JPH02243684A - 含窒素テルペンラクトン及びそれを有効成分とする脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規な含窒素テルペンラクト
ン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含
有する脳機能改善剤に関する。

脳機能改善剤とは急性期又は慢性期の脳虚血、脳低酸素
症の処置、脳循環、脳代謝の改善及び抗痴呆のための薬
剤であって、脳出血、脳血栓、脳塞栓、クモ膜下出血、
一過性脳虚血発作、高血圧性脳症などの脳血管障害すな
わち脳卒中、脳浮腫、頭部外傷などに起因する脳虚血、
脳低酸素症による脳組織・機能の障害を改善もしくは当
該障害の進行を緩やかにし、当該障害の予後における慢
性の脳循環・代謝障害もしくは老年性の亮呆を改善する
０ 従来の技術 近年、社会の高ストレス化にともない従来高齢者の疾患
とされていた高血圧、脳卒中、糖尿病などの患者層が中
年、若年層甚だしきは幼年層まで低年齢化してきている
。しかも人口構成は高年齢化の一途を辿っているので、
これらの疾患の患者数は今後ますます増えていくものと
見られる。このなかで、急性又は慢性期の脳循環・代謝
障害の改善薬として塩酸メクロフエノキサート、ＣＤＰ
−コリン、ホパンテン酸カルシウム、ガンマアミノ醋酸
、塩酸ニカルジピン、塩酸イデベノンなどが開発されて
いる。

発明が解決しようとする課題 上記の脳循環・代謝改善薬は必ずしもそれらの作用が顕
著ではなく、また毒性の点で問題があるものもあり、優
れた脳機能改善作用を有し、かつ安全性の高い薬剤の開
発が望まれているのが現状である。

しかして、本発明の１つの目的は、脳内に容易に移行し
て優れた脳機能改善作用を示し、かつ安全性の高い新規
な化合物を提供するにある。また、本発明の他の目的は
、かかる新規な化合物を有効成分とする脳機能改善剤を
提供するにある。

課題を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、■一般式又はＲ１とＷ
はこれらが結合している窒素原子と一緒になって員数が
５若しくは６である複素環を形成し、ここで、該複素環
は環内に （１）　　　　　　　ＩＩ 〔式中、ｘｌは水Ｘ原子若しくはヒドロキシル基を表わ
し、かつでは水素原子を表わすか、又はガとＹｌは一緒
になって単結合を形成し、ｒは水累原子若しくはヒドロ
キシル基を表わし、かつでは水素原子を表わすか、又は
ｒ１！−Ｙ２は一緒になって単結合を形成し　Ｒ１及び
Ｒ２は□同−若しくは異なりそれぞれ置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基
、置換されていてもよい４−ピペリジル基、ピリジル基
、ピリジルカルボニル基若しくはイソキノリル基を表わ
すが、１〜３個有してもよく、Ｒ３は水素原子、置換さ
れていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよ
いアリール基を表わし　Ｒ４とＲ５は水素原子又は低級
アルキル基を表わし、ｎが１のときｍは０を表わし％ｎ
がＯのときｍは１を表わし、ｐは０〜２の整数を表わす
。〕で示される含″！４素テルペンラクトン又はその薬
理学的に許容される塩〔以下に、これらの化合物を含窒
素テルペンラクトン類（１）と総称することがある〕、
及び■含窒素テルペンラクトン類（１）を有効成分とし
て含有する脳機能改善剤を提供することによって達成さ
れる。

