JPH02300139A - 不飽和脂肪酸投与により癌の治療を増強させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の研究は、一部分は、　Ｎ１１ｌ−ＩＪｃＩから
の補助金ＣＡ３９９３２号と、生物医学研究援助基金（
ＩｌｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　５ｕｐｐｏ
ｒｔ）からの補助金ＳＯ７ＲＲ０５９２９号の援助を受
けて行なわれた。

（産業上の利用分野） この発明は、患者に不飽和脂肪酸を追加して投与するこ
とにより既存の癌の治療を増強する方法に関する。さら
に詳しくは、この発明は、特殊なタイプのポリ不飽和脂
肪酸を相伴なって患者に投与することにより、放射能で
標識したモノクローナル抗体を用いる。外科的、化学的
、ホルモン的およびラジオイムノ治療のような既存の乳
癌（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）の治療を増強する方法
に関する。この発明に特に関連があるのは、ω−３およ
び／またはω−６不飽和結合の含量が高い魚由来のタイ
プのポリ不飽和脂肪酸を含む油脂てあるさらに詳しくは
、この発明は、ヒトに魚油形の生成物を投与することに
よって、モノクローナル抗体のような放射能を結合させ
た抗胸部抗体（ａｎｔｉ−ｂｒｅａｓｔ　ａｎｔｉｂｏ
ｄｉｅｓ）及び他の治療法を用いて、散在しているかい
ないかにかかわらず、乳腫ｆｌｉ１　（ｂｒｅａｓ　ｔ
　ｔｕｍｏｒｓ）を治療する他の治療法の効力を増強す
る方決に関する。

（従来の技術） モノクローナル抗体は、免疫化剤として、ヒトの乳脂肪
球とともに生じる（Ｔａｙｌｏｒ−ｒ’ａｐａｄｉｍｉ
ｔｒｉｏｕら、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、　２
８巻、　１７ｉ（１９８１年）；Ｃｅｒｉａｎｉら、　
Ｓｏｍ、　Ｃｅ１ｌ　Ｇｅｎ、、　　９巻、４ｌ５頁、
　　（１９８３年））。

これらのモノクローナル抗体はヒトの乳ＩｌＩ瘍と結合
することが従来わかっていた（Ｃｅｒｉａｎｊら、　Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓ、　４４巻、　３０３３頁（１９８４
年）　ＨＰｅ　Ｌｅｒｓｏｎら、夏ｍｐｅｒｉａｌＣａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　Ｆｕｎｄ、　　ロンドン、　Ｅｎ
ｇｌａｎｄ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９８１年））。

各種の乳腫用細胞も免疫化剤として用いられている（Ｐ
ａｐｓｉｄｅｒｏら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４３
巻、　１７４１−１７４７頁（１９８３年））。

上記のもののみならず他のモノクローナル抗体も免疫治
療法の研究に使用されている。これらの従来技術の研究
において、１種以上のモノクローナル抗体を、別個にも
しくは混合物として投与することにより、免疫を抑制さ
れたげっ歯頚に予め移植されたヒトの乳腫瘍を治療する
のに成功している（Ｃａｐｏｎｅら、　Ｊ、　Ｎａｔ、
　Ｃａｎｃｅｒ　［ｎｓｔ、７２巻、６７３頁、　１９
８４年；　（：ｅｒｉａｎｉら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｃ
ｓ、　４７巻、５３２頁（１９８７年））。

上記したモノクローナル抗体以外に、特定の腫瘍に対し
て生じるモノクローナル抗体も、免疫不全マウスのもっ
ている標的腫瘍を治療するのに有効であることが証明さ
れている（Ｓｈａｒｋｅｙら、　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、
　４８巻、　３２７ｏＨ，１９８８年）。

放射性元素で標識した他の抗胸部モノクローナル抗体も
、免疫不全げっ歯頚に追加的に移植した乳癌細胞に対す
るラジオイムノ治療法に用いて成功している（Ｃｅｒｉ
ａｎｉら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４８巻、　／１
６６４頁、　　（１９８８年））。

免疫不全マウスに移植されたヒトの乳腫瘍の治療におい
て、放射能で標識された抗胸部モノクローナル抗体の方
が、放射能で標識されていないそれぞれの抗胸部モノク
ローナル抗体自体よりもはるかに有効であることがわか
っている（Ｃｅｒｉａｎｉら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
、、　４８巻、　４６６４頁、　　（１９８８年））。

このように、抗胸部モノクローナル抗体の悪性細胞に対
する効果が、抗体分子に放射能標識を付加することによ
ってかなり増大することが証明された。抗体の活性のこ
のかなりの増大は、モノクローナル抗体に結合した放射
性元素によって与えられる放射線照射の結果であった。

放射性元素が、乳ｌ１１１１！瘍に特異的に結合する能
力を有する抗体によって標的部位に運ばれたのてある 魚油から得られたＭａｘ　ＥＰＡと称される不飽和脂肪
酸で食餌を補充することによって、同系のマウスに移植
されたマウス癌１１ｉ１！　（ｃａｒｃ　ｉｈｏｍａ）
の増殖速度を下げることができることもすでに知られて
いる（Ｋａｒｍａｌｉ　ら、　Ｊ、　Ｎａｔ、　Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、＋　７３（２）巻。

４５７頁（１９８４年））。さらに、魚油に豊富に含ま
れている例えばＭａｘ　ＥＰＡのような不飽和脂肪酸が
。

組織培養の乳腫癌細胞に対する殺腫瘍作用を発揮しうる
ということも証明されている（Ｂｅｇｉｎ　ら。

Ｊ、　Ｎａｔ、　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、、　７７
　（５）巻、　１０５３ｇ　（１９８６年）　　ＨＢｅ
ｇｉｎ　ら、　Ｊ、　Ｎａｔ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５
ｔ、＋　８０（３）巻。

１８８頁（１９８８年））。

要約すると、従来の技術は、杭孔脂肪球モノクローナル
抗体がヒト乳腫瘍の増殖を抑制することができること、
及び放射性元素でモノクローナル抗体に標識をつけるこ
とによってヒト乳腫瘍の増殖に対するこの妨害作身を数
倍にも大きくすることができることを示している。

化学療法（Ｓｔａｎｔｏｎら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
、＋　４５巻。

１８６２頁、　　（１９８５年））、ホルモン療法（Ｗ
ａＸｍａｎ。

Ｊ、、　Ｊ、Ｒ，、Ｓｏｃ、　Ｍｅｄ、　７８巻、１２
９頁、　　（１９８５年））および放射線療法（Ｂｒａ
ｄｙ、　Ｌ、Ｗ、　　ら、　Ｃａｎｃｅｒ、　５５巻、
　２０３７頁、　　（１９８５年））は、癌類の特に、
結腸・癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、脳癌、肺癌のよう
な固形腫瘍の治療の最先端の要素として外科療法ととも
に利用されている。これらの治療法は、癌疾患の段階、
腫瘍の攻撃性または当該技術分野で知られている他の症
状によって、各々それ自体で。

順番にまたは同時に利用されている。

しかしこれらの公知の治療法は、乳ＩＩＩ瘍に対して明
らかに有効であるが、完全には腫瘍を根絶できないこと
を示している。

したがって２重い、副作用なしで腫瘍細胞を抑制および
／または根絶する高度の効力を与える改良治療法が依然
として要求されている。

（発明の要旨） この発明は、悪性腫瘍細胞の増殖を阻害するインビボで
の方法に関し、該方法は１次の工程を包含する： 上記治療を必要とする被験者に、少なくとも１種の抗細
胞特異的抗原の抗腫瘍有効量を投与する工程；および ポリ不飽和脂肪酸、プロスタグランジン、プロスタサイ
クリン、トロンボキサン、ロイコトリエン、マロンアル
デヒド、トリエンエポキシド、これらの類似体、これら
の塩およびこれらの混合物からなる群から選択される薬
剤を含む少なくとも一種の生成物を前記被験者に投与す
る工程であって、抗体および該生成物は、該効果を得る
のに効果的な量および期間で投与される。

この発明には、化学療法剤、抗腫瘍ホルモン剤。

抗標的細胞抗体、外部照射、内部照射、温熱療法および
生体応答調整物質からなる群から選択された１つの抗腫
瘍剤；および ポリ不飽和脂肪酸、プロスタグランジン、プロスタサイ
クリン、トロンボキサン、ロイコｉ・ツエン。マロンア
ルデヒド、トリエンエポキシド、これらの′Ｍ偵体、こ
れらの薬学的な塩およびこれらの混合物からなる群から
選択された少なくとも１種の薬剤からなる物質の組成物
；を 個別の容器中に含有する製品もしくはキットが含まれる
。

本願に関わる生体応答調整物質とは、インターフェロン
、インターロイキン、　ＩＩＩＪＸＮの壊死性因子など
のような分子を意味し、これらはＴ細胞リンパ球のよう
なリンパ球細胞および／またはその活性に影響を与える
ことは当該技術分野では公知てある またこの発明には、被験者に抗腫゛瘍治療剤を投与する
ことからなる。被験者の悪性腫瘍細胞の増殖を阻害もし
くは抑制するインビボでの方法の改良法が含まれ、該方
法は。

前記被験者に、ポリ不飽和脂肪酸、プロスタグランジン
、プロスクサイクリン、トロンボキサン。

ロイコトリエン、マロンアルデヒド！、トリエンエポキ
シド、それらの類似体、それらの薬学的塩およびそれら
の混合物からなる群から選択された薬剤を含む少なくと
も１種生成物を投与し、前記抗体と前記生成物とが前記
効果を得るのに効果的な量と期間で投与されることを包
含するように改良がなされた方法てある この発明に付随する多くの利点は、以下に述べる詳細な
説明とこれに関連する添付図面によって。

一層完全に理解される。

（以下余白） この発明の他の目的、利点および特徴は、当業者には、
下記の考察から明らかになるであろう。

（発明の構成） この発明は、なかでも外科的方法、化学療法。

ホルモン標的特異的抗体による治療法、および放射能で
標識した抗体による治療法を含む従来技術の癌治療法を
改良しようとする本願発明者の願望から生れたものてあ
る この発明は、被験者に抗１！ｌ瘍剤を投与することを包
含する。被験者の悪性腫瘍細胞の増殖を阻害もしくは抑
制する改良されたインビボの方法を提供し； ポリ不飽和脂肪酸、プロストグランジン、プロスタサイ
クリン、トロンボキサン、ロイコトリエン、マロンアル
デヒド、トリエンエポキシド、それらの類似体、それら
の薬学的な塩およびそれらの混合物からなる群から選択
された薬剤を含む少なくとも１種の生成物を被験者に投
与することを包含し、前記抗腫瘍治療剤と前記生成物が
、前記効果を得るのに効果的な量と期間で投与される。

