暫定的
にＨＰＶ５０と呼ぶ。
するこのＤＮＡの感受性の研究に基づき作られた。２８
の切断部位が位置設定された。こうして作成された地図
は、今日識別されているＨＰＶのゲノムの地図と異なる
。今日特徴づけされているＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰ
ＶのＤＮＡの間の配列相同を、厳しい条件又は厳しくな
い条件の下で行なわれたレプリカに対する交雑実験によ
り分析した。厳しい条件の下ではいかなる配列相同も発
見されなかった。それに対して、厳しくない条件の下で
は、弱いものではあるものの有効な交差交雑が、ＥＶの
特異的ＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間のみ
で観察された。従って、ＥＶにかかった患者において観
察された光線性角化症の患部から分離されたウィルスは
、新しい１つのタイプのＨＰＶを構成し、これを暫定的
にＨＰＶ５０と呼ぶ。
ＨＰＶ８のヌクレオチド配列及びＨＰＶ５０のゲノムの
小さな領域を比較分析することにより、ＨＰＶ５０の物
理的地図なＨＰＶ８の遺伝子地図と整列させ、ＨＰＶ５
０のＤＮＡがもっている異なる遺伝子の理論的位置を規
定することができた。
小さな領域を比較分析することにより、ＨＰＶ５０の物
理的地図なＨＰＶ８の遺伝子地図と整列させ、ＨＰＶ５
０のＤＮＡがもっている異なる遺伝子の理論的位置を規
定することができた。
純化されたＨＰＶ５０のＤＮＡから調製された放射性ゾ
ンデを使用して、このウィルスの病原性能力を決定する
ことができた。ＨＰＶ５０は、般母集団（分析例２２件
）、免疫抑制患者（２７例）及び肉屋（２６例）につい
て観察されたゆうぜい、角化辣細胞腫１８例、ポウエン
皮ふ病２０例、光線性角化症２５例、基底細胞上皮腫２
．４例及び十束細胞上皮腫２２例において発見されなか
った。逆に、研究対象となった３１人のうちＥＶにかか
った３人の患者の良性病巣の擦過から抽出されたＤＮＡ
内にはＨＰＶ５０のＤＮＡが検出された。
ンデを使用して、このウィルスの病原性能力を決定する
ことができた。ＨＰＶ５０は、般母集団（分析例２２件
）、免疫抑制患者（２７例）及び肉屋（２６例）につい
て観察されたゆうぜい、角化辣細胞腫１８例、ポウエン
皮ふ病２０例、光線性角化症２５例、基底細胞上皮腫２
．４例及び十束細胞上皮腫２２例において発見されなか
った。逆に、研究対象となった３１人のうちＥＶにかか
った３人の患者の良性病巣の擦過から抽出されたＤＮＡ
内にはＨＰＶ５０のＤＮＡが検出された。
従ってＨＰＶ５０は、ＥＶに結びつけられるもう１つの
タイプの皮ふＨＰＶを構成する。ＥＶに結びつけられる
タイプのＨＰＶの診断を目的として、分子ゾンデの調製
のためのあらゆるＨＰＶのＤＮＡの混合物にこれを取込
ませることが望ましい。
タイプの皮ふＨＰＶを構成する。ＥＶに結びつけられる
タイプのＨＰＶの診断を目的として、分子ゾンデの調製
のためのあらゆるＨＰＶのＤＮＡの混合物にこれを取込
ませることが望ましい。
以下の表には、ＨＰＶ５０の主要な遺伝子及び遺伝子開
領域の、二〇ゲノムの地図上の推定上の位置づけが明示
されている： 末端の座標 Ｅ６−Ｅ７ １．８ Ｅｌ １０．２ Ｅ２ ３５ Ｌ２ ５５．８ Ｌｌ ７５．２ 遺伝子開領域 ９６．６ （％） １２、６ ５４、８ ７６、２ ９６、６ １、８ 陰茎のブシュケーレーヴエンシュタイン腫瘍から抽出さ
れたＤＮＡにおいてＨＰＶ１８の特異的放射性ゾンデと
の厳しくない条件の下での交雑によって、新しいタイプ
のＨＰＶが明らかにされた。複数の制限エンドヌクレア
ーゼに対するこのＨＰＶのＤＮＡの感受性を研究したと
ころ、エンドヌクレアーゼＢａｍＨＩがウィルスＤＮＡ
を一度切断することがわかった。エンドヌクレアーゼＢ
ａ ｍ ＨＩによるこの腫瘍から抽出されたＤＮＡの
消化の後、８Ｋｂ（ＨＰＶゲノム１つのサイズ）のＤＮ
Ａ分子を内含する分画を、ショ糖濃度勾配下の遠心分離
により純化させた。ＢａｍＨＩ部位により、８Ｋｂの分
子をラムグバクテリオファージのＤＮＡ内に挿入した。
領域の、二〇ゲノムの地図上の推定上の位置づけが明示
されている： 末端の座標 Ｅ６−Ｅ７ １．８ Ｅｌ １０．２ Ｅ２ ３５ Ｌ２ ５５．８ Ｌｌ ７５．２ 遺伝子開領域 ９６．６ （％） １２、６ ５４、８ ７６、２ ９６、６ １、８ 陰茎のブシュケーレーヴエンシュタイン腫瘍から抽出さ
れたＤＮＡにおいてＨＰＶ１８の特異的放射性ゾンデと
の厳しくない条件の下での交雑によって、新しいタイプ
のＨＰＶが明らかにされた。複数の制限エンドヌクレア
ーゼに対するこのＨＰＶのＤＮＡの感受性を研究したと
ころ、エンドヌクレアーゼＢａｍＨＩがウィルスＤＮＡ
を一度切断することがわかった。エンドヌクレアーゼＢ
ａ ｍ ＨＩによるこの腫瘍から抽出されたＤＮＡの
消化の後、８Ｋｂ（ＨＰＶゲノム１つのサイズ）のＤＮ
Ａ分子を内含する分画を、ショ糖濃度勾配下の遠心分離
により純化させた。ＢａｍＨＩ部位により、８Ｋｂの分
子をラムグバクテリオファージのＤＮＡ内に挿入した。
組換え型ＤＮＡの包膜及び宿主細菌（大腸菌、菌株ＬＡ
ＩＯＩ）のトランスフェクションの後、新しいＨＰＶの
ＤＮＡを挿入した組換え型バクテリオファージを、厳し
くない条件の下でＨＰＶ１８の特異的放射性ＤＮＡゾン
デを用いて溶菌範囲に対する交雑技法（Ｂｅｎｔｏｎ及
び［１ａｖｉｓ）により選択した。ウィルス配列を全て
含む複数の組換え型バクテリオファージを分離した。エ
ンドヌクレアーゼＢａｍ）（Ｉ及びＰｓｔＩの混合物に
よる、腫瘍から抽出されたＤＮＡの調製物及び組換え型
バクテリオファージのＤＮＡの切断は、ＩＨＰＶゲノム
の分子量に相当する全分子量を有する同じフラグメント
を生み出す。新しいＨＰＶのＤＮＡをファージＤＮＡ配
列から切除し、プラスミド５Ｐ６４内で再クローニング
した。
ＩＯＩ）のトランスフェクションの後、新しいＨＰＶの
ＤＮＡを挿入した組換え型バクテリオファージを、厳し
くない条件の下でＨＰＶ１８の特異的放射性ＤＮＡゾン
デを用いて溶菌範囲に対する交雑技法（Ｂｅｎｔｏｎ及
び［１ａｖｉｓ）により選択した。ウィルス配列を全て