上記一般式（りにおいて　Ｒ１及びＲ２が表わす置換さ
れていてもよい低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基又は
ヒトミキシル基、モルホルノ基、フェニル基、ピリジル
基などの置換基を有する前記低級アルキル基が挙げられ
％また置換されていてもよいアリール基としてはフ壬ニ
ル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニ
ル基、３、４．５−　）リメトキシフェニル基、ナフチ
ル基などが例示され、置換されていてもよい４−ピペリ
ジル基としては、４−ピペリジル基、Ｎ−メチル−４−
ピペリジル基、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジル基などが
例示される。またＲ１とＲ２がこれらが結合している窒
素原子と一緒になって形成する員数が５若ｔ、　＜は６
である複素環としては、−＝０．−０１−〇、　−〇、
−？ＧＪ−Ｒ’、が表わす置換されていてもよい低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ジフェニルメチル基、２−メトキシベンジル
基、３，４．５−）リメトキシベンジル基などが例示さ
れ、またｔ１３Ａされていてもよいアリール基とシテハ
フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ
フェニル基、２，３．４−１リメトキシフェニル基、ナ
フチル基、１，２．４−トリアゾリル基などが例示され
る。また　Ｒ４及びｔが表わす低級アルキル基としては
、メチル基、エチル基、ブー（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）メチル−１゜４−ジオキサン−２−オン〔化合
物（１）〕６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチ
ル−５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル−１
゜４−ジオキサン−２−オン　ｔｈｒｅｏ体〔化合物（
２）〕６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−
５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−
１，４−ジオキサン−２−オン〔化合物（３）〕６−（
４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ニコチノイルアミノメチル）−１，４−ジオ
キサン−２−オン〔化合物（４）〕６−（４，８−ジメ
チルノニル）−６−メチル−５−ジメテルアＺツメチル
ー１．４−ジオキサン−２−オン〔化合物（５）〕 ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（
４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニルメチル）
−１，４−ジオキサン−２−オン〔化合物（６）〕 ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メテルー５−（
１−ピロジニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−オ
ン〔化合物（７）〕 ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（
４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１，４−ジ
オキサン−２−オン〔化合物（８）〕６−（４，８−ジ
メチルノニル）−６−メチル−５−モルホリノメチル−
１，４−ジオキサン−２−オン〔化合物（９）〕 ６−　（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−
ジブチルアミノメチル−１，４−ジオキサン−２−オン
〔化合物（１０）　） −（テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−４−イル
）−１，４−ジオキサン−２−オン〔化合物（１３））
６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−［
４−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル）
−１−ピペラジニルメチル］−１，４−ジオキサ／−２
−オン〔化合物（１１）　］６−（４−ヒドロキシ−４
，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１，４−ジオキサン
−２−オン〔化合物（１４）　） ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（
１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキノリン−
１−イル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−オン〔
化合物（１２）　） ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（
４−（２−メトキンフェニル）−１−ピペラジニルメチ
ル］　−１，４−ジオキサ／−２−オン〔化合物（１５
）　） ６−（４，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５６−
（４−メチル−３−ベンゾニル）−６−メチル−５−ジ
ブチルアミノメチル−１，４−ジオキサン−２−オン〔
化合物（１６）　］ ６−（４−メチル−３−ペンテニル）−６−メチル−５
−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル）−１，４
−ジオキサン−２−オン〔化合物（１７）　）６−（４
−メチル−３−ペンテニル）−６−メチル−５−（１−
ピロジニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−オン〔
化合物（１８）　）６−（４−メチル−３−ペンテニル
）−６−メチル−５−ピペリジノメチル−１，４−ジオ
キサン−２−オン〔化合物（１９）　） ６−（４−メチル−３−ペンテニル）−６−メチル−５
−モルホリノメチル−１，４−ジオキサン−２−オン〔
ｆヒ分物（２０）　） ６−（４−メチル−３−ペンテニル）−６−メチル−５
−ジメチルアミンメチル−１，４−ジオキサン−２−オ
ン〔化合物（２１）］ ６−（４−メチル−３−ペンテニル）−６−メチル−５
−ジエチルアミノメチル−１，４−ジオキサン−２−オ
ン〔化合物（２２）　］ ６−（４−メチル−３−ペンチル）−６−メチル−５−
ジブチルアミノメチル−１，４−ジオキサン−２−オン
〔化合物（２３）　） ６−　（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−６−
メチル−５−ジメチルアミンメチル−１，４−ジオキサ
ン−２−オン〔化合物（２４）） ６−　（４，８，１２−）リメチルトリデシル）−６−
メチル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）アミノメチル］−１，４−ジオキサ／−２
−オン〔化合物（２７）　）６−（４，８，１２−トリ
メチルトリデシル）−６−メチル−５−ツェナルアミノ
メチル−１，４−ジオキサン−２−オン［化合物（２５
）　］６−（４，８−ジメチルノニル）　−３，６−シ
メチルー５−（ＩＩ（−イミダゾール−１−イル）メチ
ル−１，４−ジオキサン−２−オン〔化合物（２８）　
］６−（４，８，１２−４リメチルトリデフル）−６−
メチル−５−ジブチルアミノメチル−１，４−ジオキサ
ン−２−オン〔化合＊　（２６）　）６−（４，８−ジ
メチルノニル）　−３，ｆｉ−ジメチル−５−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）メチル−１，４−ジオキサン
−２−オンｅｒｙｔｈｒｏ体〔化合物（２９）　） ５−（４，８−ジメチルノニル）−５−メチル−６−（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル−１゜４−ジオ
キサン−２−オン〔化合物（３０）　］５−（４，８−
ジメチルノニル）−５−メチル−６−（１，２，４−１
リアゾール−１−イル）メチル−１，４−ジオキサン−
２−オン〔化合物（３１）　］どの鉱酸の塩寡メタンス
ルホン酸ｓＰ　　ｌ’ルエンスルホン酸などの有機スル
ホ／酸の塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸。

乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン識などの有機カルボン
酸の塩などが挙げられる。

一般式（１）で示される含窒素テルペンラクトンは次の
２つのタイプに分かれる。

υ ５−（４−メチル−３−ペンテニル）−５−メチル−６
−シプチルアミノメチルー１．４−ジオキサン−２−オ
ン〔化合物（３２）］ 一般式（１）で示される含窒素テルペンラクトンの薬理
学的に計容される塩としては塩酸、硫酸な（上記式中、
又、Ｙｌ、Ｘ２、Ｙ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１及び
ｐは前記定義のとおりでおる。） −紋穴（１−１）で示される含窒素テルペンラクトンは
例えば次の方法で製造することができる。

（ＩＩ） ＋ｈａｌｏ　−ＣＨＣｏ　−ｈａｌ。

（ＩＩＩ） 索テルペンアルコールを一般式（■）で示されるα−ハ
ロ酢酸の酸ハロゲン化物と反応させることにより行なわ
れる。−紋穴（Ｉｔ）で示される含窒素テルペンアルコ
ールと一般式（１［１）で示すレルα−ノ・口酢酸の酸
ノ・ロゲン化物との反応は／１０ゲン化アルキル溶媒の
存在下に通常−７８℃から使用した溶媒の沸点の温度で
塩基存在下で行なう。α−ノ・口酢酸の酸ハロゲン化物
の使用量は含窒素テルペンアルコールの１．０〜１．３
倍モル量である。反応時間は反応ａ度によって変動する
が通常３０分から５時間である。