二の発明の方法によれば、この発明の生成物は。

悪性腫瘍細胞の増殖の壊滅（ａｎｉｈｉｌａｔｉｏｎ）
　、阻害もしくは抑制を目的として、各種の公知の抗腫
瘍治療剤段４の前、同時および後に投与してもよい。

これらの治療法は当該技術分野では公知であり。

技術者は、どの特定の治療法が、特定のタイプの１１１
１細胞に最も適しているのかを承知している。

実施例によれば７本発明の方法は、化学療法および／ま
たはンラジオイムノ治療法と組合わせてこの発明の生成
物を投与することによって実施できる。

化学療法は、経口もしくは全身的に、または他の経路で
、単一薬剤もしくは多数の薬剤を用いて投与される。代
表的な化学療法剤には、アルキル化剤１代謝拮抗剤、ア
ンスラサイクリンおよび他のタイプの抗生物質が含まれ
、これらは単独もしくは混合物で用いられる（Ｓｅｉｇ
ｅｒ、　Ｔ、ら、　Ｃａｎｃｅｒｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒｅ
ａｓｔ第３版、　Ｄｏｎａｇａｎ　Ｗ、ら、４７５真。

５ａｕｎｄｅｒｓ　Ｗ、Ｇ、　ｋＭ集（１９８８年）こ
の文献の全内容を本願に援用する）。

ホルモン治療剤は、薬剤として２または被験者のホルモ
ン分泌器官を切除゛して投与される。一般に、利用され
うるホルモン薬剤としては、タモキシフェン（ｔａｍｏ
ｘｉｆｅｎ）のようなエストロゲン類似体、アロマター
ゼ阻害剤類、プロゲステロン類似体および当該技術分野
で公知の他のタイプの競争ホルモン類似体が含まれる。

外科的切除法には。

卵巣摘出法、副腎摘出法および下垂体切除法のような方
法が含まれ、単独もしくは組合わせて行われる（Ｋａｒ
ｄｉｎａｌ、Ｃ，、Ｃａｎｃｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒ
ｅａｓｔ、　Ｄｏｎａｇａｎ−，ら５０１頁、　５ｏｕ
ｎｄｅｒｓ　Ｗ、Ｇ、　編集、第３版（１９８８年）こ
の文献の全内容を本願に援用する）。

放射線療法には、最も一般的に利用されている外部法も
しくは内部法がある。外部放射線療法は。

先に外科手術を受けた領域もしくは腋窩に局所的に、一
般に用いられる。時には、放射線療法は。

離れた転移部を治療するのにも利用される。この場合、
同時に内部放射線療法を用いることは少ない。しかし内
部放射線療法を用いる場合は、放射能を有する針を用い
て、治療すべき特定の障害部に挿入されることにより、
放射線が加えられる（Ｗｉｌｓｏｎら、　Ｃａｎｃｅｒ
　　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒｅａｓｔ　、　Ｄｏｎａｇａｎ
　Ｈ。

ら４６２頁、　５ａｕｎｄｅｒｓＷ、ＧＪ、Ｑ、第３版
（’１９８８年）。

この文献の全内容を本願に援用する）。

この発明の生成物は、癌の一次腫瘍の治療、もしくは時
には転移障害部の治療１例えばとりわけ乳癌の治療のた
めに、腫瘍の外科手術の前後に投与してもよい（Ｃａｒ
ｔｅｒ　Ｓ、、　Ｂｒｅａｓｔ　　Ｃａｎｃｅｒ　：　
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ａｒ
１ｅｌ、　　ｒ、Ｍ、　　とＣ１ｅａｒｙ、　Ｊ、Ｂ、
＆Ｈ集。

ＭｃＧｒａｗ−１１ｉ１１．　ニューヨーク、　　３５
Ｂ−３７８頁（１９８７年）の、　　”ｔｌｏｒｏｍｅ
　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　：　Ｆｕｎｄ
ａｍｅｎｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｎｃｅｐｔｓ”　
）。

他の癌腫癌治療法としては、細胞療法がある。

この方法は１局所的もしくは全身的に行われる。

この治療は、従来、乳癌の治療にしばしば使われている
（Ｓｏｎｇ　ｃ、ｌ＾Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ　Ｃｏｕ
ｒｓｅ　ｉｎ　Ｒａｄ−ｉａｔｉｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ
　：　Ｉｌｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ、　５ｔｅｅｖｅｓ
、　Ｒ，Ａ。

ら、　　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ
　　ｏｆ　　Ｎｏｒｔｈ　　Ａｍｅｒｉｃａ。

１７頁（１９８７年）この文献の全内容を本願に援用す
る）。

ラジオイムノ治療法は、特定のタイプの標的細胞に対し
て親和性および／または特異性を有するモノクローナル
抗体に放射性原子を結合させることによって、最も有効
に実施される。モノクローナル抗体は、　Ｋｏｈｌｅｒ
とＭｉｌｓｔｅｉｎによって開発された技術（Ｋｏｈｌ
ｅｒ、　Ｇ、と旧１ｓｔｅｉｎ、　Ｃ，、Ｎａｔｕｒｅ
（Ｌｏｎｄｏｎ）。

２５６巻、　４９４−４９７頁、　　（１９７５年）　
　；　ｌｌｅｒｚｅｎｂｅｒｇとＭｉｌｓｔｅｉｎ、　
ｌ１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｍｅｎｔａｌ　
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。

２５、１−２５．７　ＩＱ、　Ｗｅｉｒ編集（Ｂｌａｃ
ｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ。

ロンドン）（１９７９年）これら文献の全内容は本願に
援用する）によって製造されるハイブリドーマによっ°
ζ一般に分泌される。

上記技術に利用される放射能で標識をつけた原子も当該
技術分野に公知のものであり、放射能で標識をつけた原
子を抗体分子に結合させて行う技術である（Ｉｌｕｎｔ
ｅｒら、　Ｎａｔｕｒｅ、　１９４巻、４９５頁（１９
６２年）　　Ｆ　Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ　ら、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ：２２０巻、６１３頁、　　（１９８３年））。

一般に、抗体は　ｌｆｆ１１．　’ｌｏＹ、　！１２１
３ｉ　、　＋ａ６Ｒ。

！ＺＩＡｔ、　９９ｍ　７ｃおよびこれらの混合物のよ
うな放射性原子で標識されている。しかし他の放射性原
子も、当該技術分野で公知のものは利用できる。

この発明の抗腫瘍治療法に利用される抗体は。

ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体であっ
てもよい。しかし、この抗体は、特定のタイプの腫瘍細
胞に対して親和性を有し、親和性を存する標的組織に結
合しうるちのでなければならない。

他の形態の癌腫癌治療法も、この発明の方法にしたがっ
て、この発明の生成物の投与と組合わせて利用すること
ができる。

他の抗腫瘍治療剤の投与の量と方法は、この発明の周辺
部分にすぎないが、その常法は公共の分野に見出すこと
ができる。

この発明の特に望ましい態様において、その方法で用い
られる薬剤は、特に脂肪酸、その類似体。

それらの薬学的に許容される塩、その混合物、およびこ
れらの薬剤と他の薬剤との混合物てある一般に上記の脂
肪酸は、ポリ不飽和脂肪酸であり、１２〜３０個の炭素
原子を有する。特に重要なのは、イコサノイド（ｅｉｃ
ｏｓａｎｏｉｄｓ）　、またはプロスタグランジンの合
成に関与するアラキドン酸類を最終的に生成する脂肪酸
である（ＣＲＣｌ１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＥｉｃｏｓａ
ｎｏｉｄｓ、　：　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａ
ｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｌｉｐｉｄｓ。

Ｖｏｌ、Ｉ　　：　Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　　八５ｐｅｃｔｓ、　　ＰａｒｔＡ
、　Ｗｉｌｌｉｓ　Ａ、Ｌ、＋３−４６ｉ、　ＣＲＣｌ
’ｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、　ＢｏｃａＲａｔｏｎ　、　Ｆ
ｌｏｒｉｄａ　　（１９７７年）この文献の全内容は本
願に援用する）。

この発明を実施するのに特に好ましいのは例えばＭａｘ
ＥＰＡ　（リノール酸　Ｃ１８：２ｎ−６（１，６％）
、α−リノール酸　Ｃ１８：３ｎ−３（２，８％）　、
　１８：４ｎ−３（２，６％）　。

アラキドン酸　Ｃ２０：４ｎ−６（２，７％）、イコサ
ベンクエン酸　Ｃ２０：５ｎ−３（１７，６％）　、　
Ｃ２２：５ｎ−３（２，９％）およびドコサヘキサエン
酸　Ｃ２２：６ｎ−３（１２，２％）〕のような魚油形
のポリ不飽和脂肪酸類、それらの誘導体、それらの類似
体、それらの薬学的に許容される塩、それらの混合物お
よびそれらの他の薬剤との混合物てある 上記の、イコサノイド類のＣＲＣ１ｌａｎｄｂｏｏｋか
ら。

この発明に含まれる必須脂肪酸のタイプについて広範な
情報が得られる。臨床医は、異なる条件下で、この発明
を実施するの適切な特定の脂肪酸もしくはそれを含有す
る生成物を選択するためにその開示を参照するようにな
っている。

例えば本発明で利用される生成物は、ポリ不飽和脂肪酸
で、この中で好ましいのは必須脂肪酸であり、その中で
好ましいのは誘導された必須脂肪酸（例えば炭素原子数
２０個の脂肪酸）およびさらに好ましいのは、イコサノ
イド類およびω−３とω−６のポリ不飽和脂肪酸、シク
ロオキシゲナーゼ製剤、　５−、１２−、　　もしくは
１５−のりボキシゲナーゼ製剤、モノオキシゲナーゼ製
剤、プラスタグランジン、プロスタサイクリン類、トロ
ンボキサンロイコトリエン、マロンアルデヒド＋ｃｌ？
−ヒドロキシ脂肪酸、　１２−１１ｐＥＴＥ、その類似
体、　１２１１ＩＥＴＥ　。

その類個体、トリエンエポキシド類、その誘導体１その
類似体、その薬学的な塩、そのγｎ合物およびこれらの
薬剤と他の残りの薬剤との混合物てあるこの発明を実施
するのに利用される最も好ましい製剤の１つば魚油てあ
る魚油は、偶数の炭素原子を有するほとんど直鎖の脂肪
酸部分の複雑な混合物を含有している。これらの部分は
、主としてそのグリセリドとして存在し、飽和されてい
るかまたはモノ不飽和かポリ不飽和の脂肪酸部分てある
植物油と陸生動物の脂肪は、主として、炭素原子が最大
１８で２もしくは３個の２重結合を有する脂肪酸で構成
され、魚油と海生動物の油は。