含む複数の組換え型バクテリオファージを分離した。エ
ンドヌクレアーゼＢａｍ）（Ｉ及びＰｓｔＩの混合物に
よる、腫瘍から抽出されたＤＮＡの調製物及び組換え型
バクテリオファージのＤＮＡの切断は、ＩＨＰＶゲノム
の分子量に相当する全分子量を有する同じフラグメント
を生み出す。新しいＨＰＶのＤＮＡをファージＤＮＡ配
列から切除し、プラスミド５Ｐ６４内で再クローニング
した。
新しいＨＰＶＳＰ６４のＤＮＡの制限地図を、２０の制
限エンドヌクレアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研
究に基づいて作成した。３３の部位が位置設定された。
限エンドヌクレアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研
究に基づいて作成した。３３の部位が位置設定された。
この地図は、これまでに分離された全てのＨＰＶのもの
と異なっている。新しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾ
ンデを用いて厳しい又は厳しくない条件の下でレプリカ
に対する交雑の実験によって、既知のＨＰＶタイプのＤ
ＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の相同度を分析した。
と異なっている。新しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾ
ンデを用いて厳しい又は厳しくない条件の下でレプリカ
に対する交雑の実験によって、既知のＨＰＶタイプのＤ
ＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の相同度を分析した。
厳しくない交雑条件下で、弱い配列相同が１つだけ観察
された。わずかに大きい交差交雑が、粘膜の病巣に結び
つけられたＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間
に検出された。従ってブシュケーレーヴエンシュタイン
腫瘍から分離されたウィルスは、新しいタイプのＨＰＶ
すなわちＨＰＶ５４を構成する。
された。わずかに大きい交差交雑が、粘膜の病巣に結び
つけられたＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間
に検出された。従ってブシュケーレーヴエンシュタイン
腫瘍から分離されたウィルスは、新しいタイプのＨＰＶ
すなわちＨＰＶ５４を構成する。
ＨＰＶ５４（７）ＤＮＡとＨＰＶ１６（７）ＤＮＡ（７
）間に形成されたヘテロ２本鎖分子の電子顕微鏡での分
析ならびにＨＰＶ５４のＤＮＡフラグメントのヌクレオ
チド配列の確認により、ＨＰＶ５４の物理的地図をＨＰ
Ｖ １．６の遺伝子地図と整列させ、ＨＰＶ５４のＤ
ＮＡが有するさまざまな遺伝子の理論的位置を規定する
ことが可能となった。
）間に形成されたヘテロ２本鎖分子の電子顕微鏡での分
析ならびにＨＰＶ５４のＤＮＡフラグメントのヌクレオ
チド配列の確認により、ＨＰＶ５４の物理的地図をＨＰ
Ｖ １．６の遺伝子地図と整列させ、ＨＰＶ５４のＤ
ＮＡが有するさまざまな遺伝子の理論的位置を規定する
ことが可能となった。
１７９人の患者の生殖器の病巣から得たＤＮＡ調製物内
で、ＨＰＶ５４のＤＮＡを探究した。尖圭の６７の標本
、ブシュケーレーヴエンシュタイン腫瘍の１０の標本、
ポーエン病性丘疹症の１４の標本、ボーエン病の１７の
標本、侵食ガンの４０の標本そして頚上皮内新形成の２
８の標本において、ＨＰＶ５４は発見されなかった。
で、ＨＰＶ５４のＤＮＡを探究した。尖圭の６７の標本
、ブシュケーレーヴエンシュタイン腫瘍の１０の標本、
ポーエン病性丘疹症の１４の標本、ボーエン病の１７の
標本、侵食ガンの４０の標本そして頚上皮内新形成の２
８の標本において、ＨＰＶ５４は発見されなかった。
ＨＰＶ５４は、これまで特徴づけされてきた生殖器ＨＰ
Ｖに対する類似性がほとんどない新しいタイプのＨＰＶ
である。生殖器病巣に結びつけられたタイプのＨＰＶの
診断を目的として、分子ゾンデの調製のための全ての混
合物に、これを取り込ませることが望ましい。
Ｖに対する類似性がほとんどない新しいタイプのＨＰＶ
である。生殖器病巣に結びつけられたタイプのＨＰＶの
診断を目的として、分子ゾンデの調製のための全ての混
合物に、これを取り込ませることが望ましい。
以下の表には、ＨＰＶ５４の主要な遺伝子及び遺伝子開
領域の、このゲノムの地図上での推定上の位置づけが明
示されている： ６−Ｅ７ Ｉ 遺伝子開領域 末端の座標 ５′ １．８ １０．８ ３４．５ ５２．３ ６９．９ ９０．５ （％） １０、８ ３５、６ ４８、７ ７１、５ ９０、５ １．８ ＨＰＶ６の特異的放射性ＤＮＡゾンデとの厳しくない条
件の下での交雑により、陰茎の尖圭コンジロームから抽
出されたＤＮＡにおいて、新しいタイプのＨＰＶが明ら
かにされた。複数の制限エンドヌクレアーゼに対する感
受性の研究により、このＨＰＶのＤＮＡがエンドヌクレ
アーゼＥｃｏＲＩにより２度切断され、合計がＨＰＶゲ
ノム１つのサイズに相当する（８Ｋｂ） 、 ５．６５
キロ塩基（Ｋｂ）と２．１５Ｋｂの分子量の２つのＤＮ
Ａフラグメントを生み出すことがわかった。酵素Ｅｃｏ
ＲＩによる腫瘍ＤＮＡの消化の後、ＥｃｏＲＩ部位によ
りラムダバクテリオファージｇｔｌｏ内に７Ｋｂ未溝の
サイズのＤＮＡ分子を挿入した。組換え型ＤＮＡの同腹
及び大腸菌に１２（菌株Ｃ６００）の感染の後、新しい
ＨＰＶのサブゲノウムフラグメントを含む組換え型バク
テリオファージを、厳しくない交雑条件の下でＨＰＶ６
のＤＮＡゾンデを用いて、溶菌範囲に対する交雑技法（
Ｂｅｎｔｏｎ及びＤａｖｉｓ）により選択した。新しい
ＨＰＶのゲノムに相当する２つのフラグメントのいずれ
か１万を含む複数の組換え型バクテリオファージを特徴
づけした。エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる組換え
型バクテリオファージ及び病巣から抽出された腫瘍ＤＮ
Ａの処理は５．６５Ｋｂと２．１５Ｋｂの期待通りの２