一般式（１−２）で示される含窒素テルペンラクトンは
例えば次の方法によって製造することができる。

（＋−１） （上、４ｅ式中、Ｘｌ、Ｙｌ、Ｘ２、Ｙ”、Ｒ１，Ｒ２
、Ｒ’及ヒｐは前記定義のとおりであり、ｈａｌｏは）
・ロゲン原子を表わす。） この方法は１例えば−紋穴（ｎ）で示される含窒−１−
ｈａｌｏ　−Ｃ）Ｉ：ＯｚＲ’ Ｒ’（Ｖ） （Ｉｆ） （上記式中、！、Ｙｌ、Ｘ”％Ｙ”、Ｒ１、謬、謬及ヒ
ｐＦｉ前記定義のとおりであり、ｈａｌｏはハロゲン原
子を表わしＲ６は低級アルキル基を表わす。）この方法
は、例えば−紋穴（Ｉｆ）で示される含窒素テルペンア
ルコールを、常法に従って水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、有機リチウム又は
グリニヤール試薬と反応させることにより対応する金属
含窒素化合物に変換したのち、該金属含窒素化合物と一
般式（Ｖ）で示されるα−ハロ酢酸エステルを反応させ
ることにより行なわれる。−紋穴（ｎ）で示される含窒
素テルペンアルコールと一般式（Ｖ）で示されるα−ハ
ロ酢酸エステルとの反応はテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、炭化水素などの存在下に通常
−７８℃から使用した溶媒の沸点の温度で行うことがで
きる。α−ハロ酢酸エステルの使用量は含窒素テルペン
アルコール１モルに対して約１．０倍から１．５倍モル
量である。反応時間は反応温度によって変動するが通常
３０分から５時間である。

上記の方法で得られ九−紋穴（１）で示きれる含窒素テ
ルペンラクトンは該反応混合物を水、飽和食塩水溶液な
どにあけ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどで抽
出し、抽出痺を水、重曹水などで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムなどで乾燥し、溶媒を留去したのち、その残渣
を減圧蒸留若しくはカラムクロマトグラフィーに付する
ことにより、分離取得することができる。

次に、含窒素テルペンラクトン類（１）の薬理学的特性
についての試験例を示す。

試験例Ｉ ＫＣＮｆｌｌｊ発アノΦシアに対する作用ｄｄＹ系雄性
マウス（５〜６週令、１群９〜１０匹）を用い、被検化
合物の所定量をマウスの空腹時に投与し１次いで６０分
後にシアン化カリウム３．２ｍ／ｋｆを静脈内に投与し
た。シアン化カリウム投与終了後、１８０秒以上経過し
ても呼吸を停止しないマウスを生存例として数え、生存
率を求めた。結果を第１表及び第２表に示す。

第　　１　　表 コントロール 化合物　（１） 化合物　（２８） 化合物　（２９） 化合？！ｌ　　（３０） ０／１０ ４／１０ ５／９ ８／９ ４／１０ ４／１０ ５／９ ８／１０ １０／１０ ４０．０” ５５、６　” ８８．９” ４０．０” ４０．０” ５５．６” ８０、０　” ｉｏｏ、ｏ” ネｐ（０，０５゜ 申＊ｐ＜０．０１ 第　　２ 表 コントロール 化合物　（２） 化合物　（３） 化合物　（４） 化合物　（５） 化合＠（６） 化合物　（９） 化合物　（１４） 化合物　（１６） 化合物　（１７） 化合物　（２３） 化合物（２７） ０／１０ ５／１０ ４／１０ ４／１０ ３／１０ ４／１０ ３／１０ ３／１０ ４／１０ ４／１０ ３／ｌ　０ ５／１０ ５０、０” ４０、０” ４０．０” ３０．０ ４０．０” ３０．０ ３０．０ ４０、０” ４０．０“ ３０．０ 邑０．０＊＊ 第１表及び第２表から明らかなように、含窒素テルペン
ラクトン類（１）はすぐれた抗アノΦシア作用を示す。

このように、含窒素テルペンラクトン類（１）は脳機能
改善ｊ！ｒｌＪとしてすぐれた特性を有する。

含屋素テルペンラクトン類（１）は毒性試験において低
毒性であることが確認された。例えば、化合＊　（１）
〜（３２）　（７）、ａ注１を性値（ＬＤ５ｏ　（ｄｄ
ｙ　系マウス、体、１ｉｌＪ２０〜３０２、−群１０匹
、経１］投与）〕はいずれも２．０００η勺以上であっ
た。また、静脈内投与の場合にも低毒性であり、短期連
続投与による肝毒性も低かった。