２０もしくは２２個の炭素原子と、４．５もしくは６個
の２重結合を有する脂肪酸部分のかなりの量を含有する
（Ｓｔａｎｓｂｙ、　　”Ｆｉｓｈ　０ｉｌｓ”　Ａｖ
ｉ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ　、　Ｉｎｃ
、　（１９６７年））。

魚油に固有の脂肪酸部分は、以下のｎ−３とｎ−６で１
８：　　４．　２０：　　４．　２０：　　５．　２２
　　二　４．　２２：　　５．　２２：６の化合物てあ
る一般に用いられているように。

ｎ−３もしくはω−３，またはｎ−６もしくはω−６は
、連鎖のメチル末端基から数えて３番目または６番目か
ら第１の２重結合が始まっていることを意味する。数字
：数字の呼称において、１番目の数は連鎖の長さを示し
、２番目の数字は２重結合の数を示す。例えば１８：４
は、直鎖が１８個の炭素原子を有し、メチレン基を中断
する４個の２重結合を含んでいることを示す。

急止海生動物の油のポリ不飽和成分は５特に興味深い。

というのは、植物油もしくは陸生動物の脂肪に見出され
る成分とはかなり異なるからてある魚油に含有されてい
るような高級不飽和脂肪酸は５アステローム性動物硬化
障害の発生を減少させるのに有益な重要な食餌因子であ
ることが知られている（Ｄｙｅｒｂｅｒｇら、　　”Ｎ
ｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　［ＥｖａｌｕａＬｉｏ＋ｏｆ　
　Ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ　　Ｆａｔｔｙ　　Ａｃ１ｄｓ
　　ｉｎ　　Ｆｉｓｈ　　Ｏｉｌ”　　、　　２４５−
２６１頁、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。ロンドン
（１９８２年）。

魚油中に存在するポリ不飽和脂肪酸も、より濃縮された
形態で利用することができる（米国特許第４　、６７５
．１３２号）。

この発明で用いるのに適切なものは上記生成物の誘導体
および類似体てあるこの発明の類似体は、Ｃ，、Ｃ６，
Ｃ，もしくはＣ３の位置に有機置換基を有し、ある態様
では第２の有機置換基が連鎖の末端から３番目の炭素原
子に結合していることを除いて、脂肪酸の対応する薬剤
と類似のものてある 上記の誘導体もしくは類似体の有機置換基はいずれも、
脂肪酸のβ−もしくはω−酸化プロセスに伴う第１の化
学的中間体が形成可能なように充分小さくなければなら
ない。置換基が大きすぎると、類似体の取り込みおよび
類似の挙動を望ましくない程度まで大きく変えることが
あるがらてある置換基としては、１〜３個の炭素原子を
有す１　る、アルキル基もしくはヘテロアルキル基（水
素もしくは炭素以外の１つ以上の原子を有するアルキル
基）；各々６個以下の炭素原子を有する１つもしくは２
つの芳香環を有するアリール基もしくはヘテロアリール
基（水素もしくは炭素以外の１つ以上の原子を有するア
リール基）；または各々６個以下の炭素原子を有する１
つもしくは２っの芳香環と１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基とを有するアラルキル基もしくはヘテロアラ
ルキル基が好ましい。ハロゲン置換基も好ましいものて
ある いずれの置換基の化学特性も大きさも、誘導体もしくは
類似体の特性に影響を与える。一般に。

誘導体もしくは類似体は、これらを過度に極性にしない
置換基２例えば不飽和のアルキル基、または分極基例え
ばエーテルもしくはアルコールを有しているべきてある
一般に、ポリ不飽和脂肪酸として適切なのは、炭素原子
が７〜３０個の連鎖長てある 薬剤の誘導体は、薬剤の示す活性を妨害しない限り、炭
素数が少なくても多くてもよく、および／またはいずれ
の種類の置換基をもっていてもよい。

他の特に好ましい態様においては、この発明の方法は、
ポリ不飽和脂肪酸を、誘導された必須脂肪酸、ω−３及
びω−６のポリ不飽和脂肪酸とその組合わせ、それらの
類似体、薬学的に許容しうるそれらの塩、それらの混合
物、およびそれらと他の薬剤との混合物からなる群から
選択して行われる。

この発明のさらに好ましい態様は、３個以上の不飽和結
合を有する脂肪酸（Ｃ６Ｃｓ。）、その類似体、その薬
学的に許容しうる塩、それらの混合物およびそれらと他
の薬剤との混合物が含まれる。

一般に被験者に投与される生成物の量は、被験者の体重
１　ｋｇ当り約０．３ｇ〜６．０ｇであり、約１〜６０
時間毎に投与され２約６〜２４時間以上毎に体重１　ｋ
ｇ当り約０．９ｇ〜２．５ｇ投与するのが一層好ましい
。一般にこの発明の生成物は、経口、全身的。

非経口もしくは直腸の経路もしくはその組合わせで投与
することができる。経口投与する場合、生成物は、被験
者の食事に、その約１〜５０重世％より好ましくは２〜
３０重里％、そして最も好ましくは約５〜２０重世％で
混合される。

すでに述べたように、外科処置、化学療法、未標識もし
くは放射能標識の標的特異的抗体治療法およびホルモン
療法のような他の抗腫瘍治療法を。

上記ですでに開示の生成物の投与と組合わせて。

被験者に対して行ってもよい。

この発明の生成物の投与は、他の治療法の前。

治療中または治療後に実施できる。例えば、被験者にま
ず外科処置を実施し、この処置に続いて。

被験者に、化学療法および／またはこの発明の生成物の
食餌が与えられる。ホルモン治療法を化学療法とともに
もしくは化学療法なしで行い、この療法に続いてもしく
は同時に、この発明の生成物を被験者に対して投与する
ことも同様に可能てある他の組合わせも可能であり、臨
床医の判断により利用され得る。

またこの発明は、悪性腫瘍細胞の増殖を阻害もしくは抑
制するためのインビボの方法であって、該方法は； 上記の治療を要する被験者に少なくとも１種の抗細胞抗
原特異的抗体を投与する工程；およびポリ不飽和脂肪酸
、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボ
キサンン、ロイコトリエン、マロンアルデヒド、トリエ
ンエポキシド。

それらの類似体、それらの薬学的な塩およびそれらの混
合物からなる群から選択される薬剤を含む少なくとも１
種の生成物を前記患者に投与する工程であって、前記抗
体と前記生成物が前記の効果を得るのに有効な量と期間
で投与されること；を包含する。

一般に、この方法は、先に述べた方法と同じ指針にした
がって実施することができる。

抗体はポリクローナルもしくはモノク１コーナルの抗体
であってもよい。好ましくはモノクローナル抗体てある
さらに好ましくは、放射能で標識をしたモノクローナル
抗体てある抗体は　＋３１１゜９０Ｙ、　２１２［３ｉ
　、　＋８６Ｒ，９９ｍＴ、　２に１八ｔもしくはその
混合物のような放射性原子で標識することができる。し
かし他の放射性原子も利用され得る。

他の抗腫瘍治療法と併用される生成物は、その投与量と
投与経路については、上記したのと類似している。

またこの発明には、化学療法剤、抗腫瘍ホルモン剤、抗
標的細胞抗体、外部放射線治療剤、内部放射線治療剤、
温熱療法、および生体応答調整物質からなる群から選択
される抗腫瘍剤；およびポリ不飽和脂肪酸、プロスタグ
ランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、ロイ
コトリエン、マロンアルデヒド、トリエンエポキシド、
それらの類似体、それらの薬学的な塩およびそれらの混
合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤か
らなる組成物を１個別の容器に入れて構成されているキ
ットもしくは製品が含まれる。

この発明の特に有用な態様では、キットはさらに少なく
ともひとつの針つき注入器を備えているが、それは自己
投与するためのものてあるその他の抗１ｉｆｆｌ瘍薬剤
は、前記の群から選択され。

一般に、化学療法剤、および抗腫瘍ホルモン剤。

外科的治療、ホルモン治療および／または温熱療法など
てあるこれらは、当業者には公知の技術であり、さらに
説明することを要しない。

この発明の好ましい実施態様において、抗体は。

１：１１１．９１１Ｙ、　ＺｌｊＢｉ　、　ｌ！１６ｐ
ｅ、　ｔｔＩＡｔ、　９９＋ｖＴ、およびそれらの混合
物からなる群から選択される放射性原子で標識される。

この発明のさらに好ましい別の態様では、脂肪酸は、必
須脂肪酸、その誘導体、ならびに魚油膨脂肪酸、シクロ
オキシゲナーゼ生成物、　５−．１２−および１５−シ
クロオキシゲナーゼ生成物、モノオキシゲナーゼ生成物
、　Ｃ１０１２１１ｐＥＴＥ　、　Ｃ１０１２ｔｌｌＥ
ＴＥ。

その類似体、その薬学的に許容される塩類およびその混
合物からなる合成脂肪酸類からなる群から選択される。

この発明のさらに好ましい態様は、脂肪酸が。

誘導された必須脂肪酸、ω−３とω−６のポリ不飽和脂
肪酸およびその組合わせ、その類似体、それの薬学的に
許容される塩ならびにその混合物からなる群から選択さ
れる態様てある この発明のさらに好ましい態様では、脂肪酸は。

（Ｃ６−〇、。）脂肪酸類であり、さらに好ましいのは
・３個以上の不飽和結合を有する（Ｃ，□−０２，）脂
肪酸。

その類似体、それらの薬学的に許容される塩てある この発明の最も好ましい態様は、抗体が、特に分化した
組織に関連するような特定タイプの細胞に対して特異性
を有する場合てある このような細胞の例としては、上皮細胞および／または
その腫瘍、結腸細胞および／またはその腫瘍、膵臓細胞
および／またはその腫瘍、乳房の細胞および／またはそ
の腫瘍、肺細胞および／またはその腫瘍、前立腺細胞お
よび／またはその腫瘍などてある特に好ましい抗体の群
には、特定のヒト標的組繊細胞に対して高い親和性を有
し、任意にこれら細胞例えば乳房の細胞に対して特異性
、　を有する抗体が含まれる。この場合の製品は、悪性
のヒトの乳腫癌細胞の増殖を阻害もしくは、抑制するの
を目的とするものてある この発明の特に有用な態様では、抗体は、密閉された滅
菌容器に入れて提供され、生成物は、とりわけ粉末、カ
プセル、糖衣錠１錠剤、溶液剤もしくは懸濁剤もしくは
座薬の形態で光不透過性容器中にいれて提供される。

この発明について一般的に説明したので、いくつかの具
体的な実施例を参照することによってこの発明は一層よ
く理解されるであろう。しかしこれらの実施例は、明示
しない限り、この発明もしくはその態様を限定するもの
ではない。