つのフラグメントを生み出した。これら２つのフラグメ
ントをファージＤＮＡ配列から切除し、プラスミドｐＧ
ｅｍＪ内で再クローニングした。１５の制限エンドヌク
レアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研究に基づいて
新しいＨＰＶのＤＮＡの制限地図を作成した。１９の切
断部位を位置づけした。この地図は、これまでに特徴付
けされてきたあらゆるＨＰＶのものと異なっている。新
しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾンデを用いて厳しい
条件下で行なわれたレプリカに対する交雑実験により、
既知のＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の配
列相同を分析した。新しいＨＰＶのＤＮＡとＨＰＶＩ３
のＤＮＡで部分的交雑がみられ、ＨＰＶ６及び１１のＤ
ＮＡでさらに小さい交差交雑が発見された。飽和液体媒
質中の交雑実験とそれに続くヌクレアーゼ５１による雑
種の消化で、ＤＮＡの相同度を評価した。ＨＰＶＩ３．
６及び１１のＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間での相
同度はそれぞれ２ｏ、１ｏ及び１０％と見積られた。従
って陰茎のコンジロームから分離されたウィルスは、新
しいタイプのＨＰＶ即ちＨＰＶ５５を構成する。
領域の、このゲノムの地図上での推定上の位置づけが明
示されている： ６−Ｅ７ Ｉ 遺伝子開領域 末端の座標 ５′ １．８ １０．８ ３４．５ ５２．３ ６９．９ ９０．５ （％） １０、８ ３５、６ ４８、７ ７１、５ ９０、５ １．８ ＨＰＶ６の特異的放射性ＤＮＡゾンデとの厳しくない条
件の下での交雑により、陰茎の尖圭コンジロームから抽
出されたＤＮＡにおいて、新しいタイプのＨＰＶが明ら
かにされた。複数の制限エンドヌクレアーゼに対する感
受性の研究により、このＨＰＶのＤＮＡがエンドヌクレ
アーゼＥｃｏＲＩにより２度切断され、合計がＨＰＶゲ
ノム１つのサイズに相当する（８Ｋｂ） 、 ５．６５
キロ塩基（Ｋｂ）と２．１５Ｋｂの分子量の２つのＤＮ
Ａフラグメントを生み出すことがわかった。酵素Ｅｃｏ
ＲＩによる腫瘍ＤＮＡの消化の後、ＥｃｏＲＩ部位によ
りラムダバクテリオファージｇｔｌｏ内に７Ｋｂ未溝の
サイズのＤＮＡ分子を挿入した。組換え型ＤＮＡの同腹
及び大腸菌に１２（菌株Ｃ６００）の感染の後、新しい
ＨＰＶのサブゲノウムフラグメントを含む組換え型バク
テリオファージを、厳しくない交雑条件の下でＨＰＶ６
のＤＮＡゾンデを用いて、溶菌範囲に対する交雑技法（
Ｂｅｎｔｏｎ及びＤａｖｉｓ）により選択した。新しい
ＨＰＶのゲノムに相当する２つのフラグメントのいずれ
か１万を含む複数の組換え型バクテリオファージを特徴
づけした。エンドヌクレアーゼＥｃｏＲＩによる組換え
型バクテリオファージ及び病巣から抽出された腫瘍ＤＮ
Ａの処理は５．６５Ｋｂと２．１５Ｋｂの期待通りの２
つのフラグメントを生み出した。これら２つのフラグメ
ントをファージＤＮＡ配列から切除し、プラスミドｐＧ
ｅｍＪ内で再クローニングした。１５の制限エンドヌク
レアーゼに対するこのＤＮＡの感受性の研究に基づいて
新しいＨＰＶのＤＮＡの制限地図を作成した。１９の切
断部位を位置づけした。この地図は、これまでに特徴付
けされてきたあらゆるＨＰＶのものと異なっている。新
しいＨＰＶの特異的放射性ＤＮＡゾンデを用いて厳しい
条件下で行なわれたレプリカに対する交雑実験により、
既知のＨＰＶのＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間の配
列相同を分析した。新しいＨＰＶのＤＮＡとＨＰＶＩ３
のＤＮＡで部分的交雑がみられ、ＨＰＶ６及び１１のＤ
ＮＡでさらに小さい交差交雑が発見された。飽和液体媒
質中の交雑実験とそれに続くヌクレアーゼ５１による雑
種の消化で、ＤＮＡの相同度を評価した。ＨＰＶＩ３．
６及び１１のＤＮＡと新しいＨＰＶのＤＮＡの間での相
同度はそれぞれ２ｏ、１ｏ及び１０％と見積られた。従
って陰茎のコンジロームから分離されたウィルスは、新
しいタイプのＨＰＶ即ちＨＰＶ５５を構成する。
ＨＰＶＩ １（７）ＤＮＡとＨＰＶ５５（７）ＤＮ／ｌ
）間で形成されたヘテロ２本鎖分子の電子顕微鏡での分
析及びＨＰＶ５５のＤＮＡフラグメントのヌクレオチド
配列の設定により、ＨＰＶ５５のＤＮＡの物理的地図と
ＨＰＶＩＩの遺伝子地図を整列させ、ＨＰＶ５５のＤＮ
Ａが有するさまざまな遺伝子の理論的位置を規定するこ
とが可能となった。
）間で形成されたヘテロ２本鎖分子の電子顕微鏡での分
析及びＨＰＶ５５のＤＮＡフラグメントのヌクレオチド
配列の設定により、ＨＰＶ５５のＤＮＡの物理的地図と
ＨＰＶＩＩの遺伝子地図を整列させ、ＨＰＶ５５のＤＮ
Ａが有するさまざまな遺伝子の理論的位置を規定するこ
とが可能となった。
純化されたＨＰＶ５５のＤＮＡから調製された放射性ゾ
ンデを使用することでこのウィルスの病原性能力を研究
することが可能となった。ＨＰＶ５５のＤＮＡは、調査
された６７例のうちもう一人の女性の患者の肛門コンジ
ローム内においてのみ明らかにされた。さらに９６人の
患者について採取されたその他のタイプの生殖器病巣か
ら抽出されたＤＮＡ内には、ＨＰＶ５５は検出されなか
った。
ンデを使用することでこのウィルスの病原性能力を研究
することが可能となった。ＨＰＶ５５のＤＮＡは、調査
された６７例のうちもう一人の女性の患者の肛門コンジ
ローム内においてのみ明らかにされた。さらに９６人の
患者について採取されたその他のタイプの生殖器病巣か
ら抽出されたＤＮＡ内には、ＨＰＶ５５は検出されなか
った。
ＨＰＶ５５は、稀ではあるが、生殖器病巣に結びつけら
れたＨＰＶタイプの診断を目的として、ゾンデの調製用
のあらゆるＨＰＶ混合物に取り込まれなくてはならない
。
れたＨＰＶタイプの診断を目的として、ゾンデの調製用
のあらゆるＨＰＶ混合物に取り込まれなくてはならない
。
以下の表には、ＨＰＶ５５の主要な遺伝子及び遺伝子開