以上の試験結果より、テルペンラクトン類（１）は脳内
の代謝調節の異常に伴う各種の脳機能障害の予防及び／
又は処置のための薬剤、すなわち脳機能改善剤として使
用することができる。例えば、頭部外蕩、脳手術、脳血
管障害などに起因する痴呆、ボケ；甲状腺機能尤進また
は低下症、副甲状腺疾患、ウィルソン病、肝疾患、高脂
質血症、低血塘症、高カルシウム血症、低カルシウム血
症、クツシング症候群、下垂体機能低下症、尿毒症など
の内分泌、代謝性疾患に起因する痴呆、ボケ１心・肺疾
患、貧血などの低酸素症に起因する痴呆、ボケ；脳膜瘍
、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、梅毒、脳寄生虫症など
の感染症に起因する痴呆、ボ’Ｉ　：　７　ｋ　ツ／％
イマー型老年痴呆、ピック病、ハンチ／トン病、パーキ
ンノン病などの中枢神経系の広範な実質性病変に起因す
る痴呆、ボケなどの予防及び／又は処置に用いて優れた
治療効果を発揮する。また、テルペンラクトン類（１）
を上記の如き脳機能障害の予防及び／若しくは処置に使
用するに際して、その有効投与量は投与の目的、投与の
方法、投与すべき患者の症状、体重、年令、性別、治療
処置にあたる医師の判断等に応じて広範にわたり変える
ことができるが、ヒトの場合、−般には３０〜２０００
”２７日、好ましくは５０〜６ｏ。

４７日の範囲とすることができ、この投与量を１日１回
又は数回に分けて投与することができる。

投与の方法は経口又は非経口のいずれの方法であっても
よく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血管
内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸投
与などの方法を用いることができる。

しかして、テルペンラクトン類（１）を投与するに際し
て、テルペンラクトン類（１）は適当な薬理学的に許容
される希釈剤または担体と一緒に、上記投与方法に適し
た剤型、例えば、錠剤、頓粒剤、散剤、コーティング錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤などの種
々の剤形の経口投与に適し友形態に製剤化することがで
きる。さらに、例えば懸濁液剤、溶液剤、油性若しくは
水性乳液剤などの注射又は点滴投与に適した剤形（注射
剤、点滴剤）に製剤化することができる。

かかる剤型の薬剤を調製するために開用しうる、薬理学
的に許容しうる液体又は固体の希釈剤又は担体としては
、従来から上記の如き剤形の薬剤を製剤化するに際して
通常用いられている補助剤を用いることができ、具体的
には、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガカント、ポリビニルとロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカ、乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、リン酸カル
シウム、グリシン、馬鈴薯殿粉、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウＡ％水％エタ
ノール、グリセリン、マンニトール、リン酸緩衝液など
を例示することができる。

テルペンラクトン類（１）を含有する薬剤は上記例示の
如き薬理学的に許容し得る稀釈剤若しくは担体の他に、
必要に応じて、調剤分野において慣用の他の補助剤例え
ば着色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、分散剤などの如き他の補助剤を、さらに含有する
ことができる０テルペンラクトン類（１）を含有する薬
剤は前記例示の如き錠剤、カプセル剤、コーティング鍵
、アンプル剤などの如き一定量投与形帽の剤形であるほ
かに、多投４量容器に収容した形態であることができる
。

１＆薬剤はその形態等に依存して、テルペンラクトン類
（１）を一般に０．０１〜５０ＩＣ量チ、好ましくは０
．１〜２０重ｔチの濃度で含有することができゐ０ 実施例 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定されるものではない。なお、以下
に示される式において、庵はメチル基を表わし、Ｅｔは
エチル基を表わし、Ｂｕはブチル基を表わす。