（以下余白） 実施例 の移植 雌のＢＡＬＢ／ｃ　ｎｕ／ｎｕマウスに、細かくつぶし
たヒト乳腺アデノカルチノーマ（ｍａｍｍａｒｙ　ａｄ
ｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）ＭＸ−１のダルベラ：］　
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の最少培地（ＤＭＢ）（Ｇｉｂｃ
ｏ　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）による懸濁液
５０ｍｍ３を。

滅菌状態の１６ゲージの注射針を用いて、右の＃４乳腺
の近位の皮下に注射した。マウスは米国、フロリダ州、
セント・ピータースバーグのＬｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ社から人手した。そして、温度が２５．５〜２７．８
℃に制御され、１２：１２時間の明：暗サイクルにした
部屋内に、滅菌したフィルター上蓋と、基床とが備えら
れた滅菌プラスチックかご内にマウスを収納した。食餌
とｐＨ２，５の酸性にした蒸留水を動物が任意に利用で
きるようにした。マウスは、１１重量％の脂肪を含有す
る標準の実験室（Ｐｕｒｉｎａ　ＭｏｕｓｅＣｈｏｗ　
　＃５０１５）で飼育した。

実施例２：移植したヒト乳腺腫瘍に対する種々の食餌の
効果 内移植してから５日後に、腫瘍の平均体積がほぼ９０ｍ
１ｎ３になったので、１２匹のマウスを３グループに分
け、各マウスに、１１重量％の脂肪を含有する所定の半
Ｍ製した等力口ｌＪ−の実験用食餌を与えた。

その脂肪成分は、ラード（グループ■）、とうもろこし
油（ＣＯ）　（グループ■）、もしくはモノ飽和体とビ
タミンＤが少なくビタミンＥを補充した魚油膨油（Ｍａ
ｘ　ＢＰＡ）　（グループ■）で構成されている。脂肪
成分は、脂肪の入っていない乾燥混合物に添加した。

脂肪なしの乾燥混合物は、下記の成分を重量基準で含有
している。

５４．５％グルコース； ２３．７％ビタミンなしのカゼイン； ３．４％の塩混合物（ＡＩＮ　＃７６）　　：２．２％
ビタミン混合物（ビタミン食強化混合物、　　ＩＣＮ、
米国、オハイオ州、クリーブランド）；０．３％メチオ
ニン； ４．９％セルロース；および ０．０１％ブチル化ヒドロキシトルエン。

脂肪含有食餌は、上記の各脂肪もしくは油の１１重量％
を乾燥混合物に添加して作製した。脂肪成分としては、
ラード（米国、ネブラス力州９オマハ、　Ａｒｍｏｕｒ
　Ｆｏｏｄ　Ｃｏ、）江０（米国、カリフォルニア州、
　Ｃ１ｔｙ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、　Ｗｉｌｌｓｅ
ｙ　Ｆｏｏｄｓ社）またはＭａｘＥＰＡ　（米国、フロ
ＩＪダ州、クリアーウォーター、　Ｒ，Ｐ、５ｃｈｅｒ
ｅｒ　Ｃａｒｐ、社）を含有している。

新鮮な食餌を一週間に２回作製し、乾燥し凍結した。脂
肪酸の摂取量を標準化し、かごの中に長期間放置した場
合に起こる可能性がある過酸化を防止するため、新しい
ペレットを毎日与えた。

各脂肪もしくは油の標準のガスー液体クロマトグラフィ
法で測定した脂肪酸の分析値を以下の第１表に示す。

（以下余白） 第１表二食餌中の脂肪の主な脂肪組成 １６：０　　　　　２４．７　　　１１．７　　　　１
０．３１６：１　　　　　　２．９　　　０．１　　　
　８．８１８：０　　　　　１４，６　　　１．９　　
　　３．８１８：１　　　　　４５．０　　　２５．２
　　　　１５．５１８：２．ｎ−６８，０５９，７１，
２１８：３．　ｎ−３１，４１，４２，８１８：４．　
ｎ−３０，１２，６ ２０＋４．　　ロー６　　　　　　　０．２　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２，７２０：５．　ｎ−
３１７，６ ２２：５．　ｎ−３０，１２，９ ２２：６．　ｎ−３１２，２ 雌のＢＡＬＢ／ｃ　ｎｕ／ｎｕマウスに、精製魚油の混
合物（Ｍａｘ　８ＰＡ）の形態でポリ不飽和脂肪酸（Ｐ
ＵＦＡ）を含有する１１重量％脂肪の等力ロＩＪ−食餌
を与えた場合には、とうもろこし油（ＣＯ）を含有する
ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）食餌もしくはラードを含
有するほとんど飽和された脂肪の食餌の場合と比べて。

ヒト乳腺アデノカルチノーマＭＸ−１の増殖が著しく大
きく減少した。これらのデータを第２図に示す。

ＭａｘＢＰＡの脂肪酸成分の１．２重量％はｎ−６の必
須脂肪酸（ＢＦＡ）のリノール酸塩（Ｃ１８：２）であ
り、１７．６重量％と２３．２重量％は、それぞれｎ−
３のＰＩＩＦＡのイコサベンタエン酸塩（εＰＡ；　Ｃ
２０：５）とｎ−６のＰＩＪＦＡのドコサヘキサエン酸
塩（叶＾；　Ｃ２２：６）てある一方、ＣＯの脂肪酸成
分の５９．７重量％はリノール酸塩として存在している
。ラードは主に飽和脂肪酸（ＳＦＡ）を含有している。

ラードは前記第１表に示すように８．５重量％のリノー
ル酸塩と少量の他の成分を含有している。

ラードまたはＣＤの食餌の効果と比べて、　ＭａｘＢＰ
Ａは、第２０日日及び２２日目のそれぞれから実験が終
了するまで、腫瘍（ｎｅｏ　ｐｌａｓｍ）の増殖を著し
く抑制した。したがって、動物にＭａｘＢＰＡを与える
と実験期間中の腫瘍体積の増加は３３５％に過ぎなかっ
たが、−刃口０を与えた場合の腫瘍体積の増加は８３８
％であった。これらのデータを第２図に示す。

さらに、　ＭａｘＢＰＡによって生じた腫瘍増殖阻害の
観察結果は、実験動物の全成長の遅延が原因ではなかっ
た。逆にＭａｘＢＰＡを与えると、マウスの重量が、　
Ｉｌ’０もしくはラードを与えたマウスの重量と比べて
著しく増加した。これらの結果を第１図に示す。

さらに、たとえ海産の脂質が、ＣＯのような植物油より
も著しく多量のコレステロールを含有していても、　Ｍ
ａｘＥＰＡを与えたマウスの血清中の全コレステロール
と高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールと
トリグリセリド（ＴＧ）の濃度は、ＣＤを与えたマウス
にみられた濃度の約１７２であった。これらのデータを
以下の第２表に示す。

ラード　　　　　　　　　　　　　　　８９　　　　　
　　　　８５　　　　　　　　１．１　　　　　　　１
２５とうもδこム油　　　　　　　　１０４　　　　　
　　　　９１　　　　　　　　１．１　　　　　　　１
２２ＭａｘｌＥＰＡ　　　　　　　　５８　　　　　　
５５　　　　　１．１　　　　　８０同じ現象が、　Ｍ
ａｘＥＰＡを与えたマウスとラードを与えたマウスとの
間にも観察された。しかし、ＣＤもしくはラードを与え
たグループ間に差は認められなかったので、上記の現象
は１食餌中の脂肪の飽和特性と不飽和特性とは無関係で
あると推定された。

要約すれば、　ＭａｘＢＰＡと呼ばれるポリ不飽和の魚
油混合物を与えられた実験用ヒト乳腫瘍の増殖は。

単独の脂肪源としてＣＤもしくはラードを含有する等カ
ロリー食餌で得られた増殖と比べて阻害された。

実験食餌にしてから５日後と、腫瘍を移植してから１０
日後に、上記３グループの各々からの６匹のマウスに、
ヒト乳腺の上皮抗原に結合できる千ツクローナル抗体（
ＭｏＡｂ）　、　Ｍｃｌ、　Ｍｃ３．５ｌｃ５および〜
忙８の等タンパク質量の混合物の２．４ｎ＋ｇのタンパ
ク質を含有する０、８ｍｌの試料を注射した。これらの
モノクローナル抗体は、　Ｃｅｒｉａｎｉ、　Ｒ，Ｌ、
らが報告したのと同様にして得た（Ｃａｒｉａｎｉら、
　”Ｅｘｐｅｒ１ｍｅｒ＋ｔａＩｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ
ａｐｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａｓ　ｉｍｐｌａｎｔｅｄｉｎ　ｎｕｄｅ　ｍ１
ｃｅ　ｗｉｔｈ　ａ　ｍ１ｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　
ｈｕｍａｎ　ｍ１ｌｋ　ｆａｔ　ｇｌｏｂｕｌｅｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔｓ”、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５０．　４７
巻、　５３２−５４０頁（１９８７年）この文献の全内
容を本願に援用する）。

各動物に対して、２．４ｍｇのタンパク質を含有するＭ
ｏＡｂ注射を、４８時間隔で合計１０回、ｉ腔内（１、
ｐ）に行った。ＭｃｌとＭｃ５のＭｏＡｂは４００．０
００ダルトンの成分を認識し、　！、ｌｃ３とＭｃ８の
ＭｏＡｂは、　　（Ｈλ１ＦＧ）膜タンパク質の４５．
０００ダルトンの成分を認識する（Ｃｅｒｉａｎｉ、　
　Ｒ，Ｌ、ら、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅ　　ａｎｔｉｇｅｎｓ　
　ｏｆ　　ｈｕｍａｎ　　ｍａｍｍａｒｙ　　ｅｐｉｔ
ｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏｎｏｃｌｏｎ
ａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄａｇａ
ｉｎｓｔ　ｈｕｍａｎ　ｍ１ｌｋ　ｆａｔ　ｇｌｏｂｕ
ｌｅ”、　Ｓｏｍａｔ、　Ｃｅ１ｌ。

Ｇｅｎｅｔ、、　９巻、　４１５−４２７頁、　　（１
９８３年）この文献の全内容を本願に援用する）。

実験動物の重量と腫瘍体積との変化を、各Ｍ’ｏＡｂを
注射する前と、　ＭＸ−１１瘍細胞を内移植してから３
０日後まで測定した。これらのデータを第１図に示す。

腫瘍の体積は［１：ｅｒｉａ旧らが報告したキャリパ−
で得た（Ｃｅｒｉａｎｉ、　ＲｌＬ、　　らｌｌｌＥｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏ
ｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ
　ｉｍｐｌａｎｔｅｄ　ｉｎ　ｎｕｄｅｍｉｃｅ　ｗｉ
ｔｈ　ａ　ｍ１ｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａ
ｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔ　ｈｕｍａｎ
　ｍ１ｌｋ　ｆａｔ　ｇｌｏｂｕｌｅ　ｃｏｍｐｏｎｅ
ｎｔｓ”。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４７巻、　５３２−５４０
頁（１９８７年））。

