JPH02256684A

JPH02256684A - グリゼオール酸のモノエステル誘導体

Info

Publication number: JPH02256684A
Application number: JP1167663A
Authority: JP
Inventors: Koichi Hirai; 平井　功一; Susumu Sato; 進佐藤; Tomihisa Yokoyama; 富久横山; Takashi Yasumoto; 安本　隆志; Mitsuo Yamazaki; 光郎山崎
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1990-10-17
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: JPH0689020B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［目的］（産業上の利用分野）本発明は、優れた眼圧低下作用を有する新規なグリゼオ
ール酸のモノエステル誘導体に関する。

（従来の技術）グリゼオール酸ジエステル誘導体としては、特開昭第６
０−９４９９２号公報及び特開昭第６１−１００５９３
号公報記載の以下の化合物が公知である。

（上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示し、Ｒ”
及びＲ”はメチル基又はジフェニルメチル基を示す。）しかしながら、これらの化合物は眼圧低下作用を有しな
い。

（当該発明が解決しようとする問題点）本発明者等は、
眼圧低下作用を有するグリゼオール酸誘導体の合成とそ
の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果
、既知のエステル誘導体とは構造を異にする、新規な置
換ベンジルモノエステル誘導体類が、点眼剤として安定
であり、点眼投与の際の角膜透過性に優れ、眼内で速や
かに加水分解され、良好な眼圧低下作用を示し、優れた
緑内障治療薬となりうろことを見出し１本発明を完成し
た。

［構成］本発明の新規なグリゼオール酸モノエステル誘導体は、又は、（２）上記（１）記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６
の一方が水素原子を示し、他方が、一般式［式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、水素原子又
は保護されていてもよい水酸基を示し、Ｒ３及びＲ４は
同一で水素原子を示すか又はＲ３とＲ４が一緒になって
単結合を示し、ＲＳ及びＲ６の一方は水素原子を示し、
他方は、眼内で除去される保護基を示す。］で表わされ
る化合物、［式中、Ｒ７及びＲ８は、水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ９は、置換されていてもよい炭素
数１乃至１８個の脂肪族アシルオキシ若しくは置換され
ていてもよい炭素数１乃至１８個の脂肪族アシルチオ基
（該置換基としては、炭素数３乃至１０個のシクロアル
キル基又はハロゲン原子を示す。）或いは芳香族アシル
オキシ若しくは芳香族アシルチオ基を示し、Ｒ”は、Ｒ
９と同様の基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、
アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基を示し、ｍは、Ｏ乃至３の整数を示
し、ｎは、０乃至２の整数を示す。］を有する基で表わ
される化合物として表わされる。

上記−取代（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２で定義された
「保護されていてもよい水酸基」の「保護基」分として
は、反応における保護基及び生体に投与する際のプロド
ラッグ化のための保護基を示し、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペン
タノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オク
タノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイル
、バルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカルボ
ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化
アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級
アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β
−ナフトイルのようなアリールカルボニル４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカル
ボニル基、２，４．６−トリメチルベンゾイル、４−ト
ルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基
、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカ
ルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾ
イルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メ
トキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシ
カルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベン
ゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の芳
香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブ
ロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−
２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−
イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロ・
チオピラニル基：テトラヒドロフラン−２−イル、テト
ラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフ
ラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピル
シリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニル
メチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイ
ソプロピルシリル、フエニルジイソプロピルシリルのよ
うな１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アル
キルシリル基等のシリル基；メトキシメチル、１、１−
ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル
、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基
、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ
化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのよ
うなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコキシメ
チル基；１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキ
シエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級
アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、２−（フェニルゼレニル
）エチルのようなアリールゼレニル化エチル基等の置換
エチル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル、トリフ呈ニルメチル、α−ナフチルジフェ
ニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチル
ベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル、３，４，
５−トリメチルベンジル、４−、メトキシベンジル、４
−メトキシフエニルジフェニルメチル、２−ニトロベン
ジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−
ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベン
ジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メ
チル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ
れた１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基；゛メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２、２
．２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチル
シリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低
級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ
ニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオ
キシカルボニル基エベンジルオキシ力ルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリー
ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル基のような反応における保護基及びピバオイルオキシ
メチルオキシカルボニルのような生体に投与する際のプ
ロドラッグ化のための生体内で加水分解され易い保護基
を示し、好適には脂肪族アシル基及び芳香族アシル基で
ある。

Ｒ５及びＲＧの定義における［眼内で除去される保護基
」としては、眼における生化学的条件下（例えば、アシ
ルトランスフェラーゼ、エステラーゼ）において、除去
される保護基を示す。

Ｒ７、Ｒ８及びＲｌｏで定義された「低級アルキル基」
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、
３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、■−メチル
ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２．２−ジメチル
ブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブ
チル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を挙げることができるが、好適に
は゛炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキル基である
。

Ｒ９の定義における「置換されていてもよい炭素数１乃
至１８個の脂肪族アシルオキシ」及び「置換されていて
もよい炭素数１乃至１８個の脂肪族アシルチオ」の「炭
素数１乃至１８個の脂肪族アシル基」としては、例えば
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ブテ
ニルカルボニル、イソブチリル、ペンタノイル、ペンテ
ニルカルボニル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル
、オクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル
、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカル
ボニル、３−エチルオクチルカルボニル、３，７−シメ
チルオクチルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデ
シルカルボニルトラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ペン
タデセニルカルボニル、ヘキサデシルカルボニル、■ー
メチルペンタデシルカルボニル、１４−メチルペンタデ
シルカルボニル、１３Ｊ３−ジメチルテトラデシルカル
ボニル、ヘプタデシルカルボニル、１５−メチルヘキサ
デシルカルボニルのような飽和。

又は不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪酸アシル基を挙げるこ
とができるが、好適には炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖脂肪族アシル基である。

Ｒ９で定義された「炭素数３乃至１０個のシクロアルキ
ル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルのよう
な３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、好適には５
乃至７員飽和環状炭化水素基である。

Ｒ９及びＲ”の定義における「ハロゲン原子」としては
、弗素、塩素、臭素又は沃素を示し、Ｒ９における、「
ハロゲン原子の置換した脂肪族アシル基」としては、例
えば、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化ア
ルキルカルボニル基を挙げることができる。

Ｒ９の定義における「芳香族アシルオキシ」及び「芳香
族アシルチオ」の「芳香族アシル基」としては、置換基
を有していてもよいアリールカルボニル基を示し、かか
る「アリール」とは、例えばフェニル、ナフチルのよう
な炭素数５乃至１２個の芳香族炭化水素基を挙げること
ができ、好適にはフェニル基である。ここで、「置換基
を有していてもよいアリールカルボニル基」とは、上記
「アリール」の環上に、■乃至４個の下記より選択され
る置換基を有していてもよいアリールカルボニル基を示
し、該環上の置換基としては、アミノ基；ニトロ基；シ
アノ基；前記低級アルキル若しくは、例えばトリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジク
ロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２
．２−トリクロロエチル、２，２．２−トリフルオロエ
チル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フル
オロエチル、２，２−ジブロモエチルのようなハロゲン
化低級アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基
；カルバモイル基；前記ハロゲン原子；前記低級アルキ
ル基：例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、Ｓ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ
、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−へキシル
オキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチ
ルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３．３−ジメチ
ルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、■、
１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオ
キシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２゜３−ジメチ
ルブチルオキシのような低級アルコキシ基（Ｒ１０の定
義においても同様。）；前記ハロゲン化低級アルキル基
及び前記「炭素数１乃至１８個の脂肪族アシル基」を挙
げることができ、好適には、ハロゲン原子又はハロゲン
化低級アルキル基である。

本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるが、そ
のような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム
塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩；メチルアミン、エチルアミン、モルホリ
ン、ピペリジンのような有機塩基の塩：弗化水素酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン
化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキル
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素を有し、各
々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、そ
の各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含
される。

化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、（１）
Ｒ１が、水酸基である化合物、（２）　Ｒ′Ｌが、水酸基である化合物、（３）Ｒ３と
Ｒ４が一緒になって単結合を示す化合物。

（４）Ｒ３及びＲ４が水素原子を示す化合物、（５）Ｒ
’又はＲ６が、一般式（ＩＩ）を有する基である化合物
、（６）Ｒ７が、水素原子又は低級アルキル基である化合
物、（７）Ｒ８が、水素原子である化合物、（８）　Ｒ’が
、炭素数１乃至１８個の脂肪族アシルオキシ基である化
合物、（９）Ｒ’が、炭素数１乃至６個の脂肪族アシルオキシ
基である化合物、（１０）　Ｒ”が、Ｒ９と同様の基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はハロゲン原子である化合物、（１１）　ｍが、Ｏ乃至２である化合物、（１２）　ｎ
が、０乃至１である化合物、（１３）　Ｒ”及びＲ２が
、水酸基であり、Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合を示
し、Ｒ５又はＲＧが、一般式（ＩＩ）を有する基であり
、Ｒ７が、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ−’
が、水素原子であり、Ｒ９が、炭素数１乃至１８個の脂
肪族アシルオキシ基であり、Ｒ”が、Ｒ９と同様の基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で
あり、ｍが、０乃至２であり、ｎが、０乃至１である化
合物、（１４）　Ｒ１及びＲ２が、水酸基であり、Ｒ３及びＲ
４が水素原子を示し、Ｒ５又はＲ６が、一般式（ＩＩ）
を有する基であり、Ｒ７が、水素原子又は低級アルキル
基であり、Ｒ８が、水素原子であり、Ｒ９が、炭素数１
乃至１８個の脂肪族アシルオキシ基であり、Ｒ”が、Ｒ
９と同様の基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子であり、ｍが、０乃至２であり、ｎが、０
乃至１である化合物、（１５）　Ｒ”及びＲ２が、水酸基であり、Ｒ３とＲ４
が一緒になって単結合を示し、Ｒ５又はＲ６が、一般式
（ＩＩ）を有する基であり、Ｒ７が、水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｒ８が、水素原子であり、Ｒ９が、
炭素数１乃至６個の脂肪族アシルオキシ基であり、Ｒ１
０が、Ｒ９と同様の基、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基であり、ｍが、０乃至１であり、ｎが、Ｏ乃至１
である化合物、（１６）　Ｒ１及びＲ２が、水酸基であり、Ｒ３及びＲ
４が水素原子を示し、Ｒ５又はＲ６が、一般式（ＩＩ）
を有する基であり、Ｒ７が、水素原子又は低級アルキル
基であり、Ｒ８が、水素原子であり、Ｒ９が、炭素数１
乃至６個の脂肪族アシルオキシ基であり、Ｒ”が、Ｒ９
と同様の基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
り、ｍが、Ｏ乃至１であり、ｎが、Ｏ乃至１である化合
物、を挙げることができる。

本発明の代表的化合物としては、例えば、第１〜６表に
記載する化合物を拳げることかできるが、本発明はこれ
らの化合物に限定されるものではなＲ’＝ＯＨ。

Ｒ′Ｌ＝ＯＨ。

Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合。

Ｒ５＝Ｈ。

化合物Ｒ７Ｒ８番号４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ。

４−ＯＣＯ（ＣＨ２）　２ＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ（Ｃ：Ｒ３）２４−ＯＣＯＣ（ＣＨｘ）ｘ４−ＱＣ：０ＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦＩ４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨｘ４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨｘ３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨａ２−ＯＣＯＣＨ３（ＲＩＧ）、ＨＯＯＨＯＨＯＨＯＨＯＨ０２−ＣＨ３０３−Ｃ（Ｃ：Ｒ３）３０３−０ＣＨ３０３−Ｂｒ　　　　　０３．５−ｄｉ−Ｂｒ　ＯＨ０５−ＯＣｌｈ　　　ＯＨ０化合物Ｒ７Ｒ８番号（Ｒｏｌ）。

