JPH02235905A - 活性キトサンの製造方法および活性キトサンをキトサン誘導体の製造に使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は活性キ１・リンの製造方法および活性キトサン
をキ１・ザン誘導体の製造に使用する方法に関し、その
際、水溶性および水不溶性生成物を共に得ることができ
る。

Ｌ従来の技ｊホｊおよび発明か解決しようとする課題〕
キＩ・ザンは、アミノグルコースからなる多糖でありか
つ市販されている。キ｛・ザンはキチン、即ち、Ｎ−ア
セチルアミノグルコース中位からなる多ｔｔａから出発
して、Ｎ−アセチル基のアルカリ性りん化を介して製造
される。キチンは天然物であり、そして甲殻網の動物お
よび真菌頽の菌糸中に構造成分として含まれている。

市販されているキトサン中では、キチン中に通常存在す
るＮ−アセチル基の６０〜９０％が通常鹸化されている
。平均重合度（ＭＰ）は一般に５００〜］．Ｏ．ＯＯＯ
の範囲内にあり、−・方天然キチンの場合は、常に５，
０００より高い。

多数のキトザン誘導体、その性質、製造方法および種々
の適用分野が、文献に記載されている。

例えば、適用分野に関する情報は、”　Ｔ　ｈ　ｅＰｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，第３巻、第４３９頁等、
八ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８５）”および
”Ｃａｒｂｏｌ＋ｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ　３　
（１．９８３）　、第５３〜７５頁′゛に見出され得る
。

詳細な文献抜粋は、さらに、Ｒ．Ａ．Ａ．Ｍｕｚｚａｒ
ｅｌｌｉ　の”Ｃｈｉｔｉｎ．　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐ
ｒｅｓｓ（１９７７）”および”Ｃｈｉｔｉｎ　ｉｎ　
Ｎａｔｕｒｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＋　Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８６）”に見出され得一る
。さらに、種々のキ１・ザン誘導体、例えば、キ１・ザ
ンニ［・ラー１・、スルファ−１・、スルホナ−１・、
スルホニウム塩、キザントゲン酸塩の製造、および、カ
ルポキシメチル−、スルポエチル−ヘンジル　、アシル
−、アルキルー、Ｎ，Ｎ，Ｎ−　｝リアルギノレ−、ヒ
ｌロキシア月バ｝一ノレ−およびシアノ−エチノレギト
ザン、リン酸化コ｝一トサンおよびキＩ・サンのシンフ
塩基の製造指示に関する情報がこの文献中に見出されろ
ことかできる。

さらに、キトサン誘導体を製造する従来技術による通常
の方法に関する情報は、次の文υ、に見出されることが
できる。”Ｊ．　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　
１６（２９８３），第２９５〜３０８真”　４こおいて
、Ｉ？．Ａ．八．Ｍｕｚｚａｒｅｌ　ｌ　ｉ　はキトザ
ンと脂肪族アルデヒドとの反応および続＜　ｌｉ’ａＢ
Ｈ４を用いた還元を開示している。この反応は、、酢酸
の均一な溶液中で行われる。

ｐＨを１Ｇに−１二げると生成物が沈澱する。

Ｒ．Δ．ハ．　Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉ　による論文、”
　Ｔ　ｈ　Ｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，第３巻
（１９８５）　、第４１７　〜４５０頁”およびＫ．　
Ｋｕｒｉｔａによる”Ｐｒｏｃ．　Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．
　Ｃｈｉｔｉｎ，　Ｃｈｉｔｏｓａｎ　（１９８５）　
、第２８７〜２９３頁”　と”Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　
ｒ’ｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：　Ｇｅｎｅｔｉｃ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｙ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓａｎｄ　　Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ，　　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　　Ｓｃｉｅ
ｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ．Ｖ．　（１９８７）
、第３３７〜３４６頁１′　は，、非常に詳細にキトサ
ンのアシル化を諭している。