増殖阻害百分率（１６％）は下記式を使って計算した。

＋Ｇ％＝　（１−Ｔｎ／Ｔｏ／Ｃｎ／Ｃｏ）　　ｘ　１
００ここで。

ＴｏとＴｎは、それぞれ、処置をしたグループの。

ゼロ日もしくは非結合ＭｏＡｂを始めて注射した日と。

ｎ口重とにおける平均腫瘍体積てある ＣｏとＣｎは、それぞれ、対照グループの、ゼロ白目も
しくは非結合Ｍ　ｏ　Ａ　ｂを始めて注射した日と、ｎ
口重とおける平均腫瘍体積てある （Ｉｎｏｕｅ、　　Ｋら、　　”Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　
ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　５ｅｖｅｎｔｅｅｎａｎｔｉ
ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅ
ａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ（ＭＸ−１
）　　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　　ｉｎ　　ｎｕｄｅ
　　ｍ１ｃｅ”、　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　１０巻、　１８２〜１８６頁
（１９８３年））。

ハイブリドーマ細胞系、腹水の収集、および発熱性物質
の測定を、　Ｃｅｒｉａｎｉ　らが報告しているのと同
様にして行った（Ｃｅｒｉａｎｉ、　Ｒ，Ｌ、ら’Ｂｘ
ｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａｓｍｐｌａｎｔｅｄ　ｉｎ　ｎｕｄｅ　ｍ１ｃｅ　ｗ
ｉｔｈ　ａ　ｍ１ｘｔｕｒｅ　ｏｆ　ｍｏｎｏ−ｃｌｏ
ｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　　ａｇａｉｎｓｔ　ｈ
ｕｍａｎ　ｍ１ｌｋ　ｆａｔｇｌｏｂｕｌｅ　ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔｓ”、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　　４７
巻、　　５３２−５４０頁（１９８７年））。

平均値の標準誤差（ＳＥ）とその統計的有意性は。

５ｎｅｄｅｃｏｒらが発表しているスチューデントのｔ
検定法を用いて計算した（Ｓｎｅｄｅｃｏｒ、Ｇ、　Ｗ
、ら、　”Ｓｔ、ａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ
”第６版、　Ａｍｅｓ、　ＩＡ　：　ｌｏｗａ　Ｓｔａ
しｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ（１９６７年
））。

ＣＯ０食餌、標準の実験用食餌と実験上等価であるので
、モノクローナル抗体混合物で実験動物を処置すれば、
ＣＤを含有する食餌を与えられたマウス内で増殖する腫
瘍の大きさを有効に減少させるであろうと期待された。

実際には、　ＣＤを与えたマウスをモノクローナル抗体
で処置した所、注射のゼロ白目から数えて３０日目抜で
の同じ期間の対照グループの腫瘍体積は、３６５％増大
しているに過ぎなかった。これらのデータを第２図に示
す。

抗ＨＭＦＧ　ＭｏＡｂとの同時処理は、ＣＤを与えたグ
ループは他２つの食餌補充グループには認められない明
確な治療利点を示す。この実験は、乳腫瘍の免疫療法に
おいて１食餌を操作することによって相乗効果がもたら
されることを示している（このことは、ポリ不飽和脂肪
酸源が実験動物に与えられた特定の場合に見られる）。

マウスをいｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　　Ｉｎｃ、　　
（米国、フロリダ州、セント・ビータ−バーブ）から人
手し、実験期間中飼育箱内で飼育した。フィルター上蓋
でカバーされ、温度を２５．５〜２７．８℃に制御して
１２時間ずつの明：暗サイクルを行う、基床が設けられ
た。オートクレーブされたプラスチックかごに。

マウスを入れた。食餌とｐＨ２，５に酸性にした蒸留水
を、実験動物が任意に利用できるようにした。

細かくつぶしたＭＸ−１ヒト乳腺アデノ力ルチノーマ組
織３５ｎ＋ｍ３を細胞培養培地中に懸濁させ、滅菌状態
で１６ゲージの注射針を用いて、雌のＢＡＬＢ／ｃ　（
ｎｕ／ｎｕ）マウスの右＃４乳腺の近位の皮下に注射し
た。

移植可能なＭＸ−’１ヒト乳癌腫は、−次乳腫瘍由来の
ものてあるこの癌の試料はＥＧ＆Ｇ　Ｍａｓｏｎ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　　（米国、マサチュ
ーセッツ州つ−スター）から人手した。

実施例５：移植腫瘍に対する各種食餌の効果マウスをＦ
Ａ準の実験用食餌（Ｐｕｒｉｎａ　Ｍｏｕｓｅ　Ｃｈｏ
ｗ＃　５０５８）で飼育したが、この食餌は９重量％の
脂肪を含有し、その約５０重量％がリノール酸塩の形態
の脂肪酸（ＦＡ）てある 内移植してから５日後に、第３図に示すようにして、１
１重量％の脂肪を含有する。指定の手積製した等カロリ
ーの実験用食餌を１５匹の各マウスに与えた。脂肪成分
は、ラード、とうもろこし油（ＣＤ）もしくは（Ｍａｘ
ＥＰＡ）で構成されている。

先の実施例の場合と同様に、全試験用食餌の主成分は、
下記成分を重量基準で含有する脂肪なしの乾燥混合物て
ある ５３、７５％　ショ糖； ２４．０％　ビタミンなしのカセ゛イン；３．７５％　
塩混合物（ＡＩＮ　＃７６）２．２％　ビタミン混合物
（ビタミン食強化混合物、　　ＩＣＮ　Ｎｕｔｒｉｔｉ
ｏｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国。

オハイオ州、クリーブランド）： ０．３％　メチオニン； ５．０％　セルロース；および ０．０１％　ブチル化ヒドロキシトルエン。

脂肪含有食餌は、各脂肪もしくは油を乾燥混合物に１１
重遣％添加して作製した。脂肪成分としては、ラード（
Ａｒｍｏｕｒ　Ｆｏｏｄ　Ｃｏ０社、米国、ネブラス力
州、オマハ）、　ＣＤ　（Ｗｉｌｌｓｅｙ　Ｆｏｏｄｓ
、　Ｉｎｃ、社。

米国、カリフォルニア州、　Ｃ１ｔｙ　ｏｆ　Ｉｎｄｕ
ｓｕｔｒｙ）もしくはＭａｘＥＰＡ　（Ｒ，Ｐ、　５ｈ
ｅｒｅｒ　Ｃａｒｐ、社、米国。

フロリダ州、クリアウォーター）を含有している。

新鮮な食餌を一週間に２回作製し乾煙し凍結した。

新しいバッチのペレットで毎日取換えて、　ＦＡの摂取
量を標準化し、かごの中に長期間放置した場合に起こる
可能性がある過酸化を防止した。

ラード、　ＣＤおよびＭａｘＥＰＡを単一の脂肪酸（Ｆ
Ａ）源として含有する糖カロリー食餌を投与した場合。

腫瘍をもっているマウスの体重増加速度は低下しなかっ
た。

先の実施例で示したように、　ＭａｘＢＰ八食餌をへっ
ているグループは、実験終了時に、ラードやＣＤを与え
たグループよりも一層高い平均体重を示した。

さらに、これらの結果は、統計的に有意であることが決
定された。その上に、魚油のＰｔ１ＦＡが乳腫瘍の増殖
を妨害することがわかった。これらのデータは、以前の
研究結果（Ｂｅｇｉｎ、　Ｍ、　Ｂ、　　ら、　”Ｐｏ
１ｙ−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ
−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｇａｉ
ｎｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒ
ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔ。

１ｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ”、　ＪＮＣＩ
、　８０巻、　１８８〜１９４頁（１９８８年））を指
示している。

３２日間でＭａｘＥＰＡが奏する腫瘍増殖阻害効果（１
６％）は、　［’［＋の効果と比べて６４％で、ラード
の効果と比べて５９％であることが測定された。これら
のデータを第２図と第１表に示す。一方、ＣＯを実験動
物に投与した場合２　ラードのグループと比べて効果を
示さなかった。その結果を以下の第３表に示す。

（以下余白） ラード　　　　なし　　　　　　　　３２　　　　１１
３６±１８２−　　　　　　　１１．５”−ＭＯ＾ｂ　
　　　　３２　　１２６２±６６３　−１５．０’　　
−５，５’　　−１５，０’１３１１−Ｍ。Ａｂ　　３
２　　２７２±６３　　７６．１９７８．３９７６．１
’ＭａｘＥｉＰＡ　　なし　　　　３２　　４１２±９
６　　　−　　６３．８ｈ５９．１１″ＭｏＡｂ　　　
　　　３２　　６０５±７０　　５１．３’　　４５．
２’　　　３６．８’高含量のイコサペンクエン酸（ω
−３Ｐｔ１ＦＡ）を含有する不飽和脂肪酸は、ヌードマ
ウスにおいて。

移植可能なＭ　Ｘ−１ヒト乳腫瘍の増殖を止める効果を
示すこの腫瘍の増殖は、ホルモンに対して非依存性であ
るという点で多種類のヒト乳腫瘍の増殖と似ていること
に留意すべきである（ｌｎｏｕｅ、に、　　ら。

”Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ　　ｅｆｆｉｃａｃｙ　　ｏｆ
　　５ｅｖｅｎｔｅｅｎ　　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒ
ｕｇｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅ
ｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　（ＭＸ−１）ｔｒａｎｓｐｌ
ａｎｔｅｄ　　ｉｎ　　ｎｕｄｅ　　ｍ１ｃｅ”、　　
　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　１０巻、　　１８２−１８
６頁（１９８３年））。

したがってω−３とω−６のＰＵＰＡの作用は、乳腫瘍
細胞に影響するホルモンの制激による妨害作用が原因で
あるとはみなすことができない。乳腫瘍細胞の増殖を阻
害するの−３ＰＵＦＡのこの能力とともに、腫瘍の宿主
が９本願における研究で示したような宿主としてリノー
ル酸（ω−６ＰＵＰＡ）からなる不飽和ＦＡを高含量で
補充した等カロリーの食餌。

またはＰＡＱのマウスの食餌（Ｂｅｇｉｎらが示したよ
うに、　Ｂｅｇｉｎらの方法による９重量％の脂肪を含
有するＰｕｒｉｎａ　５０５８）を与えられた時に、明
らかに増殖阻害性である投与世により、非結合の杭孔腺
七皮ＭｏＡｂによって増殖をさらに阻害されることがな
い細胞集団の増殖をＰＵＦＡは誘発する（Ｂｅｇｉｎ、
　Ｍ。