化合物Ｒ７Ｒ８番号（ＲＩＧ）、ＨＨＨＨＣＲ３ＨＣＲ３ＨＨ３ＨＣＨｌ　　ＨＣｈＣｌ（３ＨＣｈＣＨ３ＨＣ１ｈ　　ＣＨＩＣＲ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３２−ＯＣＯＣＨａ２−ＱＣ：０ＣＩｈ４−ＯＣＯＰｈ４−ＯＣＯ（４−Ｎｏｗ−Ｐｈ）４−ＯＣＯＣＨｘ４−ＯＣＯＣＦｘ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２（、Ｒ３４−ＯＣＯＣｋ−シクロヘキシル４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣｈ４−ＯＣＯＰｈ４−ＣＯＣＦ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨｚＣｔｈ４−ＯＣＯ（ＣＬ）ｚｃＨａ４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨｌ）２゜４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦ３４−ＯＣＯＣＨ３４−０ＣＯＣＨ３４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３４−０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣ２Ｈｓ　　　０２−ＯＣＯＣＨ３１Ｚ−ＯＣＯＣＨ３０３−ＯＣＯＣＩ（ｉ　　　、Ｑ３−ＯＣＯＣＨ３０２−ＯＣＯＣＨ３０３−ＯＣＯＣＨ３１２，３−０ＣＯＣＨ３０３，５−ＯＣＯＣＨ３０２ｔ５−ＯＣＯＣＨ３０３−ＯＣＯＣＣｂ　　０２．５−０ＣＨ３０２−ＯＣＯＣＨｔ　　　０化合物Ｒ７Ｒ８番号（ＲＩＧ）。

化合物Ｒ７Ｒ８番号（Ｒ”）。

■ ＣＲ３Ｃ）１３ＣＲ３ＣＲ３ＣＨ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＲ３３−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨｔ２−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＴ。

２−ＯＣＯＣｔ（３４−ＯＣＯＰｈ４−ＯＣＯ（４−ＮＯｙ、−Ｐｈ）４−ＯＣＯＣＨ３４”０ＣＯＣＦ３４−ＯＣＯ（ＣＬ）ｚｃＩｈ４−ＯＣＯＣＨｚ−シクロヘキシル４−ＯＣＯＣＨｉ４−ＯＣＯＣＣ１３２，５−ＱＣ，０ＣＲ３３−ＯＣＨ３５−０ＣＯＣＨ３６−ＯＣＯＣｌｈ３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＩ（３３−ＯＣＯＣＨ。

２−ＯＣＯＣＨｘ３−ＯＣＯＣＩｈ２−ＯＣＯＣＩｈ３．５−ＯＣＨｑ２−ＯＣＯＣＨ３３，５−０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３ＣＲ３ＣＲ３ＣＲ３ＣＲ３ＣＨ２ＣＲ３ＣＨ２ＣＲ３ＣＨ２ＣＨ。

ＣＲ３ＣＨ。

ＣＲ３ＣＲ３ＣＲ３ｔｂＣＲ３４−ＱＣ：０ＣＲ３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＰｈ４−ＣＯＣＦ３４−ＯＣＯＣＲ。

４−ＯＣＯＣＣ１３４−ｏＣｏＣＦ。

４−８ＣＯＣＲ３４−３ＣＯＣ：ＨｚＣＨ３４−５ＣＯ（Ｃ１ｂ）２ｃＨ３４−５ＣＯＣＨ（ＣＨ：＋）ｚ４−５ＣＯＣ：（ＣＨ３）３４−３ＣＯＣＣｂ４−５ＣＯＣＦ３４−５ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３３，５−ＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３３，５−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣ）ｂ３−ＯＣＯＣＨ３ −ＣＯＯＨ −ＣＨ３化合物Ｒ７Ｒ８番号４−５ＣＯＣＨ３４−５ＣＯＣＩｈ４−５ＣＯＣＨｘ４−５ＣＯＣＨ３３−５ＣＯＣＩｈ３−８ＣＯＣＨ３２−５ＣＯＣＨｔ２−３ＣＯＣＨ３４−５ＣＯＰｈ４−５ＣＯＣＨａ４−３ＣＯＣＨｚＣ１ｈ４−５ＣＯ（ＣＨ２）　２ＣＨ３４−３ＣＯＣＨ（ＣＨｘｈ４−５ＣＯＣ（ＣＨ３）ｉ４５ＣＯＣＣ１３（Ｒ１０）＝３−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３３−ＯＣＯＣＨ３ −Ｂｒ３　、５−ｄｉ−Ｂｒ −ＣＨｘ −ＣＩ３−３ＣＯＣＨ３２−５ＣＯＣＨ３２−３ＣＯＣＩｈ３−５ＣＯＣＨ３３−５ＣＯＣＨ３２−３ＣＯＣＨ３化合物Ｒ７Ｒ８番号９１　　　　ＨＨ４−５ＣＯＣＦ３９２　　　ＨＨ４−５ＣＯＣＨ３９３ＨＨ４−８ＣＯＣＩｈ（Ｒ１Ｇ　）、３−５ＣＯＣＩｈ　　　Ｏ２，３−３ＣＯＣＨ３０３，５−３ＣＯＣＨ３０第２表Ｒ”＝ＯＨ。

Ｒ”＝ＯＨ。

Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合。

Ｒ’＝Ｈ化合物Ｒ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣＨａ４−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３４−ＯＣＯ（Ｃｈ）　ｚｃＨｘ４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨｔ）ｚ４−ＯＣＯＣ（Ｃ）（３）ｉ４−ＯＣＯＣＣｂ（ＲＩＧ）、の場合化合物Ｈ７Ｒ８番号１００　　　　ＨＨ１０１ＨＨ１０２ＨＨ１０３ＣＨ３Ｈ１０４ＣＨ３Ｈ１０５ＣＨ３Ｈ１０６Ｃ１ｈ　　Ｈ１０７ＣＨ２ＣＨ３Ｈ１０８ＣｈＣＨ３Ｈ１０９Ｇ）（３ＣＨ３１１０ＣｋＣＨ３ＣＨｉ１１１　　　　ＨＨ１１２ＨＨ１１３ＨＨ１１４ＨＨ４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＦ。

４−ＯＣＯ（４−ＮＯｚ−Ｐｈ）４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＦａ４−０ＣＯ（Ｃｈ）　ｚｃＨ３４−ＯＣＯＣＨｚ−シクロへ午シル４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣｈ４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＦ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３Ｈ３４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）ｚ（Ｒ１Ｇ　）、 −０ＣＨ３！ＩＩ ■ ３−ＯＣＯＣＨｚ −ＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３化合物Ｒ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３４−ＯＣＯＣＣｌｉ４−ＯＣＯＣＨ３４−ＱＣ，ＯＣＨ３４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣ！（３４−ＯＣＯＣＨｌ４−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＩｈ２−ＯＣＯＣＨ１２−ＯＣＯＣＨ３４−５ＣＯＣＨａ４−５ＣＯＣｋＣＨｘ４−３ＣＯ（ＣＨ２）　２ＣＨ３（Ｒ１０）、３−ＯＣＯＣＨｘ２−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３２，３−ＯＣＯＣＨ３３，５−ＯＣＲ。

２．５−０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＣｂ２．５０ＣＯＣＣ１３２−ＯＣＯＣＨａ２．５−０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３４−ＱＣ，ＯＣＨ３化合物Ｒ’　　Ｒ’ 番号４−３ＣＯＣ）（（ＣＨ３）２４−５ＣＯＣ（ＣＨ３）　３４−３ＣＯＣＣ：ｂ４−３ＣＯＣＦ３４−３ＣＯＣＨ３４−３ＣＯＣＨｘ４−５ＣＯＣＨ３４−３ＣＯＣＨＩ４−３ＣＯＣＴ。

３−８ＣＯＣＨ３３−５ＣＯＣＨ３４−３ＣＯＣＨ３４−５ＣＯＣＨ２ＣＨ３４−３ＣＯ（ＣＨ２）　ｚｃＨｘ４−３ＣＯＣＨ（ＣＨａ）ｚ（ＲＩＯ）。

−ＣＨａ３−Ｃ（ＣｈＣＨ３）ｉ３−ＯＣｌｈＣＨ３ −Ｂｒ３．５−ｄｉ−Ｂｒ −ＣＨ３３−５ＣＯＣＨ３２−５ＣＯＣＨ３２−３ＣＯＣＨ３３−５ＣＯＣｌｈ化合物Ｒ７Ｒ８番号４−３ＣＯＣ（ＣＨ３）３４−３ＣＯＣＣ１３４−３ＣＯＣＦ３４−５ＣＯＣＨｔ（ＲＩＯ）、。

３−３ＣＯＣＨ３２−５ＣＯＣＨｘ３−３ＣＯＣＨ３２、３−５ＣＯＣＨ。

負（」トノ（Ｒ’＝ＯＨ。

Ｒ′Ｌ＝Ｈ。

Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合。

Ｒ’＝Ｈの場合化合物Ｒ７Ｒ８番号（Ｒ１Ｇ　）、４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣｈＣＨａ４−ＯＣＯ（ＣＬ）ｚｃＨ３４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨｘｈ４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）　３化合物Ｒ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦ３４−ＯＣＯ（４−Ｎｏ２．−Ｐｈ）４−ＯＣＯＣＨｉ４−ＯＣＯＣＨｚＣＩｈ４−ＯＣＯ（ＣＩ（ｚ）２ｃＩｈ４−ＯＣＯＣＨ（ＣＴｏ）ｚ４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）ｉ４−ＯＣＯＣＣｌｘ４−ＯＣＯＣＦ３４−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３（ＲＩＯ）。

３−ＯＣＲ３０ＨＯＨ０３−０ＣＨ３１２−ＯＣＯＣＨ３１２−ＯＣｌｈ　　　　０３−ＯＣＯＣＨ３０３−ＯＣＯＣＨ３０２−ＯＣＯＣＩｈ　　　０３−ＯＣＯＣＨ３１２，３−ＯＣＯＣＨ３０３，５−０ＣＨ３０２，５−ＯＣＯＣＩ−１３０３−ＯＣＯＣＨ３０化合物Ｒ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣＨａ３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨｘ２−ＯＣＯＣＨｉ２−ＯＣＯＣＨ３（Ｒ１０）、２．５−ＯＣＯＣ（：１３２−ＯＣＯＣＨ３２、５−ＯＣＯＣＨ３３−０ＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３第４表Ｒ’＝ＯＨ。

Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ３及びＲ４が同一で水素原子。

Ｒ５＝Ｈの場合化合物Ｒ７Ｒ８番号（Ｒｌｏ）。

化合物Ｒ’　　Ｒ８番号（ＲＩＯ）＋＊４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦ３４−ＯＣＯ（４−Ｎｏｗ−Ｐｈ）３−ＯＣＯＣＨｘ３−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３４−０（：０Ｃｆｂ２’−ＯＣＨ３２，５−ＯＣＯＣＨｘ３−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＨ。

３−ＯＣＩ（。

４−ＯＣＯＣＨ。

４−ＯＣＯＣＨｘＣＨ３４−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｚｃＨ３４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２４−ＯＣＯＣ（ＣＴｏ）３角シ）トノえＲ”＝ＯＨ。