この方法は、均−系または不均一系のいずれかで、酸性
溶液から沈澱を介して活性化されたキＩ・サンについて
行われる。さらに、二人の著者は、還元アミノ化を研究
している。Ｋ．　Ｋｕｒｉ　ｔａはさらにカルボキシメ
チル化、硫酸化、シアノエチル化およびグラフ１一重合
を研究している。

キトザン上でのアクリルアミ１一′、メチルメタクリレ
−１・および酢酸ビニルのグラフト重合は、文献”ｌＩ
．ｓ．ＢＩａｉｒら、Ｊ．　Ａｐｐｌ．　Ｐｏｌｙｍｅ
ｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　３３（１９８７）、第６４１〜６
５６頁′゛に記載されている。反応は均一系および不均
一系の両方で、沈澱していない活性キ１〜ンザンについ
て行われる。

”Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　８　
（１９８８）　、第１〜２１頁”において、Ｒ．＾．八
．　Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉばキ１−サンのカルボキシメ
チル化の種々の可能性を検討している。反応は一般にア
ルカリの存在下に行われる。

キトンサン誘導体に関する別の製造指示は特に次の文献
に見出され得る： Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍａｃｒｏｍｏ１．　１
０　（１９８８）　、第１２４〜１２５頁、 Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍａｃｒｏｍｏｌ．　　
４　（１９８２）　、第２４６〜２４９頁、 Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍａｃｒｏｍｏｌ．　　
３　（１９８１）　、第２９２〜２９６　　頁、 Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．＋　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ
．　（１９１３０）　、第１１５３〜１１５４ｉ、 Ｊ．　八ｐｐｌ．　　Ｐｏｌｙｍｅｒ　　Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ　　３１　　（１９８６）、　第１９５１〜１９５４
頁、 Ｊ．　Ａｐｐｌ．　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　
３６　（１９８８）、第１４４３〜１４５１頁、 Ｍａｋｒｏｍｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　１８８　（１９８７
）、第１６５９　〜１６６４頁、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．　
Ｃｈｅｍ．　１８６　（１９８５）、第１２３９　〜１
２４４頁、Ｃａｒｂ．　Ｒｅｓ．　８３　（１９８０）
、第３８９〜３９３頁ならびに米国特許第４，４２４，
３４６号およびヨーロッパ特許公開第０．２４９，７７
９号。

１・イツ連邦共和国特許公開第３，６１４，６９７号ば
Ｎヒド口キシブチルキトサンを基礎とする化粧品および
その製造を開示している。この目的のため、脱アシル化
キチンまたはその塩６０〜９６％からなるキトサンを適
当な比のプチレンオキシドと反応する。必要に応して、
キトサンまたはその塩は、酸触媒の存在下に、水および
有機溶剤からなる分散液または溶液中で反応されること
ができる。

ドイツ連邦共和国特許公開第３，６０２，４０２号、ヨ
ーロッパ特許公開第０．２２４，０４５号（・米国特許
第４，７８０，３１０号）およびヨーロッパ特許公開第
０．２７７，３２２号は、同様に、Ｎ−ヒドロキシエチ
ルキトサン、Ｎ−ヒドロキシブ口ピルキトサンおよびキ
トサンのＮ−ヒドロキシプロビルエーテルを取り上げて
いる。これらの化合物はＮ−ヒドロキシブチルキトサン
と同様に製造される。

先行技術として、さらにヨーロッパ特許公開第０．１１
５，５７４号、ドイツ連邦共和国特許公開第３，　５０
２，　８３３号（・米国特許第４，７７２，６９０号）
およびドイツ連邦共和国特許公開第３，　５０１　，　
８９１号（一米国特許第４，７７２．６８９号）が挙げ
なければならない。

これらは、アンモニウム基および好ましくはさらにヒド
ロキシアルキル基を含むキトサン誘導体を取り上げてい
る。これらの誘導体は、キトサン、グリシジルトリアル
キルアンモニウムハロゲン化物およびエチレンオキシド
、プロピレンオキシドまたはグリシドールから水または
水性一有機性媒質中でプチレンオキシドとの反応に関す
る上述の方法と同様にして製造される。