巳、ら、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｋｉｌｌｉｎｇ
　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ　
ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｎ−３ａｎｄ　
ｎ−６ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙ　ａ
ｃｉｄｓ”、　ＪＮＣＩ、　７７巻、　　１０５３−１
０６２頁（１９８６年））。

実施例６：モノクローナル抗体の製造 ＭｏＡｂのＭｃｌ、　！Ｊｃ３．　Ｍｃ５およびＭｃ８
を生成するハイブリドーマ細胞系（Ｃ’ｅｒｉａｎｉ、
　Ｒ，Ｌ、　　らＩＩＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ
ｎｏｆ　　ｃｅｌｌ　　５ｕｒｆａｃｅ　　ａｎｔｉｇ
ｅｎｓ　　ｏｆ　　ｈｕｍａｎ　　ｍａｍｍａｒｙ　　
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓρｒｅｐａｒｅｄ
　ａｇａｉｎｓｔｈｕｍａｎ　ｍ１ｌｋ　ｆａｔ　ｇｌ
ｏｂｕｌｅ”、　Ｓｏｍａｔ、　Ｃｅ１ｌ　Ｇｅｎｅｔ
。

９巻、　４１５−４２７．頁（１９８３年）　；　Ｃｅ
ｒｉａ旧、　Ｒ，Ｌ、ら”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｈ
ｕｍａｎ　ｍａｍｍａｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ａ
ｎｔｉｇｅｎｓ（ＨＭＥ−Ａｇｓ）　　ｉｎ　　ｂｒｅ
ａｓｔ　　ｃａｎｃｅｒ”、　　Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　（ＵＳＡ）、　７９巻、　５４２１−５４２
４頁（１９８２年））を、２゜６、　１０．　１４−テ
トラメチルペンタデカンでプライムしたＢＡＬＢ／ｃマ
ウスに注射した。

腹水を滅菌状態で集め、　１５０ｘｇで５分間遠心分離
して細胞を除いた。

得られた腹水の上澄液を、４℃で１０分間、　２０，０
００ｘｇで遠心分離し、必要時に使うまで一８０℃で凍
結した。

腹水の上澄液を、使用前に解凍し、　４０．０００ｘ　
ｇで１５分間遠心分離し、　０．０５Ｍ　ＩＪン酸緩衝
液で１：１に希釈し、０，２ｕの酢酸セルロースフィル
ター（Ｎａｌｇａｎｅ。

３ｙｂｒｏｎ、米国、ニューヨーク州、ロチェスター）
で濾過した。次に免疫グロブリン（Ｉｇ）を、ヒドロキ
シアパタイトの分取カラム　（２，５０ｍ　ｘ　５．　
Ｏｃｍ。

ＢｉｏＲａｄ社、米国、カリフォルニア州、リッチモン
ド）を用い、　０．０１ｎＭ　［ａＣＩ２を含有するリ
シ酸ナトリウム勾配液（０，０１〜０．３Ｍ）によって
分離した。

Ｉｇの積装画分をＣ５−３０１＋ｍ＋ｎｅｒｓｉｂｌｅ
　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、米国、
マサチューセッツ州、ベッドホード）で濃縮し、　０．
２ｕ　　酢酸セルロースフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ
ｅ社、米国、マサチューセッツ州。

ベッドホード）で濾過して滅菌した。

Ｌｉｍｕｌｕｓ　Ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ　Ｌｙｓａｔｅ
試験法（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社、米国、ミズーリ
州、セントルイス）を用いて。

発熱性物質の試験を行い、最終のＭｏＡｂの精製をした
後のエンドトキシンの存在を測定した。エンドトキシン
の量が上記試験検出可能な濃度（０，０６ｎ　ｇ　／−
）以下であれば発熱性物質なしとみなした。すべての溶
液は９発熱性物質なしの水（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ社、米国、イリノイ州、シカゴ）で調製
した。

実験用食餌にしてから５日後、したがって腫瘍を移植し
てから１０日後、腫瘍の平均体積は約４０ｍｍ’であっ
た。この時に、各グループからの５匹ずつのマウスに、
２．４ｍｇの全タンパク質を含む試料を腹腔内に注射し
た。各注射は、第３図に示すように、ヒト乳脂肪球抗原
に対してＭｃｉ、　Ｍｃ３．　Ｍｃ５およびＭｃ８のマ
ウスＭｏＡｂ各々０．６ｍｇずつからなる約２．４ｍｇ
の全タンパク質を含有していた。

合計１０回の、　ＭｏＡｂの腹腔内注射を、各実験動物
に４８時間毎に行った。ＭｃｌとＭｃ５のＭｏＡｂは、
ヒト乳脂肪球膜４００．０００ダルトンの成分を認識し
、残り２つのＭｃ３とＭｃ８はヒト乳脂肪球膜の４５．
０００ダルトンの成分を君忍識する　（Ｃｅｒｉａｎｉ
、　　Ｒ，Ｌ、ら、′Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｈｕｍ
ａｎ　ｍａｍｍａｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ａｎｔ
ｉｇｅｎｓ（）］Ｍε−Ａｇｓ）　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ
　ｃａｎｃｅｒｌｌＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　　（ＵＳＡ）、　７９巻、　５４２１−５４
２４頁（１９８２年）；Ｃｅｒｉａｎｉ　ら、　Ｓｏｍ
ａｔ、　Ｃｅ１ｌ　Ｇｅｎ、　　９巻、４１５頁（１９
８３年）Ｈ５ａｌｉｎａＳら、　　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ
ｓ、、　　４７巻、９０７頁（１９８７年））。

実験動物の重量と腫瘍体積の変化を、各ＭｏＡｂ注射の
前と、　ＭＸ−１を内移植してから３２日目まで測定し
た。腫瘍の体積は、下記式により計算した。３つの垂直
方向の寸法はキャリパ−による測定値から計算した。

体積（ｍｍ３）＝（長さＸ幅×深さ）／２実験動物は、
　ＭｏＡｂの最初の注射をしてから２０日後に重量を測
定し、採血して殺し、腫瘍を切取り。

トリミングして重量を測定した。

増殖阻害率（ＩＧ％）の計算は、下記式を用いて行った
。

ＩＧ％＝　（１−Ｔｎ／Ｔｏ／Ｃｎ／Ｃｏ）　ｘ　１０
０ここで。

ＴｏとＴｎは、それぞれ、処置をしたグループの。

ゼロ日または非結合ＭｏＡｂもしくは放射能を結合した
ＭｏＡｂを最初に注射した日と、ｎ口重とにおける腫瘍
の平均体積てある ＣｏとＣｎは、それぞれ、対照グループの、ゼロ口重も
しくは初めて食餌を与えた日と、ｎ口重とにおける腫瘍
の平均体積てある （Ｉｎｏｕｅ、　　Ｋ、ら、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅ
ｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　５ｅｖｅｎｔｅｅｎａｎｔｉｃ
ａｎｃｅｒ　　ｄｒｕｇｓ　　ｉｎ　　ｈｕｍａｎ　　
ｂｒｅａｓｔ　　ｃａｎｃｅｒ　　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ
（ＭＸ−１）　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｉｎ　ｎｕ
ｄｅ　ｍ１ｃｅ”、　ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　１０巻、　　１８２−
１８６頁（１９８３年））。

この計算では負の値が得られることがある。このような
値は、　　ＩＧが欠けているか、または実験で得られた
ものの方が対照と比べて腫瘍体積が大きいことを意味す
る。

実施例８：モノクローナル抗体への１３１１の結合抗体
のヨウ素化を”’Ｉ（８〜１２　Ｃｉ／ｍｇ、　ＮＥＮ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ社、米国、マサチ
ューセッツ州、ボストン）を用いて実施した。Ｃｅｒｉ
ａ、ｎｉ　ら　（１９８８年）およびＧｒｅｅｎｗｏｏ
ｄら（１９６３年）が発表しているのと同様に０．５ｍ
ｇ／ｍｌのクロラミン−Ｔを用い、４〜１０ｍｇ／ｍ７
！の濃度のＭｏＡｂを利用して、　ＭｏＡｂ混合物をヨ
ウ素化した。（Ｃｅｒｉａｎｉら、　　Ｊ、Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ、、　４８巻。

４６６４頁（１９８８年）ＨＧｒｅｅｎｗｏｏｄら、　
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　　８９巻。

１４４頁、　（１９６３年））。

等しいタンパク質世のＭｃｌ、　Ｍｃ３．　Ｍｃ５およ
びＭｃ８ＭｏＡｂの混合物２ｍｇに標識を行った。最終
結合体は。

Ｉｇ１分子当り”’Ｉ　１分子までを含有するように作
製した。試料をガンマカウンター（Ｍｕｌｔｉ−Ｐｒｉ
ａｓ４、　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、
−米国、イリノイ州、ダウナーズグローブ）で計数した
。

実施例９：放射能標識モノクローナル抗体の投与ラジオ
イムノ療法を実験するために、　５００ｕ　Ｃｉの標識
をつけたモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）の腹腔内注射
を、腫瘍を有するヌードマウスのグループに、１６日目
に行った。次に実験動物を前記のように、別々のかごに
入れ９食餌を与え酸性にした水を与えた。この実験の手
順を第３図に示す。

リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中のヨウ化カリウム２［ｌ
Ｉｇを、放射性ヨウ素化ＭｏＡｂ注射の１時間前に腹腔
内に注射し、甲状腺の放射性ヨウ素の取込みをブロック
する。

平均値の標準誤差（ＳＥ）と、得られた結果の統計的有
意性を、スチューデントのｔ検定法（Ｓｎｅｄｅｃｏｒ
ら、　　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　
　ｌｏｗａ　５ｔａｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。

Ａｍｅｓ、　Ｉ、　Ａ、　　（１９６７年））を用い、
先に報告したのと同様にして計算した。

（以下余白） ＋３１　Ｉが結合したかまたは結合していない抗ヒト乳
脂肪球＼＋ＯＡｂを、腫瘍を有し３種の食餌を与えられ
た３つのグループのマウスに投与した。１３１■を結合
させた！、ｌ　ＯＡ　ｂをＣｅｒｉａｎｉ　ら（１９８
８年）の方法（Ｃｅｒｉａｎｉ　ら、　Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅｓ、、４８巻、　４６６４頁、　（１９８８年））
で投与した。これらのデータを第４図に示す。

ＣＤグループをその対照およびラードグループと比べた
時の３２日間の１６％（それぞれ４９％と４３％）によ
って、非結合ＭＯＡｂの明確な切除効果が明らかになっ
た。これらの結果を第４図すおよび第４図Ｃに示す。し
かし、ラードとＭａｘＥＰＡのグループについては、そ
れら自体の未処置の対照と比べると。

