JPH02250895A - 神経調節ペプチド - Google Patents
神経調節ペプチドInfo
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- JPH02250895A JPH02250895A JP1279595A JP27959589A JPH02250895A JP H02250895 A JPH02250895 A JP H02250895A JP 1279595 A JP1279595 A JP 1279595A JP 27959589 A JP27959589 A JP 27959589A JP H02250895 A JPH02250895 A JP H02250895A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は神経調節能力を有する新規なペプチドに関し１
本発明は１＋それらの医薬あるいは診断用途に関する。
本発明は１＋それらの医薬あるいは診断用途に関する。
本発明は、ある種のペプチドが哺乳動物における中枢神
経系内の神経活動を刺激または抑制することにより神経
調節作用を示すという驚くべき発見に基づいている。
経系内の神経活動を刺激または抑制することにより神経
調節作用を示すという驚くべき発見に基づいている。
従って、本発明は次式・：
！ｒｔ７ ｐｒｏ ｇｌｕ：ｇｌｙ ｐｒｏ：ｐｒｏ
ｇｉｎ： ａｌａｇｌｙ ｐｒｏ：ａｌａ ｇｌｙ：ｇ
ｌｙ ｐｒｐ ｇｌｕ ｔｈｒ：ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈ
ｒ：ま六はｇｌｕ ｔｈｒを有する新規ペプチドを提供
する。
ｇｉｎ： ａｌａｇｌｙ ｐｒｏ：ａｌａ ｇｌｙ：ｇ
ｌｙ ｐｒｐ ｇｌｕ ｔｈｒ：ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈ
ｒ：ま六はｇｌｕ ｔｈｒを有する新規ペプチドを提供
する。
このペプチドは随意にその一方の末端または両方の末端
で遮断してもよい。このような遮断はいずれの適当な基
を用いても行うことができるが。
で遮断してもよい。このような遮断はいずれの適当な基
を用いても行うことができるが。
ペプチドのＮ末端をアシル化（例えばアセチル化）で遮
断し、そしてペプチドのＣ末端をアミド化（例えぼ゛ア
ンモニアによるアミド化）で遮断することが好適である
。さらに、ペプチドの神経調節作用を妨げな―アミノ酸
はどれ！もペプチドのＮ末端またはＣ末端を遮断するた
めに使用できる。
断し、そしてペプチドのＣ末端をアミド化（例えぼ゛ア
ンモニアによるアミド化）で遮断することが好適である
。さらに、ペプチドの神経調節作用を妨げな―アミノ酸
はどれ！もペプチドのＮ末端またはＣ末端を遮断するた
めに使用できる。
好適なペプチドとして次式のもの： ｇｌｙ ｐｒ。
ｇｌｕ： ｇｌｙ ｐｒｏ：またはｐｒｏ ｇｌｕを挙
げることができ、とシわけ式： ｇｌｙ ｐｒｏ ｇｌ
ｕ のペプチドが本発明の目的にかなっている。
げることができ、とシわけ式： ｇｌｙ ｐｒｏ ｇｌ
ｕ のペプチドが本発明の目的にかなっている。
上述し大ように１本発明ペプチドは薬用上または診断上
有用である。好適な用途はニューロモジ−Ｌｌ／−ター
（ｎａｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ） としてであ＃）
。
有用である。好適な用途はニューロモジ−Ｌｌ／−ター
（ｎａｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ） としてであ＃）
。
例えば神経系障害の治療、老年痴呆症の治療ま九は精神
医学的障害の治療に用いられる。
医学的障害の治療に用いられる。
すでに行われた実験的研究は、本発明ペプチドが神経機
能のモジュレータ−であシ、それによシ神経活動を刺激
または抑制することを裏付けている。ペプチドはニュー
ロモジュレータ−として機能するので、その治療用途は
神経活動を調節することが望まれるあらゆる場合に当て
はまるであろう。以下に２本発明ペプチドを用いて神経
活動を調節する治療用途の一部を例示する： 七の結果としての退化）並びに無酸素および虚血性脳障
害（例えば、脳卒中および仮死）の治療；ｉｉ）神経学
的疾患（例えばてんかん）の治療；ｉｉｉ ）神経伝達
物質の合成および機能の疾患（例えば、学習および記憶
障害）並びに精神医学的疾患（例えば、メ本うつ病およ
び精神分裂病）の治療。
能のモジュレータ−であシ、それによシ神経活動を刺激
または抑制することを裏付けている。ペプチドはニュー
ロモジュレータ−として機能するので、その治療用途は
神経活動を調節することが望まれるあらゆる場合に当て
はまるであろう。以下に２本発明ペプチドを用いて神経
活動を調節する治療用途の一部を例示する： 七の結果としての退化）並びに無酸素および虚血性脳障
害（例えば、脳卒中および仮死）の治療；ｉｉ）神経学
的疾患（例えばてんかん）の治療；ｉｉｉ ）神経伝達