Ｒ”＝Ｈ。

Ｒ３とＲ４が一緒になって単結合。

Ｒ’＝Ｈ化合物Ｒ’　　Ｒ８番号４−ＱＣ，０ＣＨａ４−ＯＣＯＣＨｚＣＨｘ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｚｃＨ３４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）ｚ４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３（Ｒ１０）、の場合化合物Ｈ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＦｘ４−ＯＣＯ（４−Ｎｏｗ−Ｐｈ）４−ＯＣＯＣｌｂ４−ＯＣＯＣＨ２ＣＨｉ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）　２ＣＨ３４−ＯＣＯＣＲ（ＣＨｘ）２４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３４−ＯＣＯＣＣ１３４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣｔｈ４−ＯＣＯＣＩｈ４−０ＣＯＣＨ］４−０ＣＯＣＨ３（ＲＩＯ）。

３−ＯＣＨ。

−０ＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３２−ＯＣＨ。

３−ＯＣＯＣｔｈ３−ＯＣＯＣＨａ２−ＯＣＯＣＨｘ３−ＯＣＯＣＨ３２，３−０ＣＯＣＨ３３，５−０ＣＨ３２、５−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＣ１３化合物Ｒ７Ｒ８番号４−ＯＣＯＣｆｈ３−ＯＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＴ。

２−０ＣＯＣＨ３２−ＯＣＯＣＨ３（ｒｔｌＧ）。

２．５−ＯＣＯＣＣ１３２−ＯＣＯＣＨｉ２．５−０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ３負（ニトソｉＲ”＝ＯＨ。

Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ３及びＲ４が同一で水素原子。

Ｒ６＝Ｈの場合化合物Ｒ７Ｒ８番号（ＲＩＯ）。

４−ＯＣＯＣＨ３４−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３４−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｚｃＨ３４−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）ｚ４−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３化合物Ｒ７Ｒ” 番号（ＲＩＧ）。

口２１７　　　ＨＨ４−ＯＣＯＣＨ３Ｈ０２１８ＨＨ４−
ＯＣＯＣＨ３Ｈ２２１９ＨＨ４−ＯＣＯ（４−ＮＯ２−Ｐｈ）　　Ｈ０２
２０ＨＨ３−０ＣＯＣＨ３２−ＯＣＨ３０２２１ＨＨ３
−ＯＣＯＣＨ３２，５−ＯＣＯＣＨ３０２２２ＨＨ２−
０ＣＯＣＨ３３−ＯＣＯＣＨ３１２２３ＨＨ２−０ＣＯ
ＣＨ３４−ＯＣｔｈ　　　　０２２４　　　ＨＨ（ＯＣ
ＯＣＨｉ　　　　　　３−ＯＣＯ３０１８８，１９０，
１９１，１９２，１９６，１９８，２０４，２０８，２
１１，２１２，２１３，２１５及び２２４の化合物を挙
げることができる。

更に、好適な化合物としては、１，２，３，４，５，１
．０，１１，１５゜１６．３３，４４，４５，４７，４
８，４９，５０，５２，５５，６８，９４，９５，９６
，９７，１００゜１１１．１１９，１２７，１３６．！
３７，１４９，１５０，１５３，１５４，１５８，１６
６．１７０゜ｉ７３，１．７４，１７５，１７７．１８
６，１８７，１８８，１９１Ｊ９２．ＩＯ２，２０４，
２０８゜２１１、．２１２，２１３，２１５及び２２４
の化合物を挙げることができる。

最も好適な化合物としては、１，１０．６８，９４，１
００，１２７゜１４９．１５４４７４，１８６，１８７
，１９２，２１２及び２２４の化合物を挙げることがで
きる。

上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、■、２
゜３．４，５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，
１５．！６．ｉ７，２０，２４，２６，３０，３３゜３
５．４０，４１，４２，４４，４５，４６，４７，４８
，４９，５０，５２，５５，５６，６１，６８゜７０．
７２，７７．７８，８２，８５，９３，９４，９５，９
６，９７，９８，１００，１０９，１１１゜１１２．１
１８，１１９，１２３，１２６，１２７，１３４，１３
６，１３７．ｉ４９，１５０，１５２゜１５３．１５４
，１５８，１６０，１６６．１７０，１７３，１７４，
１７５４７７．１８６，１８７゜本発明のグリゼオール
酸のモノエステルは、以下に記載する方法によって製造
することができる。

−Ｗ法 Ω広上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同意義
を示し、Ｒ５′は、Ｒ５の定義における一般式（ＩＩ）
を有する基を示し、Ｒ”は、Ｒ６の定義における一般式
（ＩＩ）を有する基を示す。Ｒ１！は、メチリデン、エ
チリデン、イソプロピリデンのような低級アルキリデン
基；ベンジリデンのようなアラルキリデン基又はメトキ
シエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキシ
エチリデン基等のジヒドロキシ基の保護基を挙げること
ができ、好適にはイソプロピリデンである。

Ｒ１２は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル基；２，２
．２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロ
ロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチ
ルのようなハロゲノ低級アルキル基；ベンジル、フェネ
チル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β
−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリル
メチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低
級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４．６−トリ
メチルベンジル、３，４．５−トリメチルベンジル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシベンズヒドリル、４
，４′−ジメトキシベンズヒドリル、４−メトキシフエ
ニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル
、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニル
メチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニ
ルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハ
ロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ汎た１乃至３個
のアリール基で置換された低級アルキル基等のアラルキ
ル基等の反応における保護基を示すが、−取代（ＩＩ）
を有する基に対して、選択的に除去される基が選択され
る。従って、アラルキル基のような酸により容易に除去
される基が好ましい。

へ法は、９′位モノエステル誘導体の製造法であり、Ｂ
１１ｈは、８′位モノエステル誘導体の製造法であり、
ルは、８′位モノエステル誘導体及び９′位モノエステ
ル誘導体の製造法である。

第１工程は、原料化合物（Ｖ）の７′位水酸基と９′位
カルボキシ基の水酸基を、溶媒の存在又は非存在下に、
酸触媒の存在下、ジヒドロキシ基の保護基で保護し、化
合物（ＶＩ）を製造する工程である。

この工程においては、硫酸銅、硫酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムのような脱水剤やモレキュラーシーブを用いた
り、共沸を利用して水を除きながら行なうこともできる
。

ジヒドロキシ基の保護化工程に用いられる試薬としでは
、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンのよ
うな低級アルキルカルボニル化合物；ベンズアルデヒド
のようなアリールカルボニル化合物又はトリメチルオル
トギ酸エステル、トリエチルオルトギ酸エステルのよう
な低級アルキルオルトギ酸エステルを拳げることかでき
、好適には低級アルキルカルボニル化合物であり、更に
好適にはアセトンである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのよう
なエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール
、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコ
ールのようなアルコール類寥ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類；アセトンのようなケトン類を挙げることが
でき、保護化の試薬としてアセトンが使用される場合に
は溶媒を兼ねてアセトンが用いられる。

使用される酸触媒としては、通常の反応においし酸触媒
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸のような無機酸
又はパラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブ
レンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、三弗化ホ
ウ素エーテレートのようなルイス酸をあげることができ
、好適には有機酸であり、更に好適には有機強酸である
。

反応温度は一１０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適
には、０℃乃至室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、酸触媒の種類によって異なるが、通常１０分間乃
至３日間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ）は常法に従っ
て、反応混合物から採取できる。例えば１反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できるが、好適には、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属
水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸
化物等の有機溶媒に不溶性の塩基を用いて中和し、不溶
物を濾去した後、溶媒を留去する操作をするのみで、特
に単離精製することなく、第２工程に付される。

策λ工程は、原料化合物（ＶＩ）を溶媒中で脱酸剤の存
在下に、１〜１．５当量の一般式Ｒ１２−Ｘ　（式中、
Ｒ１ｆｔは、前記と同意義を示し、Ｘは、塩素、臭素、
沃素のようなハロゲン原子；アセトキシ、プロピオニル
オキシのようなアルキルカルボニルオキシ基、クロロア
セチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロア
セチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハ
ロゲン化アルキルカルボニルオキシ基、メトキシアセチ
ルオキシのような低級アルコキシアルキルカルボニルオ
キシ基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシの
ような不飽和アルキルカルボニルオキシ基等の脂肪族ア
シルオキシ基；ベンゾイルオキシのようなアリールカル
ボニルオキシ基、２−ブロモベンゾイルオキシ、４−ク
ロロベンゾイルオキシのようなハロゲン化アリールカル
ボニルオキシ基、２，４．６−トリメチルベンゾイルオ
キシ、４−トルオイルオキシのような低級アルキル化ア
リールカルボニルオキシ基、４−アニソイルオキシのよ
うな低級アルコキシ化アリールカルボニルオキシ基、４
−ニトロベンゾイルオキシ、２−ニトロベンゾイルオキ
シのようなニトロ化アリールカルボニルオキシ基等の芳
香族アシルオキシ基；トリクロロメチルオキシのような
トリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホ
ニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、
ペンタフルオロエタンスルホニルオギシのようなハロゲ
ノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニ
ルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ基；ジアゾ基等の脱離基を示す。

）で示されるエステル化試薬を反応させ、化合物（ＶＩ
Ｉ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類
又はテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサンのよう
なエーテル類及び上記溶媒の混合溶媒を挙げることがで
きる。

使用される脱酸剤としては、通常の反応において脱酸剤
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、１
，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（
ＤＢＮ）、■、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オク
タン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンク
−７−エン（ＤＢＬＩ）のような有機塩基類を拳げるこ
とかでき、特に好適にはＤＢＵ及びＤＢＮである。

エステル化試薬の脱離基Ｘとしては、好適には塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子又はジアゾ基であり、特
に好適には沃素原子である。

反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には
、２０℃乃至７０℃であり、特に好適には室温である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、脱酸剤の種類によって異なるが、通常１時間乃至
４日間である。

第３工程は、化合物（ＶＩＩ）のジヒドロキシ基の保護
基を、溶媒の存在又は非存在下に、酸触媒で除去し、化
合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン。

ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−
ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコールの
ようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよう
なアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類；アセトンのようなケトン類を挙げることができる
。

使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸のような無機酸
又はパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、クエン酸のような有機酸等
のブレンステッド酸の水溶液をあげることができ、好適
には有機酸の水溶液であり、更に好適にはトリフルオロ
酢酸水溶液である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒、酸触媒の種類によって異なるが、通常１０分間乃
至１日間である。

又、酸触媒を用いず、上記含水溶媒中、単に加熱するの
みでも、保護基の除去は可能である。

反応終了後、目的化合物（ＶＩＩＩ）は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば
、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー
等によって更に精製できる。

尚、上記第３工程、下記第４．５．８及び９工程におい
て、所望により、特開昭６０−９４９９２号公報記載の
方法により、７′位の水酸基を、水素原子又は配位の同
−又は異なった「保護されていてもよい水酸基」に変換
することができる。

爪主工程は、化合物（ＶＩＩＩ）と、−取代Ｒ６′−Ｘ
を有する化合物（式中、Ｒ”及びＸは、前記と同意義を
示す。）とを反応させ、化合物（ＶＩＩＩ）の９′位カ
ルボキシ基を、Ｒ”基で修飾し、化合物（ＩＸ）を製造
する工程であり、第２工程に準じて実施される。

策旦工程は、化合物（ＩＸ）の８′位のカルボキシの保
護基Ｒ”を除去し、所望により、Ｒ１及び／又はＲ″の
水酸基の保護基を除去することにより、本発明化合物（
Ｘ）を製造する工程である。