実施例１ 〔化合物（１）〕 攪拌機及び温度計を付けたｓ　　Ｊ　００　ｘｉ容三ロ
フラスコに１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３
，７，１１−トリメチル−２，３−ドデカンジオール１
５．５　ｆ　（５０ｍｍｏｌ　）及び、テトラヒドロ７
ラン１５０ｄを加えたのち、反応系を窒素下とし反応温
度を１０℃に保ちながらブチルリチウム３３ｄ（５４ｍ
ｍｏｌ　）を滴下した。滴下後反応温度を１０℃に保ち
ながら１時間攪拌したのちそのままの温ｉＴフｏ　ム酢
酸ｘｆル８．１　ｆ　（５４ｍｍｏｌ　）　ｆｒ、＠下
反応を行なった。

反応終了後、反応液は水にあけ分液漏斗に移しジエチル
エーテルで抽出を行ない、抽出液を水、飽和重疲水、飽
和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、溶媒を留去し、さらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーをもちいて′ｌＩＩ製することにより６−（４
，８−ジメチルノニル）−６−メチル−５−（ｌ）Ｉ−
イミダゾール−１−イル）メチル−１，４−ジオキサン
−２−オン８．７２を得た。収率５０％ ＦＤ−Ｍａａｓスペクトル（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋）
ＣＤα ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ　）δＨＭＳ”０
．８４　（ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　９１（）。

０．９〜１．７（ｒｎ、　１４Ｈ）、　１．３７（ｓ、
　３Ｈ）。

３．５〜４．２（ｍ、　５Ｈ）、　６．８８（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

６．９８（ｓ、ＩＭ）、７．４３（ｓ、ＬＨ）実施例２
〜１１ （ｎ） ＋　Ｂｒ　−ＣＨ２Ｃ０ｚＣ２Ｈｓ 第３−１表に示される含窒素テルペンアルコール（ＩＩ
）とブロム酢酸エチルをそれぞれ実施例１におけると同
様に反応と後処理を行ないシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーをもちいて精製を行なうことによりそれぞれ＠
３−１表に示される含窒素テルペンラクトンを得た。

生成物の収率と物性値を第３−２表に示す。

第３−１表 第３−１表 実施例１２〜２７ 第３−３表に示される含窒素テルペンアルコール（■）
とブロム酢酸エチルをそれぞれ実施例１におけると同様
に反応と後処理を行ないシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーをもちいてｎ裏を行なうことによりそれぞれ第３
−３表に示される含窒素テルペンラクトｙ（１−２）を
得た。

生成物の収率と物性値を第３−４表に示す。

第３−３表 第３−３表 第３−３表 第３−３表 第３ ３表 第３−４表 第３−４表 第３−４表 第３−４表 実施例２８ ｒ 攪拌機及び温度計を付けた。３００１１／容三ロフラス
コに１−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，７
，１１−）ジメチル−２，３−ドデカンジオール１５．
５　ｆ　（５０ｍｍｏｌ　）及び、テ°トラヒドロ７ラ
ン１５０１ＩＩｊを加え九のち１反応系を窒素下とし反
応温度を１０’ＣＫ保ちながらブチルリチウム３３ｄ（
５４ｍｍｏｌ）を滴下し喪。滴下後反応温度を１０℃に
保ちながら１時間攪拌したのちそのままの温度で２−ブ
ロムプロピオン酸エチル９．８Ｆ（５４ｍｍｏｌ　）を
滴下反応を行なった。

反応終了後１反応液は水にあけ分液漏斗に移しジエチル
エーテルで抽出を行ない、抽出液を水。

飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリ９
ムで乾燥したのち、溶媒を留去し、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーをもちいてｎ裏することで６−
（４，８−ジメチルノニル）−３，６ジメチルー５−（
ＩＨ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル−１，４−ジオ
キサン−２−オン〔化合物（２８）　）　９．　Ｉ　Ｐ
を得た。収率５０％Ｆ　Ｄ　−Ｍａｓｓ　、ｘ、ベクト
ル（ｍ／ｚ）：　３６４（Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲｘベク）
＃（９０ＭＨｚ）δＣＤα゛。

ＮＭＳ　’″ ０．９２（ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　９ｆ（）、　１．０
〜１．８５（ｍ、　１４Ｈ）。