物質の合成および機能の疾患（例えば、学習および記憶
障害）並びに精神医学的疾患（例えば、メ本うつ病およ
び精神分裂病）の治療。
これらは神経活動の調節という本発明ペプチドの治療用
途の非限定的例である。本発明ペプチドはさらに診断目
的で使用される。こうして、それは例えばイムノアッセ
イによって生体中のｇｔｙｐｒｏ ｇｌｕの存在を測定
して、神経活動を定量化するために用いられる。
途の非限定的例である。本発明ペプチドはさらに診断目
的で使用される。こうして、それは例えばイムノアッセ
イによって生体中のｇｔｙｐｒｏ ｇｌｕの存在を測定
して、神経活動を定量化するために用いられる。
神経調節化合物としての本発明ペプチドの治療上および
診断上の使用は中枢神紗系、末桶神経系。
診断上の使用は中枢神紗系、末桶神経系。
および自律神経系に関係するであろう４．従って。
それは神経系を構成するすべての細胞を含むあらゆる神
経組織ま六は神経由来の組織に向けられる。
経組織ま六は神経由来の組織に向けられる。
医薬ま九は診断用途のために５本発明ペプチドは有効量
のペプチドを、そのための治療上または診断上許容しう
る担体と共に含有してなる組成物中に含まれる。医薬用
の製剤学的配合物は所定量の本発明ペプチドから製剤化
され、この種の配合物は多穫多様の製剤学的に許容しう
るビヒクルまたは担体を含む粉剤、エリキシル剤、溶液
剤、丸剤、カプセル剤、小丸剤、錠剤、スプレー剤また
は嗅剤の形をとることができる。製剤学的に許容しうる
ビヒクルまたは担体と混合する場合、活性成分（すなわ
ち１本発明ペプチド）は一般に組成物の約０．００１〜
約７５重量一方好ましくは約０．０５〜約１５重量％を
占める。澱粉、砂糖、タルク、慣用の合成および天然ゴ
ム、水などの担体がこのような配合物中で用いられる。
のペプチドを、そのための治療上または診断上許容しう
る担体と共に含有してなる組成物中に含まれる。医薬用
の製剤学的配合物は所定量の本発明ペプチドから製剤化
され、この種の配合物は多穫多様の製剤学的に許容しう
るビヒクルまたは担体を含む粉剤、エリキシル剤、溶液
剤、丸剤、カプセル剤、小丸剤、錠剤、スプレー剤また
は嗅剤の形をとることができる。製剤学的に許容しうる
ビヒクルまたは担体と混合する場合、活性成分（すなわ
ち１本発明ペプチド）は一般に組成物の約０．００１〜
約７５重量一方好ましくは約０．０５〜約１５重量％を
占める。澱粉、砂糖、タルク、慣用の合成および天然ゴ
ム、水などの担体がこのような配合物中で用いられる。
投与経路は％に決まっておらず、適当な経路はどれも使
用できる。こりして、皮下、筋肉内または静脈内投与が
考えられ、また、脳を髄液への直接投与も考えられる。
用できる。こりして、皮下、筋肉内または静脈内投与が
考えられ、また、脳を髄液への直接投与も考えられる。
その他の好適な投与経路は口腔または鼻であり、とシわ
け点滴剤、スプレー剤、嗅剤などを用いて鼻に投与する
のが好ましい。本発明組成物は本発明ペプチドの等張塩
溶液であシうるが、他の溶剤または液体もビヒクルもし
くは担体として使用できる。
け点滴剤、スプレー剤、嗅剤などを用いて鼻に投与する
のが好ましい。本発明組成物は本発明ペプチドの等張塩
溶液であシうるが、他の溶剤または液体もビヒクルもし
くは担体として使用できる。
本発明ペプチドは比較的少量（ミリグラム以下程度の少
量でさえも）が患者に投与する際に用いられる。本発明
ペプチドの有効量は、その数ナノグラムが標的神経組織
に到達できるような程度であるべきである。
量でさえも）が患者に投与する際に用いられる。本発明
ペプチドの有効量は、その数ナノグラムが標的神経組織
に到達できるような程度であるべきである。
本発明は添付図面を参照しながら非限定的実施例によシ
説明することにする。
説明することにする。
例１
トリペプチドグリシルプロリルグルタミン酸（ＨｍＮ−
Ｇｌｙ−ｐｒｏ−Ｇｌｕ−ＣＯＯＨ）はアプライド・ノ
（イオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔ＠
ｍ５）４３０Ａ型ペプチド合成機を用いて段階的固相法
（Ｋｅｍｔ、 Ｓ、 Ｂ、 Ｈ，（１９８８） Ａｎｎ
、 Ｒ＠ｙ 。
Ｇｌｙ−ｐｒｏ−Ｇｌｕ−ＣＯＯＨ）はアプライド・ノ
（イオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔ＠
ｍ５）４３０Ａ型ペプチド合成機を用いて段階的固相法
（Ｋｅｍｔ、 Ｓ、 Ｂ、 Ｈ，（１９８８） Ａｎｎ
、 Ｒ＠ｙ 。
Ｂｉｏｃｈａｍ、 ５７．９５７−９ｆｆ）により合成
した。
した。
フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂を支持体と
して使用し１次のｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ１３
ｏｅ）アミノ酸誘導体を用いた：Ｌ−Ｑｌｕ−ベンジル
エステル（Ｑ１３ｚｌ）、、 Ｌ−ｐｒｏおよびＧ １
ｙ 。