カルボキシ基の保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。

カルボキシ基の保護基として、低級アルキル基又はアリ
ール基を使用した場合には、酸又は塩基で処理すること
により除去することができる。酸としては、第１工程に
記載した酸触媒が用いられ、塩基としては、化合物の他
の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが
、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ
ールを用いて実施される。使用される溶媒としては通常
の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はな
く、水又は水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパツ
ールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、
■乃至１０時間である。

カルボキシ基の保護基がジフェニルメチルのようなジア
リール置換メチル基である場合には、通常、溶媒中、酸
性条件下で除去する。使用される反応溶媒としては、本
反応に関与しないものであれば特に限定はなく、好適に
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールのよう
なアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類又は酢酸のような有機酸を挙げることが
できる。酸としては、第１工程において記載した酸触媒
を使用する。反応温度及び反応時間は出発物質等によっ
て異なるが、通常は室温で１０分乃至３日間である。

カルボキシ基の保護基がアラルキル基又はハロゲノ低級
アルキル基である場合には、通常還元剤と接触させるこ
とにより除去することができる。

還元剤としては、カルボキシ基の保護基がノ）ロゲノ低
級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸が好適であり
、アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白金
のような触媒を用い、接触還元を行なうか、又は硫化カ
リウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を
用いて実施される。

反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用される溶媒として
は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸の
ような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用い
る還元剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温付近
で、５分乃至１２時間である。

カルボキシ基の保護基がアルコキシメチル基である場合
には、通常酸で処理することにより除去することができ
る。使用される酸としては、好適には第１工程において
記載した酸触媒である。反応は溶媒の存在下に行なわれ
、使用される溶媒としては本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び用
いる酸の種類等によって異なるが、通常は０℃乃至５０
℃で、１０分乃至１８時間である。

所望の工程である水酸基の保護基の脱保護の工程はその
保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術
において周知の方法によって以下の様に実施される。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を使
用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去する。反応溶媒は反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが。

テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が
好適である。反応温度及び反応時間は特に限定はないが
、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又は
アラルキル基である場合には、通常、還元剤と接触させ
ることにより除去することができる。例えば、パラジウ
ム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常
温にて接触還元を行なうことにより達成される。反応は
溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好
適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用す
る還元剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、
５分乃至１２時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−７８℃〜−２０℃で
、金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることに
よっても除去できる。

更に、塩化アルミニウムー沃化ナトリウム又はトリメチ
ルシリルアイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は０℃乃至５０℃である。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好適
には、塩化アルミニウムー沃化ナトリウムが用いられる
。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができる
。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないも
のであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメト
キシドのような金属アルコラード類、アンモニア水、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて
実施される。使用される溶媒とじては通常の加水分解反
応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃・至１５０℃で、
１乃至１０時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又
は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は
出発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常
は０℃乃至５０℃で、１０分乃至１８時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル基、
芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合
の除去反応の条件と同様にして塩基と処理することによ
り脱離させることができる。尚、アリルオキシカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホスフィ
ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少な〈実施することができる
。

尚、上記のようなカルボキシ基の保護基を除去する操作
によって、水酸基の保護基が同時に除去されることもあ
る。

上記のカルボキシ基の保護基の除去反応及び所望の水酸
基の保護基の除去反応は、順不同で希望する除去反応を
順次実施することができる。

反応終了後、目的化合物（Ｘ）は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法
、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によ
って更に精製できる。

策旦工穐は、第１工程と同様の工程である。

策Ｊ工程は、化合物（ＶＩ）と、−取代Ｒ５′−Ｘを有
する化合物（式中、Ｒ”及びＸは、前記と同意義を示す
。）とを反応させ、化合物（ＶＩ）の８′位カルボキシ
基を、Ｒ”基で修飾し、化合物（ＸＩ）を製造する工程
であり、第２工程に準じて実施される。

ｌ工程は、化合物（ＸＴ）のジヒドロキシ基の保護基を
、溶媒の存在又は非存在下に、酸触媒で除去し、所望に
より、Ｒ１及び／又はＲ２の水酸基の保護基を除去する
ことにより、本発明化合物（ＸＩＩ）を製造する工程で
あり、主工程は第３工程に準じ、所望の工程は第５工程
に準じて実施される。

第９工程は、原料化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒中、脱酸剤
の存在下に、１当量の、前記−取代Ｒ”　−Ｘ　（式中
、Ｒ”及びＸは前記と同意義を示す。）で示されるエス
テル化試薬を反応させ、所望により、Ｒ１及び／又はＲ
′Ｌの水酸基の保護基を除去し、本発明化合物である８
′−モノエステル体（ＸＩＩ）及び９′−モノエステル
体（Ｘ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はアセト
ニトリルのようなニトリル類及び上記溶媒の混合溶媒を
挙げることができる。

使用される脱酸剤としては、通常の反応において脱酸剤
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、１
，５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノナ−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン、■、
８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、特
に好適にはＤＢＵである。

エステル化試薬の脱離基Ｘとしては、好適には塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子であり、特に好適には沃
素原子である。

尚、リチウム塩基の存在下に上記反応を行なうと、医薬
品として好ましい９′−モノエステル体（Ｘ）を、−段
階で、しかも良好な収率で得ることができる。

かかるリチウム塩基としては、リチウムを含有する塩基
であれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、
水酸化リチウム、水素化リチウムのようなリチウム無機
塩基及びリチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド等のリチウムアミドのようなリチウム有機塩
基を挙げることができる本発明の原料化合物は、公知化合物であり、例えば、特
開昭第５６−６８６９５号公報、特開昭第６０−９４９
９２号公報、特開昭第６０−１４９３９４号公報、特開
昭第６０−２４６３９６号公報及び特開昭第６１−１０
０５９３号公報に記載の方法で製造することができる。

又、本発明の一般式Ｒ５′−Ｘ又はＲ”−Ｘで表わされ
るエステル化試薬は、次のようにして製造さロキシ化合
物（ＸＩＶ）を製造しく第１０工程）、次いで、常法に
従って、水酸基のＸ化（例えば、ハロゲン化等）を行な
い、前記脱離基に変換し、本発明の一般式Ｒ５′−Ｘ又
はＲ”−Ｘで表わされるエステル化試薬（ＸＶＩＩ）を
製造する（第１１工程）。

又は、公知化合物又は公知化合物から容易に誘導される
化合物（ＸＶＩ）のベンジル位若しくはアリル位を、Ｎ
−ブロモコハク酸等のＮ−ハロゲノコハク酸のようなハ
ロゲン化剤によりハロゲン化し、所望により、かかるハ
ロゲン原子を、常法に従って、他の脱離基に変換し、−
取代Ｒ”−Ｘ又はＲ”−Ｘで表わされるエステル化試薬
（ＸＶＩＩ）を製造する。

（上記式中、Ｒ７、Ｒθ、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びＸ
は前記と同意義を示す。）即ち、公知化合物又は公知化合物から容易に誘導される
化合物を還元するか、又は例えば、グリニヤール反応に
よりアルキル化等を行ない、ヒド［効果］以下の試験例１乃至３の実験においては、下記の供試動
物を使用し、下記の様にして検体調製を行なった。

共臥蝮仇：　　体重２．５　ｋｇ前後の雄性ニューシー
ラント　ホワイトウサギを１群５匹として実験に使用し
た。入荷後、ウサギを、温度２３℃、相対湿度６０Ｘ、
１２時間の点燈下（７：ＯＯ〜１９：００）ニ管理され
た飼育室内で、自由原水、給餌側眼下にて飼育し、眼に
異常の認められないものを実験に用いた。

検有軛帽毀：１００　ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，２）と
少量の０．１規定水酸化ナトリウムに溶解した。マレイ
ン酸チモロールは、０．５％点眼液（チモプトール０．
５％、参入製薬）をそのまま実験に使用した。

試験　１．水　荷により沃　される眼圧上　への作井工
水漁過１ｕリ−［第１図参照］ウサギをウレタン（１，０ｇ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）にて
麻酔後両眼の眼圧を測定し、直ちに片眼（実験眼）に検
体５０μｍを点眼した。他県は対照眼として同量のｖｅ
ｈｉｃｌｅを点眼した。点眼９０分後に眼圧を測定し、
次いで水負荷試験を行なった。すなわち、麻酔下のウサ
ギに水道水をウサギの体重１　ｋｇ当たり６０ｍ１の割
合で強制的に経口投与し、その後両眼の眼圧を経時的に
測定した。

２．０％の検体点眼９０分後の対照眼および実験眼の眼
圧は、それぞれ１７．１±１．１　ｍｍＨｇ及び１６．
８±１．０ｍｍＨｇとなった。この時ウサギに水道水を
負荷したところ、対照眼の眼圧は一過性に上昇した。す
なわち、水道水負荷後０．５．１．０、■、５．２．０
及び２．５時間の対照眼の眼圧は、それぞれ２８．７±
１．８．２６゜３±２．４．２０．３±１．６．１７．
４±１．５及び１７．４±１．９ｍｍＨｇとなった。一
方、検体点眼眼（実験眼）の眼圧は、同様に２５．６±
２．２．２２．６±２．３．１７．５±１．２．１７．
１±１．１及び１５．６±１．５　ｍｍＨｇとなり、水
負荷後０．５、■、０．１．５及び２．５時間の両眼の
眼圧には、統計的に有意（ｐ＜０．０５）な差が認めら
れた。同様に０．５％マレイン酸チモロールの作用を検
討したが、対照眼眼圧と実験眼眼圧との間には有意な差
は認められなかった。

２、正　　　−［第２図参照］ウサギの角膜表面を塩酸オキシブプロ力イン（ベノキシ
ール０．４％液、参天製薬）点眼により麻酔後、空圧圧
平式眼圧計（Ａｌｃｏｎ　ＡｐｐｌａｎａｔｉｏｎＰｎ
ｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ、日本アルコン）にてウサ
ギ眼圧を測定した。測定はウサギの片眼につき２乃至３
回行ない、その平均値を算出し眼圧値とした。眼圧測定
後、２５μｍの検体を片眼（実験眼）に、２分間隔で３
回点眼し、他県は対照眼として同量のｖｅｈｉｃｌｅを
点眼した。その後、両眼の眼圧を経時的に測定した。

点眼開始直前の対照眼および実験眼の眼圧は、それぞれ
１９．７±１．１　ｍｍＨｇ及び１９．６±１．０　ｍ
ｍＨｇと、はぼ同じ値を示した。２．０％の検体点眼１
時間後の対照眼眼圧と実験眼眼圧は、それぞれ２０．７
±１．４ｍｍＨｇ及び１９．５±１．４　ｍｍＨｇ、点
眼２時間後は、それぞれ２１．４±１．３　ｍｍＨｇ及
び１９．３±１．３　ｍｍＨｇ、点眼５時間後は、それ
ぞれ２２．８±０．５　ｍｍＨｇ及び２０．６±０．７
　ｍｍＨｇと、全ての実験眼眼圧は対照眼眼圧よりも統
計的に有意（ｐ＜０．０５）に低く、正常眼圧低下作用
が認められた。一方、０．５％マレイン酸チモロール点
眼実験では、点眼開始直前の対照眼および実験眼の眼圧
は、共に１８．９±０．５　ｍｍＨｇであったが、点眼
２時間後には、それぞれ１９．２±１．１　ｍｍＨｇ及
び１７．９±１．５　ｍｍＨｇと、マレイン酸チモロー
ル点眼により有意（ｐ＜０．０５）な眼圧低下が認めら
れた。