領域の、このゲノムの地図上での推定上の位置づけが明
示されている： 末端の座標（％） ５′ ３′ Ｅ６−Ｅ７ １．３ １０．４Ｅｌ
９ ３５Ｅ２
３４ ４８．２Ｌ２ ５５．６
７２．９Ｌｌ ７１．４
９１．７遺伝子間領域 ９１．７ １．
３一般に、本発明は同様に、上述のＤＮＡ−ＨＰＶ又は
このＤＮＡ−ＨＰＶのフラグメントを含む全ての組換え
型ＤＮＡ特にこれらの組換え型ＤＮＡで形成され本発明
に基づ（乳頭腫ウィルスによる又はこの乳頭腫ウィルス
の変異型による感染の検出に特に適合させられた交雑ゾ
ンデにも関するものである。これらのゾンデは、特に全
（別の遺伝標識との直接的又は間接的なカップリングの
ため一定のヌクレオチドレベルで変更されてもよいし、
或いは又それ自体標識づけされてもよい。当然のことな
から、これらのゾンデの中で、乳頭腫ウィルスのＤＮＡ
に相当するヌクレオチド配列とは無関係で通常クローニ
ングベクターからくる部分は、相応する乳頭腫ウィルス
又はその変異型の１つのＤＮＡの含有量についてテスト
された試料内に場合によって含まれているその他の核酸
とは、厳しい条件の下で交雑する危険性のないものであ
る。
領域の、このゲノムの地図上での推定上の位置づけが明
示されている： 末端の座標（％） ５′ ３′ Ｅ６−Ｅ７ １．３ １０．４Ｅｌ
９ ３５Ｅ２
３４ ４８．２Ｌ２ ５５．６
７２．９Ｌｌ ７１．４
９１．７遺伝子間領域 ９１．７ １．
３一般に、本発明は同様に、上述のＤＮＡ−ＨＰＶ又は
このＤＮＡ−ＨＰＶのフラグメントを含む全ての組換え
型ＤＮＡ特にこれらの組換え型ＤＮＡで形成され本発明
に基づ（乳頭腫ウィルスによる又はこの乳頭腫ウィルス
の変異型による感染の検出に特に適合させられた交雑ゾ
ンデにも関するものである。これらのゾンデは、特に全
（別の遺伝標識との直接的又は間接的なカップリングの
ため一定のヌクレオチドレベルで変更されてもよいし、
或いは又それ自体標識づけされてもよい。当然のことな
から、これらのゾンデの中で、乳頭腫ウィルスのＤＮＡ
に相当するヌクレオチド配列とは無関係で通常クローニ
ングベクターからくる部分は、相応する乳頭腫ウィルス
又はその変異型の１つのＤＮＡの含有量についてテスト
された試料内に場合によって含まれているその他の核酸
とは、厳しい条件の下で交雑する危険性のないものであ
る。
従って、乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、Ｈ
ＰＶ５４、ＨＰＶ５５）又はその変異型による感染に関
するテストすべき生物学試料に対するＬｕ１１診断のた
めの本発明に基づく方法は、上述のもののようなゾンデ
な、好ましくは厳しい交雑条件の下で、場合によっては
このゾンデに対しアクセス可能な状態にされたこの試料
の核酸と接触させられること、そして場合によって試料
内に存在する求められているウィルスＤＮＡと前記ゾン
デの間で形成される雑種を検出すること、をその特徴と
している。
ＰＶ５４、ＨＰＶ５５）又はその変異型による感染に関
するテストすべき生物学試料に対するＬｕ１１診断のた
めの本発明に基づく方法は、上述のもののようなゾンデ
な、好ましくは厳しい交雑条件の下で、場合によっては
このゾンデに対しアクセス可能な状態にされたこの試料
の核酸と接触させられること、そして場合によって試料
内に存在する求められているウィルスＤＮＡと前記ゾン
デの間で形成される雑種を検出すること、をその特徴と
している。
本発明に基づく方法は、次のものの検出にとって特に有
利である： ＨＰＶ４９ ：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び
足底ゆうぜい）における検出ならびにいぼ状表皮異形成
の鑑別診断； ＨＰＶ５０：いぼ状表皮異形成、上皮内新形成及び皮ふ
ガンにおける検出； ＨＰＶ５４ ：生殖器新形成及び子宮頚ガンにおける検
出： ＨＰＶ５５：生殖器新形成及び子宮頚ガン、コンジロー
ム及び乳頭腫における検出。
利である： ＨＰＶ４９ ：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び
足底ゆうぜい）における検出ならびにいぼ状表皮異形成
の鑑別診断； ＨＰＶ５０：いぼ状表皮異形成、上皮内新形成及び皮ふ
ガンにおける検出； ＨＰＶ５４ ：生殖器新形成及び子宮頚ガンにおける検
出： ＨＰＶ５５：生殖器新形成及び子宮頚ガン、コンジロー
ム及び乳頭腫における検出。
本発明の一変形実施態様において、ゾンデはその他の乳
頭腫ウィルス特に以下に記されているものから誘導され
たゾンデに結びつけられている： ＨＰＶ４９に関しテハ、ＨＰＶＩ、２ｄ、４との結びつ
き又は変形態様としてＨＰＶ３．１０ａ、１０ｂ、２８
．２９との結びつき；ＨＰＶ５０に関しては、ＨＰＶ５
．１７ａ、２４との結びつき又は変形態様としてＨＰＶ
５．８．１４ｂ、３６との結びつき； ＨＰＶ５４に関しては、ＨＰＶＩ６．１８．３３．３９
との結びつき又は変形態様としてＨＰＶ６．１１，４２
との結びつき； ＨＰＶ５５に関しては、ＨＰＶ６．１１．４２との結び
つき。
頭腫ウィルス特に以下に記されているものから誘導され
たゾンデに結びつけられている： ＨＰＶ４９に関しテハ、ＨＰＶＩ、２ｄ、４との結びつ
き又は変形態様としてＨＰＶ３．１０ａ、１０ｂ、２８
．２９との結びつき；ＨＰＶ５０に関しては、ＨＰＶ５
．１７ａ、２４との結びつき又は変形態様としてＨＰＶ
５．８．１４ｂ、３６との結びつき； ＨＰＶ５４に関しては、ＨＰＶＩ６．１８．３３．３９
との結びつき又は変形態様としてＨＰＶ６．１１，４２
との結びつき； ＨＰＶ５５に関しては、ＨＰＶ６．１１．４２との結び
つき。
本発明に基づくゾンデの各々又はこのゾンデを含む混合
物は特に、以下のようにして用いることができる。但し
当然のことなから、ここに記されている診断試験は、本
発明に基づくゾンデ又はその混合物の使用条件を制限す
るものとしてみなされてはならない。
物は特に、以下のようにして用いることができる。但し
当然のことなから、ここに記されている診断試験は、本
発明に基づくゾンデ又はその混合物の使用条件を制限す