して使用し１次のｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ１３
ｏｅ）アミノ酸誘導体を用いた：Ｌ−Ｑｌｕ−ベンジル
エステル（Ｑ１３ｚｌ）、、 Ｌ−ｐｒｏおよびＧ １
ｙ 。
この合成のために、対称酸無水物の予備形成を含む標準
プログラムを使用した。生成したペプチドはフッ化水素
（ＨＦ）法によシ樹脂から切シ離して脱保賎し、その後
逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
精製した。最終生成物の同一性および純度はアミノ酸分
析によシ判定した。
プログラムを使用した。生成したペプチドはフッ化水素
（ＨＦ）法によシ樹脂から切シ離して脱保賎し、その後
逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
精製した。最終生成物の同一性および純度はアミノ酸分
析によシ判定した。
例２
例ＩＫＫ記載製法によシ得られたトリペプチドは、Ｌ、
ＮｉｌＮ１１ａ、 Ｖ、 Ｒ，５ａｒａ ａｎｄ Ａ
。
ＮｉｌＮ１１ａ、 Ｖ、 Ｒ，５ａｒａ ａｎｄ Ａ
。
Ｎｏｒｄｂ＠ｒｇ、 Ｎｅｕｒｏｓｉｅｎｅｅ １ｅｔ
ｔ＠ｒｓ 、 １９８８Ｍｏ１．８８ 、 ｐｐ ２２
１〜２２６ Ｋ記載される試験システムにおいて使用し
た。この試験方法は大脳皮質薄片からのアセチルコリン
放出の刺激に基づいている。この実験結果を第１図に示
す。そとＫは、脱分極後のニューロンからのアセチルコ
リン放出を増強するトリペプチドの能力が示されている
。
ｔ＠ｒｓ 、 １９８８Ｍｏ１．８８ 、 ｐｐ ２２
１〜２２６ Ｋ記載される試験システムにおいて使用し
た。この試験方法は大脳皮質薄片からのアセチルコリン
放出の刺激に基づいている。この実験結果を第１図に示
す。そとＫは、脱分極後のニューロンからのアセチルコ
リン放出を増強するトリペプチドの能力が示されている
。
例３
大脳皮質ニュ一ロンの電気生理学的活動の調節において
、上記例１からのトリペプチドを使用した９′この実験
結果を第２図に示す。第２図から明らかであるように、
トリペプチドは大脳皮質ニューロンの活動を刺激および
抑制し、そして神経伝達物質に対する神経応答を調節す
る。この実験では、 Ｔ、 Ｗ、 ５ｔｏｎｅ（Ｅｄ、
）、 ＠ミクロイオン導入および圧力放出（Ｍｉｃｒｏ
ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉａ ａｎｄｐｒｅｓｓｕｒｅ
ｅｊ＠ｅｔｉｏｎ） ’、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆５ｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９８５に記載
される方法を用いた。
、上記例１からのトリペプチドを使用した９′この実験
結果を第２図に示す。第２図から明らかであるように、
トリペプチドは大脳皮質ニューロンの活動を刺激および
抑制し、そして神経伝達物質に対する神経応答を調節す
る。この実験では、 Ｔ、 Ｗ、 ５ｔｏｎｅ（Ｅｄ、
）、 ＠ミクロイオン導入および圧力放出（Ｍｉｃｒｏ
ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉａ ａｎｄｐｒｅｓｓｕｒｅ
ｅｊ＠ｅｔｉｏｎ） ’、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆５ｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９８５に記載
される方法を用いた。
例４
Ｚ、 Ｗｉｅ＋ｓ＠ｎｆ＠１ｄ−Ｈａｌｌｉｎ、 Ｂｒ
ｕｉｎＲ＠ａｅａｒｅｈ ３７２： １７２一方７５
．１９８６に記載の方法に従ってこの実験を行った。そ
の際例１のトリペプチドはを髄における電気生理学的反
射応答図面の浄書（内容に変更なし） 第１図 アセチルコリン放出 と持続期間の両方を増大することが明らかである。
ｕｉｎＲ＠ａｅａｒｅｈ ３７２： １７２一方７５
．１９８６に記載の方法に従ってこの実験を行った。そ
の際例１のトリペプチドはを髄における電気生理学的反
射応答図面の浄書（内容に変更なし） 第１図 アセチルコリン放出 と持続期間の両方を増大することが明らかである。
第１図は大脳皮質薄片からのアセチルコリン放出に関す
るグラフであシ； 第２図は本発明ペプチドを投与した際の大脳皮質ニュー
ロン活動の刺激および抑制を示し；そして 第３図はペプチドを投与した際のを髄における電気生理
学的反射応答を示すグラフである。 代 理 人 弁理士秋沢政光 ＧＰＥ ｐＭ 他１名 第３図 ピーク反射促進 ９ｉｎｓ ＯＩｏ １１２１
るグラフであシ； 第２図は本発明ペプチドを投与した際の大脳皮質ニュー
ロン活動の刺激および抑制を示し；そして 第３図はペプチドを投与した際のを髄における電気生理
学的反射応答を示すグラフである。 代 理 人 弁理士秋沢政光 ＧＰＥ ｐＭ 他１名 第３図 ピーク反射促進 ９ｉｎｓ ＯＩｏ １１２１