−３，］釈■ ウサギの角膜表面を塩酸オキシブプロ力イン（ベノキシ
ール０．４％液、参入製薬）点眼により麻酔後、空圧圧
平式眼圧計（Ａｌｃｏｎ　ＡｐｐｌａｎａｔｉｏｎＰｎ
ｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ、日本アルコン）にてウサ
ギ眼圧を測定した。測定はウサギの片眼につき２乃至３
回行ない、その平均値を算出し眼圧値とした。ウサギの
眼圧を測定後、片眼（実験眼）に、２５μｍの被検物質
を２分間隔で合計３回点眼した。他県（対照眼）には同
様にｖｅｈｉｃｌｅを点眼した。点眼終了後、経時的に
ウサギの眼圧を測定した。

この測定結果を基にして、縦軸を眼圧値、横軸を点眼後
の時間として、実験で得られた対照眼及び実験眼の眼圧
値をプロットした。対照眼の折れ線と実験眼のそれとで
囲まれた領域の面積値を算出し、０．５％マレイン酸チ
モロールのその値を１として各被検物質の値を求め、試
験化合物の眼圧低下作用の指標とした。

綾−果被検物質点眼濃度（％）眼圧低下作用実施例４の化合物　　　２．ｏ　　　　　　２，３５実
施例１２の化合物　　　０．０３　　　　　１．６２実
施例１８の化合物　　　０．５　　　　　３．２９実施
例２７の化合物　　　０．５　　　　　１．８８ウサギ
の眼圧を１０：００（明期）と２３：００（晴朗）に測
定した。２３：００の眼圧測定後、２％の検体２５μｍ
を片眼（実験眼）に、２分間隔で３回点眼し、他県は対
照眼として同量のｖｅｈｉｃｌｅを点眼した。点眼３時
間後に両眼の眼圧を測定した。

１０：００（明期）の対照眼および実験眼の眼圧は、そ
れぞれ１４．３±０．７　ｍｍＨｇ及び１４．３±０．
８　ｍｍＨｇであったが、２３：００の晴朗では、それ
ぞれ２１．４±１．０ｍｍＨｇ及び２１．８±０．９　
ｍｍＨｇと、共に約７ｍｍＨｇの眼圧上昇が認められた
。２３：００の眼圧測定直後に２．囲の検体を点眼し、
３時間後の２＝００に両眼の眼圧を測定したところ、対
照眼眼圧と実験眼眼圧は、それぞれ２１．９±０．８　
ｍｍＨｇ及び２０．８±０．８　ｍｍＨｇとなり、両者
の間には統計的に有意（Ｐ＜０．０５）な差が認められ
た。

５、８ａｌｂ／３Ｔ３　　　におけるｃＡＭＰ　　　量
の定Ｂａ１ｂ／３Ｔ３細胞は、１０％牛脂児血清を含むＤｕ
ｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　ｍ
ｅｄｉｕｍ　（高グルコース）にて培養した。コンフル
エントに達した細胞を、０．０５％トリプシン−ｏ、ｏ
ｉ％エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）で
処理後、１４０ｍＭ食塩、３　ｍＭ塩化マグネシウム、
１０　ｍＭへペスを含む緩衝液（ｐＨ＝７．４）で洗浄
し、同緩衝液に２〜３ｘｌＯ’／ｍｌとなるように浮遊
させて細胞懸濁液を調製した。検体は、同緩衝液に、さ
らに塩化カルシウム４　ｍＭを添加した緩衝液に溶解し
た。この時、水に難溶性の検体は、ジメチルスルホキシ
ド（スルホキシド）に溶解後、緩衝液で希釈した（スル
ホキシドの最終濃度は０．１％とした）。細胞懸濁液は
、３０℃、５分間ブレインキュベートし、その１００μ
ｍを検体溶液１００μｍに添加することにより反応を開
始した。

３０℃、１０分間インキュベートした後、１規定塩酸２
０μｍを添加して反応を停止させた。３００Ｏｒｐｍ、
３分間遠心して上清１００μｍを採取し、サイクリック
　３’、５’−アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ
）をラジオイムノアッセイ（Ｙａｍａｓａ　ｃＡＭＰｒ
ａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　ｋｉｔ、　　ＹＳＩ
−７７０１）にて定量しＢＡＬＢ／３Ｔ３細胞における
ｃＡＭＰ蓄積作用（コントロールに対する比）訪悔：雄性のＦ３４４ラットを、１群３匹として使用した。

゛　；　および　　：実施例４の化合物を蒸留水に溶解し、ラットの体重１０
０ｇ当たり、０．５　ｍｌの割合で皮下に投与した。ラ
ットの観察は、１週間にわたり行なった。

試験結果：投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　　２５　　　５０　　　１０
０７、−一　　に　　　る４　　　１￥Ｍ！！Ｌ＝雄性のＦ３４４ラットを、１群５匹として使用した。

Ｗ　　　ゝ　　　　：実施例４の化合物を、蒸留水に溶解し、ラットの体重１
００ｇ当たり、０．４　ｍｌの割合で皮下に投与した。

投与は毎日午前９：００とし、４日間行なった。

最終投与から、２４時間後にラットをエーテルで麻酔し
、血液および臓器を摘出、秤量し、病理学的検査に供し
た。

試験結果：投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　６．２５　１２．５　２５　
　５０亡　　　　　　　０１５　　０１５　　０１５　
５１５これらの結果は、本化合物が治療用量に於いて毒
性のないことを示している。

試　　８．−　　　濃　ｑ画定ｗＪｌ！Ｌ：雄性のアルピノウサギ（体重約２．５　ｋｇ）を、８匹
実験に使用した。

薬物調製および投与：実施例４の化合物を、０．１にｊＩＡ酸ナトナトリウム
緩衝液Ｈ７，２）に溶解し、２５μｍを、２分間隔で３
回、ウサギの片眼に投与した。同じウサギの他県にはｖ
ｅｂｉｃｌｅを同様に投与した。投与４時間後、ウサギ
を、過量のベントパルビタールナトリウム塩の投与によ
り殺した。次いで、眼に注射針を刺入し、房水を注射筒
内に吸引採取した。得られた房水の蛋白濃度の測定は、
蛋白定量用キット（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を用いて行なった
。

拭狭緯果：Ｖｅｈｉｃｌｅ及び２ぶの実施例４の化合物を点眼した
眼の房水蛋白濃度は、それぞれ０．２７±０．０３μｇ
／ｍｌ及び０．２７±０．０４μｇ／ｍｌとなり、実施
例４の化合物の点眼による房水蛋白濃度の変化は認めら
れなかった。

臥仇：体重約２．５　ｋｇのアルピノウサギを、１群５匹とじ
て使用した。

釆掬将聚Ｕ週堕投堡：実施例４の化合物を、０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液（
ｐＨ７，２）に溶解し、２５μｍを、２分間隔で３回、
ウサギの片眼に投与した。点眼は１日２回、午前１０：
００と午後４二００とし、１週間にわたり実施した。

但し、最終点眼目には午後４二００の点眼は行なわなか
った。他群のウサギには点眼を行なわず、対照群として
用いた。最終点眼終了４時間後、ウサギの耳介静脈から
血液を採取し、遠心分離し、血清を得た。

鬼泣虫化学吟檜変：ウサギの血清を生化学的に検査した。検査項目は以下の
とおりであり、分析はオートアナライザー　（ＨＩＴＡ
ＣＨＩ）を用いて行なった。

■トリグリセライド（ＴＧ）、震総コレステロール（Ｔ−ＣＨＯ）、 ■リン脂質（ＰＬ）、 ■アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、■総タンパク
（ＴＰ）、　　■尿素窒素（ＵＮ）、■グルコース（Ｇ
ＬＵ）、 ■トランスアミナーゼ（ＧＯＴとＧＰＴ）、■アルブミ
ン（ＡＬＢ）、　■総カルシウム（ＣＡ）、閣無機リン
（ＩＰ）、　　　■クレアチニン（ＣＲＥ）、■アルブ
ミン／グロブリン比（Ａ／Ｇ比）。

試秋績果：以下の表に示すように、全ての検査項目において有意（
Ｓｔｕｄｅｎｔ’　ｓ　を−検定）な変化は見られなか
った。

ＴＧ　（ｍｇ／ｄｉ）Ｔ−ＣＨＯ（ｍｇ／ｄｌ）ＰＬ（ｍｇ／ｄｉ）ＡＬＰ（ＩＵ／１）ＴＰ（ｇ／ｄｉ）ＵＮ　（ｍｇ／ｄｌ）ＧＬＵ　（ｍｇ／ｄｉ）ＧＯＴ（ＩＵ／１）ＧＰＴ（ＩＵ／１）ＡＬＢ　（ｇ／ｄｉ）ＣＡ（ｍｇ／ｄｉ）ＩＰ　（ｍｇ／ｄｉ）ＣＲＥ（ｍｇ／ｄｌ）Ａ／Ｇ５８．４±５．４４５．０±３．２９１．８±４．６３７９．０±４９．０５．３±０．２１７．９±０．９１３７．０±３．０９．６±１．５１９．６±３．９５．０±０．１１４．０＋０．２５．１±０．５０．９０±０．０５１５．６±２．５４７．０±１１．３３５．０±３．３８４．８±２．４３２７．０±３４．０．５．０＋０．１２１．７±１．６１３９．０±３．０７．６±０．７１６．４±０．９４．７±０．１１３．８±０．５５．１±０．３０．８０±０．０６１５．１±２３試　　１０訪仇：体重２．５　ｋｇ前後のアルピノウサギ７匹を実験に使
用した。

粂物遇ｉ１らμ月交チ：実施例４の化合物を、０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液（
ｐＨ７，２）に溶解し、２％の濃度としたものを実験に
使用した。これを１日３回（９：００．１３：００及び
１７：００）、７日間点眼した。眼の肉眼的所見を毎日
１８：００に観察し、Ｄｒａｉｚｅ法［Ｊ、Ｈ，Ｄｒａ
ｉｚｅ　ａｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、
　８２．３７７　′（１９４４）］に従って評点した。

区狭紘果：評点から推察される本化合物の刺激性を、Ｋａｙ−Ｃａ
１ａｎｄｒａ法［Ｊ、Ｈ，Ｋａｙ　ａｎｄ　Ｊ、Ｃ，Ｃ
ａ１ａｎｄｒａ、　Ｊ。

Ｓｏｃ、　Ｃｏｓｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　１３．２８
ｉ　（１９６２）］に準じて判断したが、顕著な刺激性
は認められなかった。

上記の様に、本発明の新規なグリゼオール酸モノエステ
ル誘導体は、良好な眼圧低下作用等を有し、且つ、毒性
もないので、緑内障の治療剤として有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、溶液、懸濁
液、ゲル、軟膏または固形挿入剤の如き、眼への局所投
与に適した眼科用医薬組成物の形で投与されるのが好ま
しい。これらの組成物の処方は０．０１乃至１０％、特
に０．１乃至５％の本願発明化合物を含むことができる
。また本願発明化合物を単一の医薬として含む以外にマ
レイン酸チモロールのようなβ−ブロッカ−剤もしくは
副交感神経刺激興奮剤であるピロカルピンのような薬剤
を共に含むこともできる。

活性組成物を含む医薬製剤は、好便に無毒の医薬用無機
または有機担体を混合することができる。

典型的な医薬的に受容し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノールまたはアラルカノールのような水と混和する
溶剤と水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、石油を基剤とするシェリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他
の好便に使用する受容可能な担体である。また医薬製剤
は、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤などのような無毒
の補助物質、例えばポリエチレングリコール２００．３
００．４００及び６００、カーボワックス１，０００、
ｉ、ｓｏｏ、４．０００．６，０００及び１０，０００
、低温殺菌性を持つことが知られており且つ使用して無
毒な、第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩のよ
うな抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、食塩、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝剤成分
、グルコン酸緩衝剤、及びソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン
モノパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホサクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などを含むこともできる。更に適
当な眼科用賦形剤を本発明の目的の担体媒質として使用
することができ、それらには通常のリン酸緩衝賦形剤系
、等張性ホウ酸賦形剤、等張性食塩賦形剤、等張性ホウ
酸ナトリウム賦形剤などが含まれる。