るものとしてみなされてはならない。
考慮されている例において問題となっているのは、例え
ば生検において、病巣の擦過により得られた細胞又はＣ
ａｒｎｏｙ混合物（エタノール、クロロホルム、酢酸を
６：３：１）により固定されパラフィン内に包まれた生
検切片内でＨＰＶを識別することにある。この検査は、
既知の原理の方法に従った採取からのＤＮＡの事前抽出
を必要とし、本発明に基づ＜ＨＰＶ或いはＤＮＡ又はＨ
ＰＶの混合物から調製された放射性ゾンデ（３２Ｐ又は
３ＳＳで標識づけされている）を用いて厳密な又はさほ
ど厳密でない条件の下で行なわれた分子交雑実験による
このＤＮＡの分析を利用するものである。
ば生検において、病巣の擦過により得られた細胞又はＣ
ａｒｎｏｙ混合物（エタノール、クロロホルム、酢酸を
６：３：１）により固定されパラフィン内に包まれた生
検切片内でＨＰＶを識別することにある。この検査は、
既知の原理の方法に従った採取からのＤＮＡの事前抽出
を必要とし、本発明に基づ＜ＨＰＶ或いはＤＮＡ又はＨ
ＰＶの混合物から調製された放射性ゾンデ（３２Ｐ又は
３ＳＳで標識づけされている）を用いて厳密な又はさほ
ど厳密でない条件の下で行なわれた分子交雑実験による
このＤＮＡの分析を利用するものである。
複数の交雑方法が利用できる。例えば、斑点交雑法を利
用してもよい。この方法には、ＤＮＡの変性の後、膜に
トロセルロース又はｒ Ｇｅｎｅｓｃｒｅｅｎ ｐｌｕ
ｓＪ ）の上に一定量のＤＮＡアリコートを沈積させる
こと、ゾンデ混合物と通常の条件下で各膜を交雑させる
ことそして、放射線写真フィルムと接触させて膜を露光
することにより放射性雑種を検出することが含まれてい
る。同様にレプリカ交雑方法を用いることもできる。こ
の方法には、制限酵素によるＤＮＡの処理の後生み出さ
れたＩ）ＮＡフラグメントをアガロースゲルで電気泳動
分離すること、アルカリ変性の後フラグメントを膜にト
ロセルロース、ｒ Ｇｅｎｅｓｃｒｅｅｎ ｐｌｕｓＪ
）上に転移させることそしてさまざまなゾンデ混合物
と通常の条件下でこれらを交雑することが含まれている
。放射性雑種形成は、放射線写真フィルムと接触させて
膜を露光した後、検出される。
用してもよい。この方法には、ＤＮＡの変性の後、膜に
トロセルロース又はｒ Ｇｅｎｅｓｃｒｅｅｎ ｐｌｕ
ｓＪ ）の上に一定量のＤＮＡアリコートを沈積させる
こと、ゾンデ混合物と通常の条件下で各膜を交雑させる
ことそして、放射線写真フィルムと接触させて膜を露光
することにより放射性雑種を検出することが含まれてい
る。同様にレプリカ交雑方法を用いることもできる。こ
の方法には、制限酵素によるＤＮＡの処理の後生み出さ
れたＩ）ＮＡフラグメントをアガロースゲルで電気泳動
分離すること、アルカリ変性の後フラグメントを膜にト
ロセルロース、ｒ Ｇｅｎｅｓｃｒｅｅｎ ｐｌｕｓＪ
）上に転移させることそしてさまざまなゾンデ混合物
と通常の条件下でこれらを交雑することが含まれている
。放射性雑種形成は、放射線写真フィルムと接触させて
膜を露光した後、検出される。
放射性ゾンデは、「ニック翻訳（ｎｉｃｋ−ｔｒａｎｓ
−１ａｔｉｏｎ） Ｊ法により標識づけされたＨＰＶの
ＤＮＡによるか或いは、ＳＰ６タイプのベクター内に挿
入されたウィルスＤＮＡの転写により調製されたＲＮＡ
によって構成されている。放射性ゾンデの使用には、感
受性が高いという利点があるが、だからといって、自ら
標識づけされているか又はそれ自体酵素、螢光標識など
をもつ抗体により認知されるような抗体により認知され
つる例えばビオチニル化された非放射性ゾンデな使用す
ることが排除されるわけではない。
−１ａｔｉｏｎ） Ｊ法により標識づけされたＨＰＶの
ＤＮＡによるか或いは、ＳＰ６タイプのベクター内に挿
入されたウィルスＤＮＡの転写により調製されたＲＮＡ
によって構成されている。放射性ゾンデの使用には、感
受性が高いという利点があるが、だからといって、自ら
標識づけされているか又はそれ自体酵素、螢光標識など
をもつ抗体により認知されるような抗体により認知され
つる例えばビオチニル化された非放射性ゾンデな使用す
ることが排除されるわけではない。
本発明は同様に、上述のタイプの組換え型ＤＮＡ特に、
乳頭腫ウィルスのＤＮＡに相当するヌクレオチド配列が
かかる細胞培養物の中でこのヌクレオチド配・列の転写
及び調節要素の制御下に置かれているような組換え型Ｄ
ＮＡで形質転換された有能な細胞培養物にも関するもの
である。
乳頭腫ウィルスのＤＮＡに相当するヌクレオチド配列が
かかる細胞培養物の中でこのヌクレオチド配・列の転写
及び調節要素の制御下に置かれているような組換え型Ｄ
ＮＡで形質転換された有能な細胞培養物にも関するもの
である。
従って、本発明は同様に、これらの組換え型ＤＮＡの表
現生成物ならびにかかる表現生成物に対抗して生成され
つる相応する抗体にも関する。
現生成物ならびにかかる表現生成物に対抗して生成され
つる相応する抗体にも関する。
この点において、本発明は、このようにして生成できそ
れぞれ乳頭腫ウィルスの各々に相応する、特に遺伝子Ｅ
１、Ｅ２、Ｅ６、Ｅ７、Ｌｌ、Ｌ２の表現の結果として
得られるポリペプチドに関する。
れぞれ乳頭腫ウィルスの各々に相応する、特に遺伝子Ｅ
１、Ｅ２、Ｅ６、Ｅ７、Ｌｌ、Ｌ２の表現の結果として
得られるポリペプチドに関する。
従って、これらのポリペプチドの生成のための本発明に
基づく方法には、上述のたん白質の１つに相当するヌク
レオチド配列がかかる細胞宿主内で表現されつるような
形で上述のような組換え型ＤＮＡの１つで有能な細胞培
養物を形質転換させること、有能な細胞宿主により合成
された生成物からこれらのポリペプチドを回収すること
そして純化すること（例えば、細胞培養物又はそれが発
達させられた媒質から予め抽出された表現生成物を、か
かるポリペプチドに対して予め形成させられた抗体と接
触させることによる）が含まれている。
基づく方法には、上述のたん白質の１つに相当するヌク
レオチド配列がかかる細胞宿主内で表現されつるような
形で上述のような組換え型ＤＮＡの１つで有能な細胞培
養物を形質転換させること、有能な細胞宿主により合成