上述の、ドイツ連邦共和国特許公開第 ３，６１４，６９７号、第３，５０１，８９１号、第３
．５０２．８３３号、ヨーロッパ特許公開第０．１１５
．５７／ｌ号、第０．２２４，０４５号および第０．２
７７，３２２　号において、活性化されていないキトザ
ンまたは酸溶液からの再沈澱を介して得られた活性キト
ザンが使用される。

日本公開特許昭６１−６０７０１号は同様に第４アンモ
ニウム基および、好ましくは、さら乙こヒドロキシアル
キル基を含むキトサン誘導体の製造を取り上げている。

これらの誘導体は、不均一系で水性〜有機性懸濁剤中で
、生成物を溶解せずに、キトサンと第４７ルキルアンモ
ニウムアルキルハロゲン化物、グリシジルトリアルキル
アンモニウムハロゲン化物およびアルキレンオキシドと
の反応を介して、水酸化ナ１・りうム水溶液の存在下に
製造される。

ヨーロッパ特許公開第０．１９３，７３６号は、キトザ
ンをプロピレンオキシドおよび塩化エチレンと、水酸化
ナｊ・リウム溶液の存在下に有機性一水性懸濁液中で、
一段階または二段階で反応させること、および化粧品に
おける生成物の適用を開示している。一変形において、
キトサンは、反応の前に、アルカリ処理し、圧搾して液
体を取りそして繰り返し生成物を凍結して活性化される
。

原則として、４群のキトサン誘導体の製造方法は、先行
技術から公知であり、該方法は活性化してまたはするこ
となく行われる。

１群は、均一のキトサン塩溶液を包含する方法からなる
。その高い粘度のため該方法のバッチは高度に希釈され
なければならないので、大きな反応容積が必要でありそ
してキトサン塩の溶解に（通常１％濃度）そしてより遅
い時点でのキトサン誘導体の沈澱に必要とされる、かな
りの量の溶剤が生ずる。

別の群は適当な試薬を用いた、水性または有機性の分散
液中でのキトザンの直接的反応を包含する。この方法に
おいて、明らかに、均一なキＩ・ザン塩溶液の、所望と
されない多量の溶剤を避けることができる。しかしなが
ら、不規則または不完全な反応が観察され得る。大部分
の生成物が反応の終わりのころに溶解する場合もある。

このことば、不均一な反応に好ましい方法条件が再度失
われることを意味する。

別の群において、キ１・ザンをアルカリで処理する、す
なわち、誘導体の形成の前にアルカリ性にする。反応は
水又は水性一有機性溶剤の中で行われる。この方法にお
いても、不規則な反応が予期され、そして、さらに、ボ
リマー鎖の素早い分解が高いアルカリ性条件のために観
察される。

最後の２つの方法群において、広範な空間的広がりの著
しく疎水性の置換基の導入が開示されていない。

別の群においては、キトサン（物質の約１％）を水性ま
たは水性−アルコール性溶液中に酸の添加により溶解し
そしてアルカリを用いて再沈澱して大量のゲルとする。

この方法で活性化されたキトサンを次いで水中、水性一
有機性懸濁液中で、または有機溶剤で洗浄後に、無水の
有機性懸濁液中で反応する。多くの場合、生成物は反応
の柊わりごろ溶解する。重大な欠点は、活性化および反
応の間に、キ１・ザン溶液の高い粘度および活性キトサ
ンの高い水保持容量のため、高度に希釈しなければなら
ないことである。従って、大きな反応容積が必要とされ
る。さらに、活性キトサンは、その高い膨潤度のためこ
の方法において扱い難い。

第一の目的は、操作が簡単なかつ万能のキトサンの活性
化方法を開発することであり、この方法はキトサンの良
好な温浸を促進しそして小さな反応容積を用いて行うこ
とを可能にする。