また医薬製剤は、薬剤を投与した後にほぼ完全な状態で
残存する固形挿入剤の形、または涙液に溶解するかまた
は他の方法で崩壊する生崩壊性挿入剤の形とすることも
できる。

一般に本発明の化合物の体重ｋｇ当り約０．００Ｉ乃至
約５０　ｍｇ、好ましくは約０．０１乃至約２０　ｍｇ
を使用することができる。必要な１日当り投与量により
、投与は単一または頻回投与とし、また単位投与と以下
に、実施例、参考例及び製剤例をあげて本発明を更に具
体的に説明する。

グリゼオール酸　８′−ベンズヒドリルエステル３８０
　ｍｇ及び１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５
−ノネン１３０　ｍｇをジメチルホルムアミド３　ｍｌ
に溶解し、これに３−アセトキシベンジルブロマイド２
３０　ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を
酢酸エチルで抽出し水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をカラムグロマトグラフィー（シリカゲル２ｘ
メ、タノール／塩化メチレンで展開）にて精製し、目的
化合物２１５　ｍｇを得た。

融点：　１０９−１１１℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
３２゜８．１２（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４１−７．
０２（ｍ、１４Ｈ）；　６．７１（ｓＪＨ）；　６．５
３（ｓ、ＩＨ）；　６，２３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４
，５．３　Ｈｚ）；　５．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４
　Ｈｚ）；　５．０４，４．９４（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ）；　４．７８（ｓ、ＩＨ）；　４．６
２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　２．２７（ｓ。

３Ｈ）。

実施例２グリゼオール　　９′−３−アセトキシベンジルエステ
ル実施例１の化合物２０８　ｍｇを酢酸２　ｍｌに溶解し
、これに三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯体８６ｍｇ
を加え、室温にて１時間３０分攪拌した。反応溶液にジ
エチルエーテル２０１ｍｌを加え析出する結晶を濾取し
た。このものを水及び酢酸エチルの二層系に懸濁しよく
攪拌後、結晶を濾取後、乾燥して目的化合物８５　ｍｇ
を得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．１８（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
１−７．１３（ｍ、４Ｈ）；６．４９（ｓ、ＩＨ）；　
６．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，４．９　Ｈｚ）；
　５，２０゜５．１０（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．７
　Ｈｚ）；　５．０９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）
；　４．６６（ｓ、ＬＨ）；　４．５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．９　Ｈｚ）；　２．２６（ｓ、３Ｈ）実迦幽良実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル４４０　ｍｇを用い３−アセトキシベ
ンジルブロマイドの代りに４−アセトキシベンジルブロ
マイド（２３０ｍｇ）を用いる以外は同様の操作［ＤＢ
Ｎ＝１３０　ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　ｍｌｌで目的化合物
３８０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
３２゜８．１３（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４２−７．
０４（ｍ、１４Ｈ）；　６．６６（ｓ、ＬＨ）；　６．
５３（ｓ、ＩＨ）；　６．２５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．
４，５．３　Ｈｚ）；　５．２４（ｄＪＨ，Ｊ＝２．４
　Ｈｚ）；　５．０３．４．９３（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ）；　４．７８（ｓＪＨ）；　４．６４
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　２．２８（ｓ。

３Ｈ）。

実施例３の化合物１．２ｇを用い、実施例２と同様の操
作［酢酸＝１０　ｍｌ、ＢＦ３　・ＥｔｚＯ＝８５０　
ｍｇ］により目的化合物６４０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐＰｍ
：　１３．３４．８．２１（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．
４２．７．１３（２ｘ　ｄ、４Ｈ。

Ｊ＝８．８　Ｈｚ）；　６．４９（ｓ、ＩＨ）；　６．
０７（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．２，４．９Ｈｚ）；　５．
１９．５．０８（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ４２．７　Ｈｚ）
；　５．１０（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．２　Ｈｚ）；　４．６７（ｓ、ＩＨ）；
　４．６１（ｄ、］、Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　２．
２７（ｓ、３Ｈ）。

実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル４４０　ｍｇを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代わりに２−アセトキシベンジル
ブロマイド（２３０ｍｇ）を用いる以外は同様の操作［
ＤＢＮ＝１３０　ｍｇ、　ＤＭＦ＝５　ｍｌｌにて目的
化合物３８０ｍｇを得た。

融点：　１２０−１２２℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
３２゜８．１２（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４４−７．
１２（ｍＪ４Ｈ）；　６，７５（ｓ、ＬＨ）；　６．５
３（ｓ、ＬＨ）；　６．２４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４
，５．３　Ｈｚ）；　５．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４
　Ｈｚ）；　５．０３．４．８５（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ）；　４．７３（ｓ、ＬＨ）；　４．６
２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　２．２２（ｓ。

３Ｈ）。

実施例５の化合物２０８　ｍｇを用い、実施例２と同様
の操作［酢酸＝５　ｍｌ、ＢＦ３−　ＥｔｚＯ＝１５０
　ｍｇ］により目的化合物８５　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３２．８．２０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．５
１−７．１４（ＤＩ、１４Ｈ）；６．４８（ｓ、ＬＨ）
；　６．０４（ｄｄＪＨ，Ｊ＝２．４，４．９　Ｈｚ）
；　５．１４゜４．９９（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．
７　Ｈｚ）；　５．１１（ｄＪＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）
；　４．６１（ｓ、ＩＨ）；　４．５９（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．９　Ｈｚ）；　２．２９（ｓ、３Ｈ）実差（８）
■ ｔゼ　−　　　９′−４−ピバロ　　　　ぐベンゝ゛ル
ー８′−ベンズヒドリルエステル実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル５４５　ｍｚを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代わりに４−ピバロイルオキシベ
ンジルブロマイド（４０６ｍｇ）を用いる以外は同様の
操作［ＤＢＮ−１８６ｍｇ、　ＤＭＦ＝５　ｍｌ］にて
目的化合物６２０　ｒａｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２８゜７．８１（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３３−６．
９２（ｎ＋、１４Ｈ）；　６．８１（ｓ、ＩＨ）；　６
．３８（ｓ、ＬＨ）；　６，１８（ｄｄ、１１（、Ｊ＝
２．５，５．１　Ｈｚ）；　５．１３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝
２．５　Ｈｚ）；　５．０５，４．９０（２ｘ　ｄ、２
８．Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；　４．８９（ｓ、ＬＨ）；　
４．６５（ｄ、ＬＨ，Ｊ−５，１Ｈｚ）；　１．３５（
ｓ。

９Ｈ）。

実施例７の化合物３６８　ｍｇを用い、実施例２と同様
の操作［酢酸＝４　ｍｌ、　ＢＦ３　・ＥｔｚＯ＝１４
２　ｍｇｌにて目的化合物９５　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．１９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
３，７．１０（２ｘ　ｄ、４Ｈ。

Ｊ＝８．８　Ｈｚ）；　６．４８（ｓ、ＩＨ）；　６．
０４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４，４．１３Ｈｚ）；　５
．１８．５．０７（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．７　Ｈ
ｚ）；　５．０９（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）；　４．６４（ｓ、ＩＨ）；
　４．５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．８　Ｈｚ）；　１．３
０（ｓ、９Ｈ）。

実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル５４５　ｍｇを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代わりに３，４−ジアセトキシベ
ンジルブロマイド（４３０ｍｇ）を用いる以外は同様の
操作［ＤＢＮ＝１８６　ｍｇ、　ＤＭＦ＝４ｍｌ］にて
目的化合物２３０　ｍｇを得た。

融点：　１２４−１２６℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２８゜７．８１（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３３−７．
０１（ｍ、１３Ｈ）；　６．８８（ｓ、ＬＨ）；　６．
３７（ｓ、ＬＨ）；　６．１２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５，４．７　Ｈｚ）；　５．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５　Ｈｚ）；　４．９６．４．８７（２ｘ　ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；　４．９０（ｓ、ＬＨ）；　４．
６５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．７　Ｈｚ）；　２．２９゜２
．２８（２ｘ　ｓ、６Ｈ）。

実施例９の化合物２２０　ｎａｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝２ｍｌ、ＢＦ３　・ＥｔｚＯ＝８５　
ｍｇ］にて目的化合物１３０　ｒａｇを得た。

ＮにＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δＰｐｍ
：　８．３４．８．１９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３
１−７．２４（ｎｓ、３Ｈ）；６．４９（ｓ、ＬＨ）；
　６．０６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４，４．９　Ｈｚ）
；　５．１５゜５．０９（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１４．
６　Ｈｚ）；　５．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ
）；　４．１５ｇ（ｓ、ＬＨ）；　４．５８（ｄ、ＩＩ
、Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　２．２８゜２．２７（２ｘ　
ｓ、６Ｈ）− ジ　一８′−ベンズヒ勺ルエスール実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル５４５　ｍｇを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代わりに４−イソブチリルオキシ
ベンジルブロマイド（３８０ｍｇ）を用いる以外は同様
の操作［ＤＢＮ４８６　ｍｇ、　ＤＭＦ＝３　ｍｌ］に
て目的化合物１９０　ｍｇを得た。

融点：　１９３−１９５℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム〕　δｐｐｍ：　８
．３２゜８．１２（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，４３−７
．０１（ｍ、１４Ｈ）；　６．７０（ｓ、ＩＨ）；　６
．５３（ｓ、、ＬＨ）；　６，２３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：
２．４，４．９　Ｈｚ）；　５．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
２．４　Ｈｚ）；　５，０１．４．９５（２ｘ　ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）　；　４−７７　（ｓ　ｐ　Ｉ
Ｈ）　；　４−６２　（ｄ　ｔ　ＩＨｐ　Ｊ＝４−９　
Ｈｚ）　；　２−８２（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ
）；　１．２４（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ）。

実施例１１の化合物１１０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝１ｍｌ、ＢＦ３　・Ｅｔ２０＝５６　
ｍｇ］にて目的化合物６０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．４３．８．２９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，４
２．７．１１（２ｘ　ｄ、４Ｈ。

Ｊ＝８．３　Ｈｚ）；　６．５１（ｓ、ＬＨ）；　６．
０１（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ）；　５．
１９．５．１０（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．７　Ｈｚ
）；　５．１４（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．０　Ｈｚ）；　４．６７（ｓ、ＩＨ）；
　４．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　２．８
１（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ）；　１．２３（ｄ
、６Ｈ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ）。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに４−アセトキシ−３−
ブロモベンジルブロマイド（３０８ｍｇ）を用いる以外
は同様の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝３　
ｍｌｌにて、目的化合物２８０　ｍｇを得た。

融点：　１１８−１２０℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２７゜７．８１（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４９−６．
９９（ｍ、１３Ｈ）；　６．８６（ｓ、ＬＨ）；　６．
３９（ｓ、ＩＨ）；　６．１７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．
９，４．９　Ｈｚ）；　５．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．
９　Ｈｚ）；　４，９２（ｓ、ＬＨ）；　４．９３．４
．８９（２ｘｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．２　Ｈｚ）；　４．
６６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　２．３４（ｓ
。