１６％は、ゼロに近い（−１５対−５１％）　（第４図
Ｃおよび第４図ａ）。

実験動物に非結合ＭｏＡｂを注射して、ＣＯとラードの
未処置の対照と比較してみると、　ＭａＸＥＰＡグルー
プについて得られたいずれの１６％も、　ＭａｘＥＰＡ
によって、乳腫瘍の増殖が全般的に遅延させられたとみ
なすことができる。これらの結果前記第３表に示す。

（：ｅｒｉａｎｉ　らの報告（Ｃｅｒｉａｎｉ　ら、　
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５１４８巻４６６４頁、　　（１９
８８年））に示されるように　ｌｆｆ１　ｌが結合した
杭孔腺上皮ＭｏＡｂのすでに確認された殺腫瘍効果にお
いて１食餌によって導入される改善を試験するために、
上記のＭｏＡｂの１５００ｕＣｉ　　”　’　１標識混
合物を、　ＭＸ−１腫瘍を移植したヌードマウスに注射
し、ＣＯ，ラードおよびＭａｘＥＰＡの食餌を前記のよ
うにして与えた。得られたデータを第４図に示す。体重
源もしくは毒性の外見上の徴候はいずれのグル−プにも
全くδ忍められなかっｔこ。

腫瘍細胞の集団の破壊と細胞毒性を測定する簡単な方法
は、皮下に移植された腫瘍の体積が、以下にのべる１３
１１が結合したＭｏＡｂを注射することによって収縮す
るのを測定する方法てあるその結果、　１５００ｕＣｉ
の１３１１結合のＭｏＡｂを投与したところ、　Ｍａｘ
ＢＰＡグループに注射後１２日目に、腫瘍の体積が４７
．３ｍｍ’に（すなわち注射前の腫瘍の体積の４２．３
％に）低下するのが観察された。これらのデータを第４
図ａに示す。実際に、もとの腫瘍の体積は、注射後２６
日目すなわち移植後４２日目においても回復しなかった
く現在得られたデータ）。

これに対して、ＣＤグループについての腫瘍体積の減少
は、ごく一時的なものであった。観察された最大の減少
は、処置前の体積の７８．９％であったが、６日間だけ
続いて腫瘍は元の体積にもどった。

このことは第４図すでわかる。

ラードを与えたグループ（第４図Ｃ）では　＋３１１力
クテル複合体を注射しても、腫瘍の体積を　１３１１−
Ｍ　ｏ　Ａ　ｂ注射した場合の元の体積にもどすことが
できなかった（第４図Ｃ）。

ラードとＣＤのグループでは　　＋３１１結合体を注射
してから１２〜１４日目に腫口重増殖が着実に回復した
が、一方、　　”’　Ｉ−ＭｏＡｂで処置されたＭａｘ
Ｅ、ＰＡグループでは、注射後３０日間までは上記のよ
うな腫瘍増殖速度の回復はなかった。

’　３’　Ｉ−ＭｏＡｂ処置の効力の評価を、所定の食
餌を与えた未処置の対照動物を１３１１結合ＭｏＡｂで
処置した動物の腫瘍体積を測定して１６％を計算するこ
とによって実施した。

Ｍ　Ｘ　−１腫瘍を移植シテカラ３２口重テ１３１１−
ＭＯ＾ｂ注射後１６日目の、ラードを与えられたグルー
プの平均腫瘍体積は２７２±６３ｍｍ３で、　ＣＤを与
えられたグループは２３６±７２ｍｍ’であり、　Ｍａ
ｘＥＰＡを与えられたグループはわずかに７０±３２ｍ
ｍ３であった。これらのデータを第４図に示す。Ｍａｘ
ＥＰＡを与えたグループの腫瘍体積は、前記の第３表か
られかるように、　ＣＤを与えたグループ（ｐ　０．０
５）とラードを与えたグループ（ｐ　０．０２５）の腫
瘍体積とは統計的に有意差があった。

”’　Ｉ−ＭｏＡｂで処置をしり、　　ラ−１−’、　
ＣＯ＃ヨＵＭａｘＥＰＡグループの実験開始後３２日目
での、対応する未処置の対照と比べた場合の１６％はそ
れぞれ７６％、７９％および８３％であった。この結果
を前記第３表に示す。

ＭＸ−１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重
は。

グループによって幾分差があるので１体重の変化を計算
して統計的に分析した。ＭａｘＥＰＡの対照グループと
ＭａｘＥＰＡの非結合Ｍｏ八すを注射したグループは。

５〜３２日の期間にわたって、各グループについてｐｏ
、０５の危険率で統計的に有意な重量増加を示した。一
方ＣＤとラードの対照グループおよび非結合ＭｏＡｂ注
射グループは、統計的に有意な増加を全く示さなかった
。

その上、３つの食餌グループ全体について　＋３１１−
ＭｏＡｂ注射グループでは１体重に統計的に有意な変化
は全く起こらなかった。しかし、　ＭａｘＥＰＡ対照グ
ループ対”’　Ｉ　−ＭｏＡｂ注射グループについては
。

１６〜３２日に統計的に有意な増大が認められた。その
理由は、１６〜３２日目にＭａｘＥＰＡ対照グループが
体重増加を示したのに対して、　　′３’　Ｉ　−Ｍｏ
Ａｂ注射グループは９体重のわずかな減少を示したから
てある ラードおよびＣＤの食餌を与えたグループでは。

対照および１３’　Ｉ　−ＭｏＡｂ注射の両グループ間
に体重の統計的に有意な差を示さなかった。

最後に、　ＭａｘＥＰＡ対照グループは、５〜３２日の
期間わたって最大の体重増加を示したが、　ＭａｘＢＰ
Ａを与えたグループ対ラードのグループの場合にのみ。

統計的に有意であった（ｐｏ、０５）。

移植可能なヒト乳腫瘍ＭＸ−１を移植されていて。

かつ、この研究の等カロリーのＣＤ補充食餌に特に類似
しているＰｕｒｉｎａ５０５８食餌を与えられたヌード
マウスは　＋３１１結合抗ヒト乳脂肪球ＭｏＡｂが注射
されたときに（Ｃｅｒｉａｎｉ　ら、　Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅｓ、、　４８巻。

４６６４頁（１９８８年））それらの腫瘍の連続的に大
きな１０％で応答することを示した。

ＭａｘＥＰＡを与えた動物に、　　”　Ｉ−ＭｏＡｂ処
置を行なった後に存在する腫瘍は９体積が、　　′３’
　Ｉ　−ＭｏＡｂで処置する前の値より低下し、注射後
２６日目頃には最初の腫瘍体積以下になっている。しか
しＣＤを与えた動物の腫瘍は、４日間だけしか、処置前
の値以下の体積を保持せず、ラードを与えた動物の腫瘍
は減少反応を全く示さなかった。　１：１１　Ｉ結合の
ＭｏＡｂの注射後の腫瘍体積のこの急激な減少は。

その治療法によって実際に腫瘍が破壊されたことを示す
。

ＭａｘＥＰＡ、　ＣＤおよびラードをそれぞれ与えたグ
ループの”　’　Ｉ−ＭｏＡｂ処置による１６日口の１
０％を比較する（未処置のグループを対照として用いる
）と、それぞれＭａｘｔＥＰＡ　（９０，７％および８
９．７％）、ＣＤ（７９，４および７７．３％）および
ラード（７８，３％および７６、１０％）であり、　Ｍ
ａｘＢＰＡを与えた動物の乳腫瘍の処置における　＋３
１１結合体のより高い効率が証明される。これらのデー
タは前記第３表に示してある 上記の利点は２次のようにして証明される：（１）絶対
的な証明：　　”’　Ｉ−ＭｏＡｂで処置された３種類
の食餌グループ間の最終腫瘍体積を比較することによる
；そして、（２）相対的な証明：　　”’　Ｉ　−Ｍｏ
Ａｂで処置したＭａｙＢＰＡ食餌グループ対未処買のラ
ードもしくはＣＤを食餌とするグループを比較すること
による。

データを上記第３表に示す。

非常に興味深いことは、ラード食餌グループの動物が、
第４図Ｃと前記第３表とかられかるように、非結合Ｍｏ
Ａｂによる処置に対しては反応しなかったが、　　”’
　Ｉ−ＭｏＡｂ結合体による処置には反応したというこ
とてある これに反してＣＤ食餌グループでは　　１３１　ｆ結合
ＭｏＡｂと非結合ＭｏＡｂとの両者に反応したが、第４
図すかられかるように、後者の方に対して、より良好に
反応した。このような結果の原因は不明てあるしかしＣ
Ｄグループの＋３１　Ｉ結合ＭｏＡｂの作用は。

高濃度のリノール酸塩５９．７重量％（１８：２．　　
ω−６）の存在によって説明できる。この脂肪酸は、脂
質の過酸化反応機構と遊離ラジカルの形成による乳腫瘍
細胞に対する細胞毒性が、中間的なレベルにある　（Ｂ
ｅｇｉｎ、　　Ｍ、［Ｅ、　　ら、　　”Ｐｏ１ｙｕｎ
ｓａｔｕｒａｔｅｄ　ｆａｔｔｙａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃ
ｅｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔ
ｕｍｏｒ　Ｃｅ１ｌｓａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｌａｔｉｏ
ｎｓｔ＋ｉｐ　ｔｏ　１ｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔ
ｉｏｎ”。

Ｊ、Ｎａｔ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、、　　８０巻
、１８８頁（１９８８年））。

上記の仮説にしたがえば、　ＭａｘＥＰＡの高い効力は
１その高濃度のイコサベンタエン酸（２０：５．　　ω
−３）で説明することができる。この酸はＭａｘＢＰＡ
の高い過酸化反応性に寄与している（Ｂｅｇｉｎ、　Ｍ
、ＩＥ、　　ら（１９８８年）前出）。

腫瘍体積の減少によって測定すると、　　”’　Ｉ　−
ＭｏＡｂ療法の効力は、ＣＤ食餌グループ、および動物
性および植物性の脂肪の混合物を９重回％含有している
Ｐｕｒｉｎａ５０５Ｂ　（Ｃｅｒｉａｎｉ　ら、　Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４８巻。

４６６４頁（１９８８年））を与えられた動物よりも、
　ＭａｘＢＰＡ食餌グループの方がより長期間およびよ
り高い１０％で維持されていた。上記のように、魚油由
来の食餌脂肪源は、ヒト乳腫瘍ＭＸ−１に対する１３１
　Ｉ結合ＭｏＡｂの攻撃の効率を増大することが判明し
た。