１．３７（ｓ、　３Ｈ）、　１．４３（ｓ、　３Ｈ）。

３．６〜４．７（ｍ、　４Ｈ）、　６．８９（ｓ、　１
ｆ（）、　７．０１（ＩＩ、　ＩＨ）。

７．４４（ＩＳ、　ＩＨ） とにより６−（４，８−ジメチルノニル）−ａ、ａ−ジ
メチル−５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル
−１，４−ジオキサン−２−オン９．８２１４１た。

収率５４％ ＦＤ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ　）　：　３６４　（Ｍ”）’
Ｈ−ＮＭＲｘペク）ル（９０ＭＨｚ）δＣＤα３゜ＮＭ
Ｓ　” ０．９１（ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　９Ｈ）、　１．０〜
１．８５（”＋　１４Ｈ）。

１．３６（ｓ、　３）Ｉ）、　１．４３（ａ、　３Ｈ）
、　３．６〜４．７（ｍ、　４Ｈ）。

６．９０（ｓ、　ＩＨ）、　７．０３（ｓ、　ＩＨ）、
　７．５０　（ｓ、　ＩＨ）実施例３０ 〔化合物（２９）　） 実施例２８と同様にして、ａｒｙｔｈｒｏ体１−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）　−３，７，１１−）リメ
？ルー　２．３−　）’テカンジオールと２−ブロムプ
ロピオン酸エチルの反応と後処理を行ないシリカゲルク
ロマトグラフィーをもちいて精製を行なうこ〔化合物（
３０）） （式中、Ｐｙはピリジンを表わす） 攪拌機及び温度計を付けた。３００ｄ三ロフラスコにブ
ロモアセチルクロリド６、１　ｆ　（３８，７ｍｍｏｌ
　）及び、ジクロロメタン１００ｍ１を加えた後、内温
ｔ−−７８℃に保ち１−（ＩＨ−イミダゾール−ｌ−イ
ル）　−３，７，１１−トリメチル−２，３−ドデカン
ジオール１０．Ｏｆ！（３２，３ｍｍｏｌ）を添加しり
。添加後ピリジン３．８９　（４８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタンに溶解し全量を１０Ｍｔとしたものを反応系中
に５分間で滴下した。反応終了後１反応液は、水にあけ
分液ロートに移し７分液した。有機層は、飽和食塩水、
飽和型静水、水の順で洗浄］、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付することＫより。

５−（４，８−ジメチルノニル）−５−メチル−６−＋
ＩＨ−イミダゾールー１−イル）メチル−１゜４−ジオ
キサン−２−オン５．１Ｆを得た。

収率４５嘩 ＦＤ−Ｍｕｓｓｘべｐト／Ｌ、（ｒｎ／ｚ　）　：　３
５０　（Ｍ　　）ＣＤα３゜ ”Ｈ−ＮＭＲｘ　ペクトＡ、　（９０ＭＨｚ　）δＮＩ
ＶＩＳ”０．８２（ｄ、　Ｊ＝６．□Ｈｚ、　９Ｈ）、
　０．９〜１．７（ｍ、　１４Ｈ）。

１．３５（ＩＳ、　３ｆ（）、　３．５〜４．２（ｍ、
　５Ｈ）、　６．８８（８，１Ｈ）。

６．９８（８，ＩＨ）、　７．２６（ａ、　ＩＨ）実施
例３１〜３２ 第１−１表に示される含窒素テルペンアルコール（Ｉｆ
）とブロムアセチルクロリドをそれぞれ実施例３０にお
けると同様に反応と後処理を行ないシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーをもちいて精製を行なうことによりそ
れぞれ第４−１表に示される含輩素テルペンラクトンを
得た０ 生成物の収率と物性値ｔ−第４−２表に示す。