３Ｈ）。

実施例１３の化合物２５５　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝２　ｎｉｌ、　ＢＦ３　・Ｅｔ２０＝
９９　ｍｇ］により目的化合物１８０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３９．８．２４（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．７
６−７．２７（ｍ、３Ｈ）；６．５１（ｓ、ＩＨ）；　
６．０５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．５．５．３　Ｈｚ）；
　５．２０？５．１１（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３．２
　Ｈｚ）；　４．６９（ｓ、ＩＨ）；　４．５９（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　２．３２（ｓ、３Ｈ）。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、４−アセトキシ−３
−ｔ−ブチルベンジルブロマイド（３１３ｍｇ）を用い
る以外は同様の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ
＝３　ｍｌｌにて、目的化合物２３０　ｍｇを得た。

融点：　１２４−１２５℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２７゜７．８０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３０−６．
９０（ｍ、１３Ｈ）；　６．７７（ｓ、ＩＨ）；　６．
３８（ｓ、ＩＨ）；　６．１５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５，５．１　Ｈｚ）；　５．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５　Ｈｚ）；　５．００．４．９１（２ｘ　ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；　４．８９（ｓ、ＬＨ）；　４．
６４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．１　Ｈｚ）；　２．３３（ｓ
。

３Ｈ）；　１．３４（ｓ、９Ｈ）。

実施例１５の化合物２２０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝２　ｍｌ、ＢＦＩ　・ＥｔｚＯ＝８３
　ｍｇ］により目的化合物５０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８，３４．８．１９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，４
０−７．０１（ｍ、３Ｈ）；６．４９（ｓ、ＬＨ）；　
６．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：２．４，４．９　Ｈｚ）；
　５．１４−５．１０（ｍ、３Ｈ）；　４．６６（ｓ、
ＩＨ）；　４．５８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；
２．３１（ｓ、３Ｈ）；　１．３１（ｓ、９Ｈ）。

実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代わりに、４−アセトキシ−３−
メトキシベンジルブロマイド（２５９ｍｇ）を用いる以
外は同様の操作［ＤＢＮ４２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　
ｍｌｌにて、目的化合物４０５　ｍｇを得た。

融点：　１１Ｂ−１２０℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２８゜７．８０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３０−６．
８９（ｍ、３Ｈ）；　６．７７（ｓＪＨ）；６．３７（
ｓ、ＩＨ）；　６．１７（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．２，４
．９　Ｈｚ）；　５．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ−２，２Ｈｚ
）；　４．９５（ｂｓ、２Ｈ）；　４．９０（ｓ、ＩＨ
）；４．６５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　３．
８４（ｓ、３Ｈ）；　２．３１（ｓ、３Ｈ）。

災施鐙Ｕ実施例１７の化合物３３３　ｒｎｇを用い、実施例２と
同様の操作［酢酸＝４ｍｌ、ＢＦ３　・Ｅｔ、０＝１４
２　ｍｇ］により目的化合物１２０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３４．８．２０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．１
６−６．９３（ｍ、３Ｈ）；６．５０（ｓ、ＩＨ）；　
６．１０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５，４．９　Ｈｚ）；
　５．１５（ｓ。

２Ｈ）；　５．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ）；
　４．７０（ｓ、ＩＨ）；　４．６０（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　３．８２（ｓ、３Ｈ）；
　２．２５（ｓ、３Ｈ）。

実施例１の操作においてグリゼオール酸　８′−ベンズ
ヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキシ
ベンジルブロマイドの代おりに、２，５−ジアセトキシ
ベンジルブロマイド（２８７ｍｇ）を用いる以外は同様
の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　ｍｌ］
にて、目的化合物２８０　ｍｇを得た。

融点：　１２４−１２６℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２６゜７．７９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，３３−７．
０４（ｍ、１３Ｈ）；　６．９２（ｓ、ＩＨ）；　６．
３５（ｓ、ＬＨ）；　６．１．２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２
．２，４．７　Ｈｚ）；　５．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２
．２　Ｈｚ）；　５．０６．４．８６（２ｘ　ｄ、２Ｈ
，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；　４．８９（ｓ、ＩＨ）；　４
，６７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．７　Ｈｚ）；　２．３０゜
２．２９（２ｘ　ｓ、６Ｈ）。

エステル実施例１９の化合物２４０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝３　ｍｌ、　ＢＦ３　・Ｅｔ２ｏ：ｉ
ｏｏ　ｍｇ］により目的化合物１５０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．１８（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．２
６−７．１４（ｍ、３Ｈ）；６．４９（ｓ、ＬＨ）；　
６，０７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８，４．９　Ｈｚ）；
　５．１４゜５．００（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ４３．Ｉ　
Ｈｚ）；　５．１１（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．８　ｆ（ｚ）
；　４，６３（ｓ、ＩＨ）；　４．５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．９　Ｈｚ）；　２．３０゜２．２７（２ｘ　ｓ、
６Ｈ）。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、２，６．−ジアセト
キシベンジルブロマイド（２８７ｍｇ）を用いる以外は
同様の操作［ＤＢＮ−１２４ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　ｍｌ
］にて、目的化合物４００　ｍｇを得た。

融点：　１２１−１２３℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２６゜７．７７（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，１１−６．
９８（ｍ、１３Ｈ）；　６，８９（ｓ、ＬＨ）；　６．
３４（ｓ、ＩＨ）；　６．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５，５．１　Ｈｚ）；　５．３７゜４．７９（２ｘ　ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝１１．７　Ｈｚ）；　５．０７（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；　４．７４（ｓ、ＩＨ）；　４．
６７（ｄＪＨ，Ｊ＝５．１　Ｈｚ）；　２．３１（ｓｘ
２，６Ｈ）。

実施値Ｕ実施例２１の化合物３６０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝４　ｍｌ、　ＢＦ３　・Ｅｔ２０＝１
４２　ｍｇｌにより目的化合物１９０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．１９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．５
１−７．１１（ｍ、３Ｈ）；６．４８（ｓ、ＩＨ）；　
６．０５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，４．９　Ｈｚ）；
　５．１４゜４．９２（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．２
　Ｈｚ）；　５．０９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）
；　４．５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　４．
４６（ｓ、ＩＨ）；　２．３１（ｓｘ２゜６Ｈ）実施例１の操作において、グ、リゼオール酸　８′−ベ
ンズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセト
キシベンジルブロマイドの代わりに、２，３−ジアセト
キシベンジルブロマイド（２８７ｍｇ）を用いる以外は
、同様の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　
ｍｌ］にて、目的化合物２７０　ｍｇを得た。

融点：　１２３−１２４℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２５゜７．７７（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．３４−７．
１２（ｍ、１３Ｈ）；　６．９１（ｓ、ＬＨ）；　６．
３６（ｓ、ＬＨ）；　６．１１（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．
８，４．８　Ｈｚ）；　５．２１゜４．８２（２ｘ　ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝１２．１　Ｈｚ）；　５．１１（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；　４．８７（ｓ、ＩＨ）；　４．
６５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．８　Ｈｚ）；　２．３０゜２
．２６（２ｘ　ｓ、６Ｈ）。

実施例２３の化合物２７０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝２ｍｌ、ＢＦ３・Ｅｔ４０＝１０２　
ｍｇ］により目的化合物１００　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペク１−ル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐ
ｍ：　８，３５．８．２０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．
４０−７．２５（ｍ、３Ｈ）；６．４９（ｓ、ＬＨ）；
　６．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，５．４　Ｈｚ）
；　５．１６゜５．０２（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３．
１　Ｈｚ）；　５．１２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ
）；　４．６２（ｓ、ＩＨ）；　４．６０（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝５．４　Ｈｚ）；　２．３１゜２．２７（２ｘ　ｓ
、６Ｈ）。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、４−プロピオニルオ
キシベンジルプ［マイト（２３２ｍｇ）を用いる以外は
、同様の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝６　
ｍｌｌにて、グリゼオール酸　９’−（４−プロピオニ
ルオキシベンジル）−８′−ベンズヒドリルエステル２
４０　ｍｇを得た。

これを２４０　ｍｇを用い、実施例２と同様の操作［酢
酸＝３　ｍｌ、　ＢＦ３　・ＥｔｌＯ＝１４２　ｍｇ］
により、目的化合物１２０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３４．８．１９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，４
２．７．１３（２ｘ　ｄ、４Ｈ。

Ｊ＝１０．５　Ｈｚ）；　６．４９（ｓ、ＩＨ）；　６
．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ）；　５
．１９．５．０９（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１２．７　Ｈ
ｚ）；　５．１１（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）；　４．６６（ｓ、ＬＨ）；
　４．５９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　２．５
１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）；　１．１３（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）。

実高１引Ｕ実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル１．０９　ｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、２−アセトキシシン
ナミルブロマイド（２６５ｍｇ）を用いる以外は、同様
の操作［ＤＢＮ＝３７２　ｍｇ、　ＤＭＦ＝５　ｍｌｌ
にて、目的化合物２９０　ｍｇを得た。

融点：　１１１−１１３℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２６゜７．７８（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４０−７．
０２（ｍ、１４Ｈ）；　６，９６（ｓ、ＬＨ）；　６．
５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．Ｉ　Ｈｚ）；　６．３７（
ｓ、ＩＨ）；　６．１６（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ−１，８，４，８Ｈｚ）；　５．９５（ｄｔ、
ＩＨ，Ｊ＝６．２，１６．１　Ｈｚ）；５．１５（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１．８　Ｈｚ）；　４．９０（ｓ、ＬＨ）；
　４．６４（ｄ、ＬＨ。

Ｊ＝４．８　Ｈｚ）；　４，５９−４．５３（ｍ、２Ｈ
）；　２．３６（ｓ、３Ｈ）。

実施例２６の化合物２５５　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝２　ｍｌ、　ＢＦ３・Ｅｔ２０＝ｉ、
ＯＯｍｇ］により目的化合物６０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．１８（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．６
７−７．０９（ｍ、４Ｈ）；６．７１（ｄ、１１（、Ｊ
＝１６．Ｉ　Ｈｚ）；　６．４９（ｓ、１１（）；　６
．３４（ｄｔ、Ｉｔ（。

Ｊ＝５．９，１６．１　Ｈｚ）；　６．０７（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２．４，４．９　Ｈｚ）；５．１１（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）；　４．７８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５
．９　Ｈｚ）；４．６３（ｓ、ＩＨ）；　４．５８（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）；　２．３４（ｓ、３Ｈ）
。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル７６３　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、４−アセトキシ−３
−メトキシシンナミルブロマイド（８５５ｍｇ）を用い
る以外は、同様の操作［ＤＢＮ＝３７２　ｍｇ、　ＤＭ
Ｆ＝１０ｍｌ］にて、目的化合物４６０　ｍｇを得た。

融点：　１１６−１１８℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２４゜７．７９（２ｘ　ｓ、２Ｈ）冨７．３３−６．８
４（ｍ、１４Ｈ）；　６．４６（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１５．８　Ｈｚ）；　６．３８（ｓ、ＬＨ）；　６
．１４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２，５．２Ｈｚ）；　５
．９２（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．０，１５．８　Ｈｚ）；
　５．１６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２　Ｈｚ）；　４．９
１（ｓ、ＩＨ）；　４．６６−４．５５（ｍ、２Ｈ）；
　４．６５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝５．２　Ｈｚ）；　３．８１（ｓ、３Ｈ）；
　２．３１（ｓ、３Ｈ）。

実施例２８の化合物３２０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝５ｍｌ、ＢＦ３　・Ｅｔ２０＝２１２
　ｍｇ］により、目的化合物６０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８，３４．８．１８（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７，２
１−７．０４（２ｘ　ｓ、３Ｈ）；６．７０（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１５．６　Ｈｚ）；　６．４９（ｓ、ＬＨ）；　
６．３５（ｄｔ。