された生成物からこれらのポリペプチドを回収すること
そして純化すること（例えば、細胞培養物又はそれが発
達させられた媒質から予め抽出された表現生成物を、か
かるポリペプチドに対して予め形成させられた抗体と接
触させることによる）が含まれている。
しかしなから本発明に基づく乳頭腫ウィルスのゲノムの
各々の配列し２の表現生成物は、それらがそれ自体、相
応する乳頭腫ウィルスに侵され異なるタイプの乳頭腫ウ
ィルスには侵されていない生物学的採取物の中で遺伝子
Ｌ２の表現生成物を認識することのできる抗体の！生白
生成のために用いられつるものであるという点において
（そして特に、問題となっている種類の調製物が予め固
定されている場合）、特に有利なものである。
各々の配列し２の表現生成物は、それらがそれ自体、相
応する乳頭腫ウィルスに侵され異なるタイプの乳頭腫ウ
ィルスには侵されていない生物学的採取物の中で遺伝子
Ｌ２の表現生成物を認識することのできる抗体の！生白
生成のために用いられつるものであるという点において
（そして特に、問題となっている種類の調製物が予め固
定されている場合）、特に有利なものである。
さらに本発明は、他のポリペプチド配列がたん白質Ｌ２
の免疫原特性な甚しく変えないかぎりにおいて、他のポ
リペプチド配列に融合されたたん白質Ｌ２のような、そ
れぞれ相応する乳頭腫ウィルスから誘導された上述のポ
リペプチドを含む雑種ポリペプチドにも関するものであ
る。これらのその他のポリペプチドフラグメントの存在
は、特に、遺伝子工学方法による、使用されたこれらの
雑種ボリペチドの生成様式の結果であると考えられる。
の免疫原特性な甚しく変えないかぎりにおいて、他のポ
リペプチド配列に融合されたたん白質Ｌ２のような、そ
れぞれ相応する乳頭腫ウィルスから誘導された上述のポ
リペプチドを含む雑種ポリペプチドにも関するものであ
る。これらのその他のポリペプチドフラグメントの存在
は、特に、遺伝子工学方法による、使用されたこれらの
雑種ボリペチドの生成様式の結果であると考えられる。
例えば、これらの雑種ポリペプチドは、ベーク−ガラク
トシダーゼから誘導された１つの配列を含んでいる。こ
のような生成物は特に、ラクトースオペロンの全て又は
一部分により変更されしかもラクトース−オペロンのプ
ロモータ（又はラムグファージのような他の適当な全て
のプロモータ）の下流に挿入された形で本発明に基づく
関係する乳頭腫ウィルスから出た遺伝子Ｌ２から誘導さ
れたヌクレオチド配列を有するような適切なベクター（
ファージ又はプラスミド）での太」凹の形質転換により
得ることができる。また、ラクトース−オペロンのベー
ターガラクトシダーゼの遺伝子の少な（とも一部分を含
むこのタイプのプラスミド又はファージを利用すると有
利である。
トシダーゼから誘導された１つの配列を含んでいる。こ
のような生成物は特に、ラクトースオペロンの全て又は
一部分により変更されしかもラクトース−オペロンのプ
ロモータ（又はラムグファージのような他の適当な全て
のプロモータ）の下流に挿入された形で本発明に基づく
関係する乳頭腫ウィルスから出た遺伝子Ｌ２から誘導さ
れたヌクレオチド配列を有するような適切なベクター（
ファージ又はプラスミド）での太」凹の形質転換により
得ることができる。また、ラクトース−オペロンのベー
ターガラクトシダーゼの遺伝子の少な（とも一部分を含
むこのタイプのプラスミド又はファージを利用すると有
利である。
本発明に従ったポリペプチドはまた、それが純化された
場合、特にこれらのポリペプチドにより免疫化された動
物の血清からのそれらに相応する抗体の純化技法におい
て利用することができる。
場合、特にこれらのポリペプチドにより免疫化された動
物の血清からのそれらに相応する抗体の純化技法におい
て利用することができる。
特にこれらのポリペプチドは、アフィニティカラム上で
固定されることができる。このとき抗体の純化作業は、
これらを含む血清を上述のポリペプチドを有するアフィ
ニティカラムと接触して通過させることから成る。これ
らのカラム上に選択的に固定された抗体は次に、酢酸ア
ンモニウムといった塩の溶液などの適当なイオン強度を
呈する適切な緩衝液を用いて抗原−抗体複合体の解離に
より回収される。同様に酸性化された溶液を利用するこ
ともできる。
固定されることができる。このとき抗体の純化作業は、
これらを含む血清を上述のポリペプチドを有するアフィ
ニティカラムと接触して通過させることから成る。これ
らのカラム上に選択的に固定された抗体は次に、酢酸ア
ンモニウムといった塩の溶液などの適当なイオン強度を
呈する適切な緩衝液を用いて抗原−抗体複合体の解離に
より回収される。同様に酸性化された溶液を利用するこ
ともできる。
本発明は同様に、上記ポリペプチドに対する、特に本発
明に基づく乳頭腫ウィルスの各々の遺伝子Ｅ６、Ｅ７又
は好ましくはＬ２の表現生成物に対する、特に本発明に
基づく乳頭腫ウィルスの遺伝子Ｅ６、Ｅ７又は好ましく
はＬ２の表現生成物に対する抗体の生成方法にも関する
ものである。かかる方法には、前記ポリペプチドで適切
な生体宿主を免疫化することそして特に純化された状態
での相応するポリペプチドとこれらの血清の接触及び形
成された抗原−抗体複合体からのこれらの抗体の回収に
より免疫化された宿主の血清から形成された抗体を回収
すること、が含まれている。
明に基づく乳頭腫ウィルスの各々の遺伝子Ｅ６、Ｅ７又
は好ましくはＬ２の表現生成物に対する、特に本発明に
基づく乳頭腫ウィルスの遺伝子Ｅ６、Ｅ７又は好ましく
はＬ２の表現生成物に対する抗体の生成方法にも関する
ものである。かかる方法には、前記ポリペプチドで適切
な生体宿主を免疫化することそして特に純化された状態
での相応するポリペプチドとこれらの血清の接触及び形
成された抗原−抗体複合体からのこれらの抗体の回収に
より免疫化された宿主の血清から形成された抗体を回収
すること、が含まれている。
最後に、本発明は、本発明に基づ（抗体（又はその他の
乳頭腫ウィルスからの抗体と結びついてこれらの抗体を
含むグループ）を利用した化合物、特に以下に再度言及
されるような上述のＤＮＡ−ＨＰＶの「カクテル」又は