第４−１表 第４−２表 ン硬カプセルｉ、ｏｏｏカプセルに充填した。ｌカプセ
ル中に化合物（１）５”ｆ’を含有する。

実施例３４　散　　剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　５０　Ｆ微
結晶セルローズ　　　　　　　　　４００ｖ次に、゛本
発明の化合物のうち化合物（１）を活性成分とした製剤
例を示す。

実施例３３　カプセル剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　　５　ｆ微
結晶セルローズ　　　　　　　　　　８０Ｆトウモロコ
シデンプン　　　　　　　　２０ｆ乳　　　＄ｌ１２２
　Ｓ’ 全　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　１３０ｆ
上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチ全　　　
量　　　　　　　　　　　　　　１．００Ｏｒ化合物（
１）をアセトンに＃％ｔ、、次いでこれを微結晶セルロ
ーズに吸着させたのち、乾燥した。

これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤
として、化合物（１）の２０倍散剤を調製した。

実施例３５　錠　　剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　５　Ｆトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　１０ｆ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０２カルボ
キシメチルセルローズカルシウム　　　１０２微結晶セ
ルローズ　　　　　　　　　４０１ボリビニリピロリド
ン　　　　　　　　　５Ｐ全　　　量 　００ｆ 化合物（１）ヲアセトンに溶解し５次いでこれを微結晶
セルローズに吸着させたのち、乾燥した。

これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチル
セルローズカルシウム全混合し２次いでポリビニルピロ
リドンの水溶液全結合剤として加えて常法によシ頼粒化
した。これに滑沢剤としてメルクを加えて混合したのち
％　１錠１ｏｏｑの錠剤に打錠した。１錠中には化合物
（１）５ｑを含有するＯ 実施例３６　注射剤 化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　１０　ｆＮ
ｉｋｋｏｌ　　ＨＣＯ−６０（日光ケミカル社製品名）
　　　　３７Ｆゴマ油　　　　　　　　　２を 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　９Ｆプロピレ
ングリコール　　　　　　　４０９ムトグロビレングリ
コールを予め溶解した蒸留水を約８０℃に加温して加え
、全量１，０００−の水溶液とした。この水溶液ｔ　２
　ｍｌのアンプルに分注して溶閉したのち、加熱滅菌し
た。１管中、化合物（１）　２０ηを含有する。

発明の効果 本発明によれば、医薬として有用な新規な含窒素テルペ
ンラクトン（１）が提供される。含窒素テルペンラクト
ン（１）は、前記の′試験結果から明らかなとおり、ａ
機能改善剤として優れた特性を有する。

特許出願人　　株式会社　り　ラ　し

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１は水素原子若しくはヒドロキシル基を表
   わし、かつＹ＾１は水素原子を表わすか、又はＸ＾１と
   Ｙ＾１は一緒になつて単結合を形成し、Ｘ＾２は水素原
   子若しくはヒドロキシル基を表わし、かつＹ＾２は水素
   原子を表わすか、又はＸ＾２とＹ＾２は一緒になつて単
   結合を形成し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一若しくは異なり
   それぞれ置換されていてもよい低級アルキル基、置換さ
   れていてもよいアリール基、置換されていてもよい４−
   ピペリジル基、ピリジル基、ピリジルカルボニル基若し
   くはイソキノリル基を表わすか、又はＲ＾１とＲ＾２は
   これらが結合している窒素原子と一緒になつて員数が５
   若しくは６である複素環を形成し、ここで、該複素環は
   環内に−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ
   Ｈ＝Ｎ−及び▲数式、化学式、表等があります▼から成
   る群から選ばれる基を１〜３個有してもよく、Ｒ＾３は
   水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置
   換されていてもよいアリール基を表わし、Ｒ＾４とＲ＾
   ５は水素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎが１のと
   きｍは０を表わし、ｎが０のときｍは１を表わし、ｐは
   ０〜２の整数を表わす。］ で示される含窒素テルペンラクトン。 ２、請求項１記載の含窒素テルペンラクトン又はその薬
   理学的に許容される塩を有効成分として含む脳機能改善
   剤。