ＩＨ，Ｊ＝６．０，１５．６　Ｈｚ）；　６，０５（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，５．３　Ｈｚ）；５．１１（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）；　４．７６（ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝５．９　Ｈｚ）；４．６５（ｓ、ＩＨ）；　４．５
９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ）；　３．３６（ｓ、
３Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）。

実施例１の操作において、グリゼオール酸　８′−ベン
ズヒドリルエステル３８１　ｍｇを用い、３−アセトキ
シベンジルブロマイドの代わりに、４−アセチルチオベ
ンジルブロマイド（２４５ｍｇ）を用いる以外は、同様
の操作［ＤＢＮ＝１２４　ｍｇ、　ＤＭＦ＝３　ｍｌ］
にて、目的化合物２５０　ｍｇを得た。

融点：　１１４−ＩＩ６℃ ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）δｐｐｍ：　８．
２８゜７．８０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．６３−７．
１７（ｍ、１４Ｈ）；　６．８３（ｓ、ＩＨ）；　６．
３８（ｓ、ＩＨ）；　６．１８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
５，４．８Ｈｚ）；　５．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，５
Ｈｚ）；　４．９１（ｓ、ＬＨ）；　４．６４（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）　；　２，４２（ｓ、３Ｈ）。

尖施桝叶実施例３０の化合物２２０　ｍｇを用い、実施例２と同
様の操作［酢酸＝３　ｍｌ、　ＢＦ３　・ＥｔｚＯ＝１
００　ｍｇ］により、目的化合物１２０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３３．８．２０（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
９−７．３５（ｍ、４Ｈ）；６．４９（ｓ、ＩＨ）；　
６．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４，４．８　Ｈｚ）；
　５．２３゜５．１３（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３．２
　Ｈｚ）；　５．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４　Ｈｚ）
；　４．６９（ｓ、ＬＨ）；　４．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．８　Ｈｚ）；　２．４３（ｓ、３Ｈ）水冷下、グ
リゼオール酸３８０　ｍｇ及びモレキュラーシーブ４　
Ａ　５００　ｍｇをアセトン１０　ｍｌに懸濁させ、こ
れにトリフルオロメタンスルホン酸４５０　ｍｇを滴下
し、２時間攪拌した。反応溶液に炭酸カルシウム２２０
　ｍｇを加え、１．５時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾
液を濃縮乾固した。残渣をジメチルホルムアミド５　ｍ
ｌに溶解し、これに、■、５−ジアザビシグロ［４，３
，０］−５−ノネン３７０　ｍｇ及び４−アセトキシベ
ンジルブロマイド３４０　ｍｇを加え、室温にて終夜攪
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水
にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をメタノール−水（７ｍｌ−３ｍｌ）に
溶解し、２時間加熱攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、乾燥し、溶媒を
留去して得られた結晶をエーテルで洗浄しながら濾取し
、目的化合物１２０ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８，３３．８．１５（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
３．７．１１（２ｘ　ｄ、４Ｈ。

Ｊ＝８．３　Ｈｚ）；　６．４７（ｓ、ＬＨ）；　６．
０４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ）；　５．
２０．５．１３（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３．０　Ｈｚ
）；　５．０８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．０　Ｈｚ）；　４．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝４．４　Ｈｚ）；　４．３５（ｓ、ＩＨ）；　２．２
６（ｓ、３Ｈ）。

実施例３３実施例３２の操作において、４−アセトキシベンジルブ
ロマイドの代わりに、４−アセトキシ−３−メトキシベ
ンジルブロマイド（３６０ｍｇ）を用いる以外は、同様
の操作にて、目的化合物８０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３４．８．１５（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．１
３−６．９４（ｍ、３Ｈ）；６．５１（ｓ、ＬＨ）；　
６．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５，４．９　Ｈｚ）；
　５．１７（ｂｓ、３Ｈ）；　４．５９（ｄ、ＬＨ，Ｊ
＝４．９　Ｈｚ）；　４．５６（ｓ、ＬＨ）；３．７２
（ｓ、３Ｈ）；　２．２４（ｓ、３Ｈ）。

夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。次に飽和重層水にて逆抽出し、この水溶
液を希塩酸にて、ｐＨ３，０に調整し、析出する結晶を
濾取後、乾燥して目的化合物５１ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐＰｍ
：　８．３２，８．１４（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
２，７．０９（２ｘ　ｄ、４Ｈ，Ｊ＝１２．９　Ｈｚ）
；　６．４６（ｓ、ＬＨ）；　６．０７（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝２．９，４．９［（ｚ）；　５．１７（ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝２．９　Ｈｚ）；　５．０８（ｄ、ｉＨ，Ｊ＝２．
４　Ｈｚ）；　４．５６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ
）；　３．１７，２．８０（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１６
．６　Ｈｚ）；　２．２６（ｓ、３Ｈ）。

７′−デオキシグリゼオール酸３６３　ｍｇ及び１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン１２４　
ｍｇをジメチルホルムアミド５　ｉｌに溶解し、これに
４−アセトキシベンジルブロマイド２２９　ｍｇを加え
、室温にて、終上記の操作において、４−アセトキシベ
ンジルブロマイドの代わりに、４−アセトキシ−３−メ
トキシベンジルブロマイド（２５９ｍｇ）を用い、目的
化合物４２ｍｇを得た。

ＮＭＲスペ、クトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐ
ｍ；　８．３２，８．１２（２ｘ　ｓ、２ｌ−１）；　
７．３８−６．９６（ｍ、３Ｈ）；　６．４５（ｓ、Ｉ
Ｈ）；　６．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５，５．０　
Ｈｚ）；　５．１７（ｓ、３Ｈ）；　５．１０（ｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ）；　４．５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
５．０　Ｈｚ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；　３．１８，
２．８２（２ｘ　ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１６．６　Ｈｚ）；２
．２４（ｓ、３Ｈ）。

（１）炭酸リチウムを用いる方法グリゼオール酸１ｇ及び４−アセトキシベンジルブロマ
イド１．８＆を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０
ｍ１に溶解し、これに炭酸リチウム１．１７　ｇを加え
、室温にて８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０　
ｍｌを加え希釈し、生成物は水５０ｍ１を加え、アルカ
リ性水溶液として抽出した。この水層を、更に５０ｍ１
のメチレンクロリドで洗浄後、水冷下、濃塩酸にて、ｐ
Ｈ３−４に調整し、析出する結晶を酢酸エチル：テトラ
ヒドロフラン（１：１）混合溶媒５０ｍ１で３回抽出し
た。少量の飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、目的化合物５６０　ｍｇを
得た。

物性値は、実施例４で得た化合物と一致した。

（２）水酸化リチウムを用いる方法グリゼオール酸１ｇ及び４−アセトキシベンジルブロマ
イド１．２ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０
ｍｌに溶解し、これに水酸化リチウム４５０　ｍｇを加
え、室温に″？：、１７時間攪拌した。′上記（１）と
同様に処理し、目的化合物３２０　ｍｇを得た。

物性値は、実施例４で得た化合物と一致した。

（３）水素化リチウムを用いる方法グリゼオール酸１ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
２０　ｍｌに懸濁し、これに水素化リチウム４２ｍｇを
加え、室温にて３０分間攪拌した。これに、４−アセト
キシベンジルブロマイド１．２ｇを加え、室温にて１７
時間攪拌した。上記（１）と同様に処理し、目的化合物
５５０　ｍｇを得た。

物性値は、実施例４で得た化合物と一致した。

実高Ｏ町程グリゼオール酸２５　ｇ及び４−アセトキシ−３−メト
キシベンジルブロマイド３５　ｇを、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）６５０　ｍｌに溶解し、これに炭酸リチ
ウム１４．６　ｇを加え、室温にて８時間攪拌した。上
記実施例３６（１）と同様に処理し、目的化合物１３．
２　ｇを得た。

物性値は、実施例１８で得た化合物と一致した。

参考例グＴゼオール　　８′−ベンズヒ゛°Ｔルエスール水冷
下、グリゼオール酸４゜８４　ｇ及びモレキュラーシー
ブ４Ａ１２ｇをアセトン１２０　ｍｌに懸濁させ、これ
にトリフルオロメタンスルホン酸３．３８　ｍｌを滴下
し、１．５時間攪拌した。反応溶液に水酸化カルシウム
１．４１　ｇを加え１５分間攪拌後、不溶物を濾去した
。濾液に更に炭酸カルシウム３．８ｇを加え、２０分攪
拌し、反応溶液を中和後不溶物を濾去した。

ろ液にジフェニルジアゾメタン３．７ｇを加え室温にて
２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をメタノール
−水（７０ｍｌ−３０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱攪拌
し析出する結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄後乾燥し
、目的化合物５．１８　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド）δｐｐｍ
：　８．３１．８．１２（２ｘ　ｓ、２Ｈ）；　７．４
５−７．２３（ｍ、ｌ０Ｈ）；６．８１（ｓＪＨ）；　
６．５２（ｓ、ＩＨ）；　６．２０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝
２．０，４．９Ｈｚ）；　５．２０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２
．０　Ｈｚ）；　４．６ｉ（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．９製弁
遼ｌヨヱ渭Ｕ吐り実施例４の化合物リン酸二ナトリウムリン酸−ナトリウム塩化ナトリウムｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルＰ−ヒドロキシ安息香酸プロピル滅菌精製水水酸化ナトリウム１．０ｇ０．７１６ｇ０．７２８ｇ０．４００ｇ０．０２６ｇ０．０１４ｇ適量適量全量　１００ｍ１ｐＨ７，０として常法により点眼液を調製した。

製剤例２（点眼剤）実施例８の化合物リン酸二ナトリウムリン酸−ナトリウム塩化ナトリウム塩化ペンザトニウム滅菌精製水１．０ｇＯ，５００ｇ１．１００ｇ０．３００ｇ０．０１０ｇ適量全量　１００ｍ１ｐＨ７，０として常法により点眼液を調製した。

製剤例３（点眼剤）実施例１０の化合物リン酸二ナトリウムリン酸−ナトリウム塩化ナトリウム１０％塩化ベンザルコニウム溶液滅菌精製水１．０ｇ０．４００ｇ１．０００ｇ０．６９０ｇ１００μｍ適量全量　１００ｍｌｐＨ７，０として常法により点眼液を調製した。

眼圧（醜ｌｌＨ区）

【図面の簡単な説明】

第１図は、試験例１に記載の水負荷試験を実施例４の化
合物に適用した場合の実験結果を示し、第２図は、試験例２に記載の正常眼圧低下作用の試験を
実施例４の化合物に適用した場合の実験結果を示す。時間（ｈｒ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
子又は保護されていてもよい水酸基を示し、Ｒ＾３及び
Ｒ＾４は同一で水素原子を示すか又はＲ＾３とＲ＾４が
一緒になって単結合を示し、Ｒ＾５及びＲ＾６の一方は
水素原子を示し、他方は、眼内で除去される保護基を示
す。］で表わされる化合物及びその塩。
（２）請求項１記載の化合物において、Ｒ＾５及びＲ＾
６の一方が水素原子を示し、他方が、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾７及びＲ＾８は、水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、Ｒ＾９は、置換されていてもよい炭素数１
乃至１８個の脂肪族アシルオキシ若しくは置換されてい
てもよい炭素数１乃至１８個の脂肪族アシルチオ基（該
置換基としては、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル
基又はハロゲン原子を示す。）或いは芳香族アシルオキ
シ若しくは芳香族アシルチオ基を示し、Ｒ＾１＾０は、
Ｒ＾９と同様の基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ
基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン原
子又は低級アルコキシ基を示し、ｍは、０乃至３の整数
を示し、ｎは、０乃至２の整数を示す。］を有する基で
表わされる化合物及びその塩。