Claims (10)
- （１）ペプチドのＮ末端およびＣ末端の一方または両方
において随意に遮断されていてもよい次式： ｇｌｙ ｐｒｏ ｇｌｕ；ｇｌｙ ｐｒｏ；ｐｒｏ ｇ
ｌｕ；ａｌａｇｌｙ ｐｒｏ；ａｌａ ｇｌｙ；ｇｌｙ
ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ；ｐｒｏ ｇｌｕ ｔｈｒ；
またはｇｌｕ ｔｈｒ により特徴づけられる医業用または診断用ペプチド。 - （２）次式： ｇｌｙ ｐｒｏ ｇｌｕ：ｇｌｙ ｐｒｏ；またはｐｒ
ｏ ｇｌｕ により特徴づけられる、請求項１記載のペプチド。 - （３）次式：ｇｌｙ ｐｒｏ ｇｌｕを有する、請求項
２記載のペプチド。 - （４）ニューロモジュレーターとして用いる、請求項１
〜３のいずれか１項記載のペプチド。 - （５）神経系の障害の治療に用いる、請求項４記載のペ
プチド。 - （６）老年痴呆症の治療に用いる、請求項４記載のペプ
チド。 - （７）精神医学的障害の治療に用いる、請求項１〜６項
のいずれか１項記載のペプチド。 - （８）有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載のペプ
チドを、そのための製剤学的に許容しうる担体と共に含
有してなる医薬用組成物。 - （９）有効量の請求の範囲１〜３のいずれか１項記載の
ペプチドを、そのための診断上許容しうる担体と共に含
有してなる診断用組成物。 - （１０）上記の担体は鼻への投与に適している、請求項
８記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE8803847-6 | 1988-10-27 | ||
| SE8803847A SE8803847A0 (sv) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | Neuromodulerande peptid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02250895A true JPH02250895A (ja) | 1990-10-08 |
Family
ID=20373756
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH02250895A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2710916B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-12-22 | Pasteur Institut | Composés de nature peptidique ayant une activité modulatrice de la réponse sérotoninergique; applications diagnostiques et thérapeutiques. |
| FR2721030B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-08-30 | Pasteur Institut | Composés modifiant la transmission sérotoninergique; applications diagnostiques et thérapeutiques. |
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| WO1995017204A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Auckland Uniservices Limited | Composition and methods to improve neural outcome |
| WO1998014202A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Auckland Uniservices Limited | Regulation of neural enzymes |
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| AU2001289160A1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Neuronz Ltd. | Gpe analogs |
| US7112570B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-09-26 | Neuren Pharmaceuticals, Ltd. | GPE analogs |