さらに別の目的は、均一にかつ簡単な方法で製造され得
る活性キトザンを反応させて、反応中の高い容積を再度
予期することなく、キトザン誘導体とすることである。

さらに、広範な空間的広がりの著しく疎水性の置換基を
有するキトザン誘導体をも製造する可能性が提供された
。

〔課題を解決するための手段〕

第一の目的は塩の形成のため酸を添加することによって
、好ましくは次に塩基を添加することによって、キトサ
ンを活性化する方法において達成され、その際この方法
の特徴は酸の添加および好ましく行われる塩基の添加が
、キトサン塩をほとんど溶解しない懸濁剤中で行われる
ことである。

第二の目的は活性キトサンをキトサン誘導体の形成に適
当な試薬と反応させる方法を用いて実現され、その際こ
の方法の特徴は本発明の活性化方法により製造される生
成物が用いられることである。

活性化工程の間に用いられる懸濁剤は好ましくは水溶液
、特に無機塩の水溶液であり、その際塩の含量は大部分
のキトサン塩が溶解しないことを保証するような水準で
維持される。用いた塩によって、塩含量は好ましくは２
重量％と飽和限界の間にあり、特に５〜２０重量％であ
る。懸濁液媒質に好ましく使用される塩は、水に容易に
溶解する塩化物、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩である。アル
カリ金属塩又はアンモニウム金属塩、例えば、ＮａＣ１
．　ＮａｚＳＯ４，　ＫＣＩ，　ＮＨ４Ｃｌ，　（Ｎｌ
｛４）２ＳＯ４または酢酸Ｎａまたはアルカリ土類金属
塩、例えばＣａＣＩｚ，ＭｇＣ１ｚまたはＭｇＳＯ４の
使用は特に適当であることが判明した。

有機懸濁剤の場合、水の割合に対する有機相の割合（有
機剤によって決まる）はもちろん形成されるキトサン塩
の溶解がほとんど妨げられるようなレベルで同様に維持
されなければならない。水および有機相の混合物１００
％に対して、有機剤の割合は好ましくは４０〜６０重量
％である。

有機剤は好ましくはアルコール（例えばエチルアルコー
ル、メチルアルコール、イソプロビルアルコールおよヒ
ｔ−ブチルアルコール）、エーテル（例えばジオキサン
、ジメチルグリコールまたはテトラヒド口フラン）、ケ
トン（例えばアセトンまたはメチルエチルケトン）、芳
香族化合物（例えばトルエン）または炭化水素からなる
群の中から選択される。

懸濁剤をキトサンに対して添加する比は、好ましくは５
〜１５：１、特に８〜１２：１である。

原則として、いかなるキトサンも活性化のための出発物
質として使用され得る。しかしながら、好ましくは、も
とのキトサンに対して４０〜９６％の程度まで脱アセチ
ル化されたそして平均重合度（ＭＰ）が１００〜１０，
　０００、好ましくは５００〜８０００であるキトザン
が使用される。

キトサンの酸性化に使用され得る酸の例は、好ましくは
、ＨＣＩ，　ＨＮＯ３，　Ｈ２ＳＯ４，酢酸等である。

アルカリ処理に使用される塩基の例は好ましくはＮａＯ
Ｈ，　ＫＯＨ，　Ｎｌ＋４０Ｈ，　Ｍｇ（０１１）２お
よびＣａ　（ＯＨ）　２である。

ＮａＣＩ一塩溶液／ＨＣＩ／Ｎａ０１＋系は特に活性化
において好ましく使用される。

１〜５の、特に２〜３のｐＨが、キトサンの酸性化の間
に好ましくは維持され、好ましく行われる塩基の添加後
は８〜１３の、特に９〜１１のｐＨに好ましくは維持さ
れることが明らかとなった。

基本的にはキトサンを市販の形で使用することができる
が、一定の粒度を選択するのが有利であることが判明し
た。良好な結果は１　ｍｍ未満の、特に０．０５〜０．
２ｍｍの粒度を用いて得られる。

活性化の間、温度は約２０〜１５０℃に、特に５０〜７
０℃に維持される。温度は使用した懸濁剤にも依存する
。活性化は有利には攪拌しながら行われ、その際慣用の
攪拌装置を使用することができる。