魚油中のω−３およびω−６のＰ［ＩＦＡ　（例えば２
０：５と２２：６のＰＵＦＡ）によって誘発される。乳
腫病増殖に対する継続的な阻害作用は　１３＋　［結合
！Ｊ　ｏ　Ａ　ｂで処置された腫瘍の増殖を回復する能
力も低下させる。したがって、高含量でω−３Ｐ［ＩＦ
Ａを含有する食餌を与えられると、　　”’　Ｉ　−Ｍ
ｏＡｂに対する反応の大きさが高められ、またその期間
が長くなり。

その結果、適当に間隔をおいて治療投与量を投与するこ
とによって患者の腫瘍を根絶することができる。

これらの結果は、脂肪源としてＭａｘεＰＡを含有する
食餌が　１３１１が結合した抗ヒト乳脂肪球ＭｏＡｂの
乳腫病に対する活性を、有毒な副作用を実質的に伴なわ
ずに増強するという見解を支持している。

実施例１１：組織病理学的試験 ヒトの正常な組織と悪性の組織とを、凍結し／薄く切断
するか、または１０％ホルムアルデヒドもしくは無水エ
タノールで固定して、パラフィンのブロックに包埋し、
５ミクロンの厚さに切断した。

これらの組織を組織病理学的試験に利用した。組織を上
記の手順で異なる器官から入手し、抗体の結合を調べる
ために、免疫ペルオキシダーゼ法によって添加した抗体
と組織を染色した（Ｂａｔｔｉｆｏｒａ。

Ｈ，、Ｓｅｎ、　Ｄｉａｇ、　Ｐａｔｈｏｌ、、　　１
巻、２５１頁（１９８４年））。

得られたデータを以下の表に示す。第４表と第５表とは
、それぞれ正常組織と異常組織に対するＭｏＡｂＭｃ５
の分布を示し、第６表は正常組織と異常組織に対する！
、（ｏＡｂ　Ｍｃ８の分布を示し、第７表は正常組織と
異常組織に対するＭｏＡｂ　Ｍａｌの分布を示し、第８
表は正常組織と異常組織に対するＩＡ　ｏ　Ａ　ｂ　１
．４ｃ　３の分布を示す。

（以下余白） 乳（Ｂｒｅａｓｔ）　　　　　　　＋　　−肺　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　十腎臓　　　　　　　
　　　　　　十 食道　　　　　　　　　　　　　十 膵臓　　　　　　　　　　　　　十 だ液腺　　　　　　　　　　　　十 甲状腺　　　　　　　　　　　　千 支脂腺およびアボクリン汗腺　　十 胃　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
脳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−膀胱　　
　　　　　　　　　　　− 筋肉　　　　　　　　　　　　　− 心筋　　　　　　　　　　　　　− 皮膚（表皮）　　　　　　　　　− 小腸　　　　　　　　　　　　　− ひ臓　　　　　　　　　　　　　　− リンパ節　　　　　　　　　　　　　−副腎　　　　　
　　　　　　　　− 第５表：組織病理学的に異常な組織のＭｏＡｂ　！、Ｉ
ｃ５の分布孔癌腫（ホリマリン固定）　　　　　　１５
５／１６３乳癌腫（エタノール固定）　　　　　４８／
４ｇ乳癌腫（凍結）　　　　　　　　　　４０／４０頚
部癌腫　　　　　　　　　　　　２／３胆道癌腫　　　
　　　　　　　　　１／１結腸癌腫　　　　　　　　　
　　　５／１４Ｒｅｔ、胎生期癌腫　　　　　　　　　
１／１子宮内膜癌腫　　　　　　　　　　１２／１３肝
癌腫　　　　　　　　　　　　　１１５肺癌腫　　　　
　　　　　　　　　１５／１５卵巣癌腫　　　　　　　
　　　　　１５／１７膵臓癌腫　　　　　　　　　　　
　１１／１４前立腺癌腫　　　　　　　　　　　１／１
５腎細胞癌腫　　　　　　　　　　　５／１５だ液癌腫
　　　　　　　　　　　　１／２だ液腺腫　　　　　　
　　　　　　０１５ウオーシン腫瘍　　　　　　　　　
２／２だ液混合腫瘍　　　　　　　　　　１／１胃癌腫
　　　　　　　　　　　　　４／６甲状腺腫　　　　　
　　　　　　　６／６未分化癌腫　　　　　　　　　　
　１０／２９癌口重： （ｂ）以下に示す他の全ての癌腫について陰性二頚部。

結腸。

十二指腸 子宮内膜。

腎臓。

肝臓。

肺。

卵巣。

膵臓。

副甲状腺。

前立腺。

胃、および 正常組織： 以下に示す組織は遠位細管により染色：腎臓、　肺胞、
膵臓胞、だ液腺。

皮脂腺、アポクリン汗腺、および 癌　腫二 乳（４５／２９’、　５２１５４２．３８／４０３）。

頚部（３／３’、　３１５２）、　　結腸（０／６’、
　１１５勺。

十二指腸（０／１’、　ｌ／２２）；　　子宮内膜（３
／３’、　４１５’）。

腎［（２／８’、　６／６２）　、髄膜腫（０／１”）
。

卵巣（８／８’、　６／８”）、　　膵癌（２／２’、
　２／２’）。

前立腺（０／２’、　１／３”）、　　だ液腺（６／９
”、　１／１２）。

胃（５／１２’）、甲状腺＜０７２’、　２／３２）、
および（以下余白） 第８表：組織病理学的組織のＭｏＡｂ　Ｍｃ３の分布正
常組織： すべて陰性である１・２ 癌腫： 以下の癌腫についてわずかに染色 乳腫瘍（２４／２９’、　１４１５５’、　６／４０３
）。

！！！１部。

結腸。

十二指腸。

子宮内膜。

腎臓。

肝臓。

肺。

卵巣。

膵臓。

副甲状腺。

前立腺。

胃、および この発明は上記のように充分に説明がなされたので、当
業者は、上記の本発明の思想と範囲とを逸脱することな
く多くの変更と改変とを行うことが可能であることが明
らかてある

【図面の簡単な説明】

第１図は、移植可能なヒト乳腫瘍であるＭＸ−１をもっ
ているＢＡＬＤ／ｃヌードマウスの体重に対する。 Ｍ　ａ　Ｘ　Ｅ　Ｐ＾、とうもろこし油もしくはラード
からなる単独の食餌脂肪源の効果を示す。各点は６匹の
動物の平均値を示す。測定値の広がりは、縦線による標
準誤差で示してある 第２図は、　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＭＸ−１ヒト
乳腫瘍の増殖に対する。モノクローナル抗体、および（
１）ＭａｘＦｉＰＡ、　（２）とうもろこし油、もしく
は（３）ラードからなる食餌脂肪の効果を示す。標べｔ
誤差を縦線で示してある 第３図は、腫瘍移植の日、および（１）魚油（Ｍａ荘Ｐ
Ａ）。 （２）とうるもこし油もしくは（３）ラードからなる食
餌開始の日、およびヒトの移植可能な乳腫瘍ＭＸ−１を
もっているＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、非結合もしく
は１３１工で標識した（ｂ）“モノクローナル抗体″°
　（ＭｏＡｂ）　　（Ｍｃｌ　、　Ｍｃ３　、　Ｍｃ５
およびＭｃ８）カクテルを注射した日を示す実験計画を
示す。 第４図は、ヌードマウス内に定着した移植可能なヒト乳
腫瘍ＭＸ−１に対する９食餌と：非結合もしくは＋３１
　ｉで才票識したＭｏＡｂ　（Ｍｃｌ　、　Ｍｃ３　、
　Ｍｃ５およびＭｃ８　）カクテルを含有する免疫学的
治療との効果を示す。第４図ａは１食餌賭肪源がＭａｘ
ＢＰＡである場合を示す。第４図すは１食餌源がとうも
ろこし油である場合を示す。５匹の動物について得た平
均測定値の標準誤差を示す。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、悪性腫瘍細胞の増殖をインビボで抑制もしくは遅延
   させる方法であって、該方法は次の工程を包含する： そのような処置を必要とする被験者に、化学療法剤、抗
   腫瘍ホルモン剤、抗標的細胞抗体、外部照射、内部照射
   、温熱療法、生体応答調整物質および抗細胞抗原特異的
   抗体でなる群から選択される少なくとも一種の薬剤（ａ
   ｇｅｎｔ）の抗腫瘍効果量を投与する工程；および ポリ不飽和脂肪酸、プロスタグランジン、プロスタサイ
   クリン、トロンボキサン、ロイコトリエン、マロンアル
   デヒド、トリエンエポキシド、それらの類似体、それら
   の薬学的な塩、およびそれらの混合物でなる群から選択
   される薬剤を含む少なくとも一種の生成物（ｐｒｏｄｕ
   ｃｔ）を被験者に投与する工程であって、該抗体および
   該生成物は、該効果を得るのに効果的な量および期間で
   投与される。 ２、請求項１に記載の方法であって、前記抗体は放射能
   標識されている。 ３、請求項１に記載の方法であって、前記ポリ不飽和脂
   肪酸は３個もしくはそれ以上の不飽和結合を有するＣ＿
   ６〜Ｃ＿３＿０の脂肪酸、それらの類似体、それらの薬
   学的に有効な塩およびそれらの混合物てある。 ４、請求項１に記載の方法であって、前記抗体はモノク
   ローナル抗体である。 ５、請求項１に記載の方法であって、前記抗体はヒト胸
   部細胞に対して親和性および特異性を有し、そして前記
   方法は、悪性ヒト乳癌細胞の増殖を抑制もしくは遅延さ
   せる方法である。 ６、個別の容器中に次のものを含有する製品：化学療法
   剤、抗腫瘍ホルモン剤、抗標的細胞抗体、外部照射、内
   部照射、温熱療法、生体応答調整物質および抗細胞抗原
   特異的抗体でなる群から選択される抗腫瘍剤；および ポリ不飽和脂肪酸、プロスタグランジン、プロスタサイ
   クリン、トロンボキサン、ロイコトリエン、マロンアル
   デヒド、トリエンエポキシド、それらの類似体、それら
   の薬学的な塩、およびそれらの混合物でなる群から選択
   される少なくとも一種の薬剤を含む組成物。 ７、請求項６に記載の製品であって、該製品は、さらに
   、自己投与用の少なくとも１個の注射器および針を含む
   。 ８、請求項６に記載の製品であって、前記抗体はモノク
   ローナル抗体である。 ９、請求項６に記載の製品であって、前記抗体は放射能
   標識されている。 １０、請求項６に記載の製品であって、前記脂肪酸は、
   ３個もしくはそれ以上の二重結合を有するＣ＿６〜Ｃ＿
   ５＿０の脂肪酸、それらの類似体、それらの薬学的に受
   容され得る塩およびそれらの混合物であり、そして前記
   抗体はヒト胸部細胞に特異的である。