化合物から誘導された抗体（又は相応する抗体のグルー
プ）を含む化合物にも関する。
乳頭腫ウィルスからの抗体と結びついてこれらの抗体を
含むグループ）を利用した化合物、特に以下に再度言及
されるような上述のＤＮＡ−ＨＰＶの「カクテル」又は
化合物から誘導された抗体（又は相応する抗体のグルー
プ）を含む化合物にも関する。
特に本発明は、与えられた一定のタイプの疾患の中に往
々にして存在するとみなされている抗体又は相応する抗
体の混合物に関するものである。適当な薬学的賦形剤と
結びつけて予め純化されたこれらの抗体は、このとき、
関係する患者からの組織学的及び細胞学的採取物に対す
るｍ当診断試験の後一定の与えられた病気が臨床的に診
断された場合或いは又二体応診断試験が上述の全体の中
の乳頭腫ウィルスの１つのものと同様なタイプにその感
染乳頭腫ウィルスが属していることを立証した場合直ち
に、一定の与えられた病気の治療において当該患者への
特に非経口的投与によって利用することが可能である。
々にして存在するとみなされている抗体又は相応する抗
体の混合物に関するものである。適当な薬学的賦形剤と
結びつけて予め純化されたこれらの抗体は、このとき、
関係する患者からの組織学的及び細胞学的採取物に対す
るｍ当診断試験の後一定の与えられた病気が臨床的に診
断された場合或いは又二体応診断試験が上述の全体の中
の乳頭腫ウィルスの１つのものと同様なタイプにその感
染乳頭腫ウィルスが属していることを立証した場合直ち
に、一定の与えられた病気の治療において当該患者への
特に非経口的投与によって利用することが可能である。
このとき、これらの血清は、本発明に基づ（乳頭腫ウィ
ルスにより誘発された感染の退行をひき起こすことがで
きる。
ルスにより誘発された感染の退行をひき起こすことがで
きる。
これらの抗体は、さらに限定的に言うと、感染を受けた
人物からの組織学的切片に同じ乳頭腫ウィルス又は相応
する変異種の構造遺伝子のいくつか特にＬ２の表現生成
物も含まれている可能性があるかぎりにおいて、本発明
に基づく乳頭腫ウィルス又はこれらのウィルスの変異型
の１つに関する感染の診断試験において利用することが
できる。
人物からの組織学的切片に同じ乳頭腫ウィルス又は相応
する変異種の構造遺伝子のいくつか特にＬ２の表現生成
物も含まれている可能性があるかぎりにおいて、本発明
に基づく乳頭腫ウィルス又はこれらのウィルスの変異型
の１つに関する感染の診断試験において利用することが
できる。
同様に有利なことに、上述の条件下でその他の乳頭腫ウ
ィルスからくる抗体に場合によって結びつけられている
これらの抗体は、特に次のようなｍ診断のために用いる
ことができる： ＨＰＶ４９ ：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び
足底ゆうぜい）において、及びいぼ状表皮異形成の鑑別
診断； ＨＰＶ５０ ：いぼ状表皮異形成、上皮内新形成及び皮
ふガンにおいて； ＨＰＶ５４ ：生殖器新形成及び子宮頚ガンにおいて； ＨＰＶ５５ ：生殖器新形成及び子宮頚ガン、コンジロ
ーム及び乳頭腫において。
ィルスからくる抗体に場合によって結びつけられている
これらの抗体は、特に次のようなｍ診断のために用いる
ことができる： ＨＰＶ４９ ：皮ふゆうぜい（特に尋常性ゆうぜい及び
足底ゆうぜい）において、及びいぼ状表皮異形成の鑑別
診断； ＨＰＶ５０ ：いぼ状表皮異形成、上皮内新形成及び皮
ふガンにおいて； ＨＰＶ５４ ：生殖器新形成及び子宮頚ガンにおいて； ＨＰＶ５５ ：生殖器新形成及び子宮頚ガン、コンジロ
ーム及び乳頭腫において。
従って本発明はさらに、乳頭腫ウィルスのうちの１つに
より対象である人物の体内で誘発された病巣からの組織
学的切片を、抗原−抗体複合体の生成を可能にする条件
内で、選ばれた単数又は複数の抗体と接触させること、
そしてこの抗原−抗体複合体を検出することを含む、基
公萱式診断方法にも関する。有利なことに、検出は、例
えば上述のＣＡＲＮＯＹ混合物又は媒質（同様に、ｒ
ａｎｉｕｍａ１組織化学及び細胞化学」という題のり、
ＬＩＳＯＮの著書にも記述されている）を用いた解離
性の条件の下で予め固定された調製物について行なわれ
る。
より対象である人物の体内で誘発された病巣からの組織
学的切片を、抗原−抗体複合体の生成を可能にする条件
内で、選ばれた単数又は複数の抗体と接触させること、
そしてこの抗原−抗体複合体を検出することを含む、基
公萱式診断方法にも関する。有利なことに、検出は、例
えば上述のＣＡＲＮＯＹ混合物又は媒質（同様に、ｒ
ａｎｉｕｍａ１組織化学及び細胞化学」という題のり、
ＬＩＳＯＮの著書にも記述されている）を用いた解離
性の条件の下で予め固定された調製物について行なわれ
る。
場合によって固定された抗し２抗体は、これらの抗体に
対抗して形成されたその他の抗体により認識されつる。
対抗して形成されたその他の抗体により認識されつる。
これらのその他の抗体は適切な標識好ましくは非放射性
の標識を有している。こ゛れらの標識は、例えば酵素又
は螢光性のものである。
の標識を有している。こ゛れらの標識は、例えば酵素又
は螢光性のものである。
従ってこうして相応する上述の交雑ゾンデとして選択さ
れた抗体は、相応するタイプの疾患を基訣豆狗で診断す
るために用いることができる。
れた抗体は、相応するタイプの疾患を基訣豆狗で診断す
るために用いることができる。
最後に本発明は、相応する乳頭腫を原因とする疾患に侵
されつる危険性の高い人物を防護するために用いること
のできる選択された投与様式特に非経口投与様式に適合
させられた薬学的に受入れることのできる賦形剤と結び
つけて、単数又は好ましくは複数のたん白質Ｌ２を含む
相応するワクチン化合物に関するものである。
されつる危険性の高い人物を防護するために用いること
のできる選択された投与様式特に非経口投与様式に適合
させられた薬学的に受入れることのできる賦形剤と結び
つけて、単数又は好ましくは複数のたん白質Ｌ２を含む
相応するワクチン化合物に関するものである。
上述のＤＮＡ−ＨＰＶの菌株は、以下の寄託番号にて、