活性化の時間は調整された温度によって決まり、そして
一般に５〜６００分の間にある。充分な活性化の時間は
好ましくは１０〜６０分である。本発明により活性化さ
れた生成物を、さらに、多糖またはアミンとの反応に適
したそして一般に公知の試薬でさらに処理する前に、該
生成物を、例えば濾過により分離し、塩および懸濁剤を
、例えば洗浄によって除き、そして必要に応じて乾燥す
ることができる。

生成物をさらに処理してキトサン誘導体を得る際、厄介
な作用を有する塩を避けるために、分離および洗浄工程
を、塩溶液を懸濁剤として使用する場合に行うのが好ま
しい。

加水分解に対して敏感な誘導体の形成において試薬を用
いる予定の場合、必要に応じて、水を活性キトサンから
適当な方法を用いて、例えばアルコール、ジオキサンお
よびホルムアミドのような有機剤を用いて抽出すること
によって、追い出すことも必要である。

キトサン誘導体の製造方法は、本発明により活性化され
たキトサン誘導体を水、有機剤の存在下にまたは水性一
有機性相中で従来技術から公知のそして多糖またはアミ
ンとの反応に適当である試薬と反応することからなる。

反応は好ましくは懸濁液中で行われる。本発明により活
性化されたキトサン生成物の反応の間に、広範な空間的
広がりの著しく疎水性の置換基をキトサン誘導体に導入
することも可能である。

反応は、触媒を使用せずに、または酸性のｐ＋＋範囲で
、酸触媒（例えば酢酸または塩酸）の存在下に、または
アルカリ性のｐＨ範囲で、塩基（例えばアルカリ金属水
酸化物または第三アミン）の存在下に行われることがで
きる。例えば、アルキル化試薬が使用される場合、方法
が中性または酸性媒質中で行われる場合は、誘導体は優
先的に窒素上で形成され、方法がアルカリ性媒質中で行
われる場合は、誘導体は優先的に酸素上で形成される。

反応時間および温度は、使用した特定の試薬の生成物の
ため特定され、そして主として先行技術の情報に対応す
る。

キトザン誘導体は、慣用の方法で、例えば、濾過または
精製によって、例えば、副生成物および反応において使
用されかつ消費されながった試薬、および／または反応
が行われた剤の抽出の形で、または乾燥することによっ
て、後処理される。

反応は１またはそれ以上の試薬を用いて行われる。試薬
は合わせて、あるいは、連続して使用使用される。必要
に応じて、中間体のＱｉ離が、例えば濾過し、精製しお
よび乾燥して行われることができる。どの方法の工程を
選択すべきかは、主として、製造されるべき最終生成物
に依りそして困難なく決定されることができる。

本発明により活性化されたキトサンと反応し得る試薬の
例は、例えば、アルキレンオキシド、例えばエチレンオ
キシド、プロピレンオキシド、プチレンオキシド、グリ
シドール、１，２−エボキシドデカン、■，２−エポキ
シヘキサデカン、グリシジルトリメチルアンモニウｆｉ
ｔリド、グリシジルエーテル（例えば、グリシジルイソ
プ口ピルエーテル）、アルキルハロゲン化物（例えば塩
化メチル、塩化エチル、塩化ステアリル）、酸無水物（
例えば無水酢酸）、ビニル化合物（例えば、メチルビニ
ルケ１〜ン、アクリロニトリル）、アルデヒド（例えば
アセ１・アルデヒド、ノナンアルデヒト、グリオキシル
酸）、反応性ハロゲン化合物（例えば、クロロ酢酸ナト
リウム、β−クロロエタンスルホナート、クロロスルホ
ン酸またはカルボン酸クロリド）、五酸化燐、シアナミ
ドおよび、フリーラジカル開始剤の存在下にフリーラジ
カルによってグラフトされ得る化合物（例えば、ジアリ
ルジメチルアンモニウムクロリドまたはアクリロニトリ
ル）がある。多官能試薬が用いられる場合、架橋された
キトサン誘導体が得られる。アルデヒドとの反応は好ま
しくは適当な還元剤、例えば、シアノボロヒドリドの存
在下に行われ、その結果、Ｎ−アルキル誘導体が直接的
に得られる。