| US20020177239A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-11-28 | Thomas Gregory Brian | Anti-GPE antibodies, their uses, and analytical methods for GPE |
| US6682753B2 (en) | 2001-03-23 | 2004-01-27 | Neuronz Limited | Methods for promoting weight gain using GPE-related compounds |
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| US7714020B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| EP1401808B1 (en) * | 2001-05-24 | 2009-07-08 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Gpe analogs and peptidomimetics |
| FR2827170B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2004-07-16 | Soc Extraction Principes Actif | Utilisation de peptides pour augmenter l'adhesion cellulaire |
| US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7232798B2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| US20050233976A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-10-20 | Saegia Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods |
| US7994127B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-08-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Treatment of rett syndrome |
| JP2010538987A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤としてのタフトシンの使用 |
| US20100204140A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| US9708366B2 (en) | 2011-01-27 | 2017-07-18 | Neuren Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of fragile X syndrome using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| AU2019271189A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-01-07 | Lloyd Hung Loi TRAN | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders |
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|---|---|---|---|---|
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-
1988
- 1988-10-27 SE SE8803847A patent/SE8803847A0/sv unknown
-
1989
- 1989-10-24 EP EP19890850363 patent/EP0366638A3/en not_active Withdrawn
- 1989-10-25 CA CA002001498A patent/CA2001498A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-26 JP JP1279595A patent/JPH02250895A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8803847A0 (sv) | 1990-04-28 |
| CA2001498A1 (en) | 1990-04-27 |
| EP0366638A2 (en) | 1990-05-02 |
| EP0366638A3 (en) | 1990-12-05 |
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