１９８８年５月６日ＣＮＣＭに寄託された： ＰＧＥＭ ４ＨＰＶ４９：ｌ−７５４ＰＳＰ
６４ＨＰＶ５４：Ｉｌ−７５６ＰＧＥ ４ＨＰＶ５
５Ａ：Ｉｌ−７５７ＰＧＥ ４ＨＰＶ５５Ｂ：ｌ−
７５８本発明は又、上述のＤＮＡから誘導された、より
短いフラグメント例えば１５〜２５ヌクレオチドのフラ
グメントにも関する。これらのさらに短いフラグメント
は、前記交雑方法の１変形実施態様の使用のための口火
を構成すべく用いることができる。なおかかる変形実施
態様では、米国特許筒４．６８３．２０２号及び第４．
６８３，１９５号ならびにヨーロッパ特許出願明細書筒
２００．３６２号に記述されているようなＰＣＲ（ポリ
メラーゼ連鎖反応、英語でｒ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ
Ｃｈａｉｎ ＲｅａｃｔｉｏｎＪ）と呼ばれる技法が利
用されている。
１９８８年５月６日ＣＮＣＭに寄託された： ＰＧＥＭ ４ＨＰＶ４９：ｌ−７５４ＰＳＰ
６４ＨＰＶ５４：Ｉｌ−７５６ＰＧＥ ４ＨＰＶ５
５Ａ：Ｉｌ−７５７ＰＧＥ ４ＨＰＶ５５Ｂ：ｌ−
７５８本発明は又、上述のＤＮＡから誘導された、より
短いフラグメント例えば１５〜２５ヌクレオチドのフラ
グメントにも関する。これらのさらに短いフラグメント
は、前記交雑方法の１変形実施態様の使用のための口火
を構成すべく用いることができる。なおかかる変形実施
態様では、米国特許筒４．６８３．２０２号及び第４．
６８３，１９５号ならびにヨーロッパ特許出願明細書筒
２００．３６２号に記述されているようなＰＣＲ（ポリ
メラーゼ連鎖反応、英語でｒ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ
Ｃｈａｉｎ ＲｅａｃｔｉｏｎＪ）と呼ばれる技法が利
用されている。
第１図から第４図までは、本発明に基づくＤＮＡ−ＨＰ
Ｖ （それぞれＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、）ＩＰＶ５４
、ＨＰＶ５５）（７）制限地図である。
Ｖ （それぞれＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、）ＩＰＶ５４
、ＨＰＶ５５）（７）制限地図である。
Claims (15)
- （１）第１図に示す制限地図を特徴とする、乳頭腫ウィ
ルス（ＨＰＶ４９）のＤＮＡ。 - （２）第２図に示す制限地図を特徴とする、乳頭腫ウィ
ルス（ＨＰＶ５０）のＤＮＡ。 - （３）第３図に示す制限地図を特徴とする、乳頭腫ウィ
ルス（ＨＰＶ５５）のＤＮＡ。 - （４）第４図に示す制限地図を特徴とする、乳頭腫ウィ
ルス（ＨＰＶ５５）特にＨＰＶ５５Ａ又はＨＰＶ５５Ｂ
のＤＮＡ。 - （５）請求項（１）乃至（４）のいずれかに記載のＤＮ
Ａのうちの１つのフラグメントから成るか或いは誘導Ｄ
ＮＡから成る交雑ゾンデ。 - （６）請求項（１）乃至（４）のいずれかに記載の乳頭
腫ウィルスのＤＮＡの１つの構造遺伝子の１つの表現生
成物に相当するポリペプチド。 - （７）さらに限定的に言って該当する乳頭腫ウィルスの
ゲノムの配列Ｌ２の表現生成物から成ることを特徴とす
る、請求項（６）に記載のポリペプチド。 - （８）請求項（６）又は請求項（８）に記載のポリペプ
チドの１つに対して向けられた抗体。 - （９）ＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５
５型の乳頭腫ウィルスによる感染を試験対象である生物
学試料について￥試験管内￥（ｉｎｖｉｔｒｏ）で検出
する方法において、請求項（５）に規定されているよう
な相応するゾンデを、場合によっては、好ましくは厳し
い交雑条件の下で予じめこのゾンデに対しアクセス可能
な状態にしておいたかかる試料の核酸と接触させること
、そして場合によって試料内に存在する求められている
ウィルスのＤＮＡと前記ゾンデの間で形成された雑種を
検出すること、を特徴とする方法。 - （１０）ゾンデはＨＰＶ４９から誘導されること、そし
て￥試験管内￥診断は皮ふゆうぜい（いぼ）（特に尋常
性ゆうぜい及び足底ゆうぜい）の検出及びいぼ状表皮異
形成の鑑別診断を志向していることを特徴とする、請求
項（９）に記載の方法。 - （１１）ゾンデはＨＰＶ５０から誘導されること、そし
て￥試験管内￥診断は、いぼ状表皮異形成、上皮内新形
成及び皮ふガンの検出を志向していることを特徴とする
、請求項（９）に記載の方法。 - （１２）ゾンデはＨＰＶ５４から誘導されること、そし
て￥試験管内￥診断は、生殖器新形成及び子宮頚ガンの
検出を志向していることを特徴とする、請求項（９）に
記載の方法。 - （１３）ゾンデはＨＰＶ５５から誘導されること、そし
て￥試験管内￥診断は、生殖器新形成及び子宮頚ガン、
コンジローム及び乳頭腫の検出を志向していることを特
徴とする、請求項（９）に記載の方法。 - （１４）ＨＰＶ４９、ＨＰＶ５０、ＨＰＶ５４又はＨＰ
Ｖ５５型の乳頭腫ウィルスによる感染の￥試験管内￥診
断に対する請求項（８）に記載の抗体の応用において、
請求項（１４）に規定されているような抗体を、￥試験
管内￥診断に委ねられた人物からとった生物学的試料と
接触させること、ならびに形成された抗原−抗体複合体
を検出すること、さらにかかる検出は、用いられた抗体
に応じて以下のような試験管内診断を可能にすること； −ＨＰＶ４９から誘導された抗体については：皮ふゆう
ぜい（特に尋常性ゆうぜい及び足底ゆうぜい）の検出及
びいぼ状表皮異形成の鑑別診断； −ＨＰＶ５０から誘導された抗体については：いぼ状表
皮異形成、上皮内新形成及び皮ふガン； −ＨＰＶ５４から誘導された抗体については、生殖器新
形成及び子宮頚ガン； −ＨＰＶ５５から誘導された抗体については、生殖器新
形成及び子宮頚ガン、コンジローム、及び乳頭腫： を特徴とする応用。 - （１５）使用される抗体は、該当する乳頭腫ウィルスの
ゲノムの配列Ｌ２の表現生成物に対し向けられているこ
とを特徴とする、請求項（４）に記載の応用。
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