キトザン誘導体は、非常に広範な目的のために使用され
得る。キトザン誘導体は次のものを包含する：スランジ
排水（ｓｌｕｄｇｅ　ｄｒａｉｎａｇｅ）　、穿孔スラ
ッジにおける適用、増粘剤（例えばコンクリート組成物
における）、祇および織物工業における助剤、吸収剤（
例えば、水または血液用）、食料品および飼料に対する
添加剤、膜、フィルムおよび繊維の製造、被覆剤、プラ
スチック成分、分離剤（例えば水溶液からの金属イオン
分離用）、凝集剤、クラマトグラフィーにおける適用、
モレキュラーシーブ、化粧品における適用（例えば、シ
ャンプー、練り歯磨き、ヘアスプレー、マニュキア液等
用）、殺カビ剤における適用（例えば農業における）、
免疫学、生化学における使用（例えば、酵素の固定また
は分離用）および薬における使用、ならびに医療装置に
おける使用がある。

〔実施例〕

以下の例で、活性キトサンの本発明による製造ならびに
種々のキトサン誘導体の製造をさらに詳細に説明するが
、本発明は以下の使用例に限定されるものでない。

■．キトザンの活性化方法 方法Ａ： 粒度０．１ｍｍ未満のキトサン（ＭＰ：約８０００　；
　アセチル置換度：約０．２９）１０部をＮａＣｌ水溶
液（　Ｎ　ａ　Ｃ　１１０重量％）１００部中に｝懸濁
し、そして攪拌した懸濁液をＨＣＩ（３７％濃度）　４
．３５部で処理する。懸濁液のｐ１｛は２．７である。

次いで混合物を４５分間６０℃で攪拌し、室温に冷却し
、そしてｐｌ１が１０．０になるような量の５０％濃度
のＮ　ａ　Ｏ　ｔ＋水溶液を、攪拌した混合物に添加す
る。次いで活性化されたキトサンを吸引濾過し、塩がな
くなるまで水で洗浄し、そして水の含量が約８０％にな
るまで圧搾する。

方法Ｂ： 方法Ａで使用したキトサン１０部を水性懸濁剤（イソブ
ロバノールの割合：５０％）８０部中にＱｉし、そして
攪拌した懸濁液をＨＣＩ　（３７％濃度’）　４．３５
部で処理する。懸濁液のｐｌ−１は２．５である。次い
で混合物を６０分間６０℃で攪拌し、室温に冷却し、そ
いでｐＨが９．０になるような量の５０％濃度のＮ　ａ
　Ｏ　Ｉ＋水溶液を攪拌した混合物に添加する。

低分子キトサン（ＭＰ：約５００〜１０００）を方法Ａ
およびＢにおいて使用する場合、遊離アミンのより高い
含量のため、より多くの塩酸が必要とされる。

酸性範囲中にあるべきである必要なｐＨに調整するため
には簡単な実験のみが必要である。

■．キ１・ザン誘導体の製造方法 例１ 方法Ａで活性化されそして塩がなくなるまで洗浄された
高分子キトサン２６３ｇ　（水含ｉ１８０．９ｇ）を純
枠なイソプロパンノール２６０ｇ中に懸濁する。グリシ
ドール（物質９５％）　５２．７ｇおよびグリシジルト
リメチルアンモニウムクロリド（物質７０％）を攪拌し
ながら添加する。懸濁液を６時間８０’Ｃで攪拌する。

冷却後、固体を吸引濾過しそして７５％濃度のイソプロ
バノールを用いて抽出しそして反応生成物を乾燥する。

得られたキトサン誘導体は１，１のグリシジル置換度、
０．２７の第四アンモニウム基置換度そして０．２５の
アセヂル置換度を有している。

例２ 方法Ｂによって活性化された高分子キトザン５０ｇを、
単離せずに、懸濁液のイソプロパノール含量が５５％に
なるまで、純枠なイソプロパノール８０ｇで処理する。

反応および後処理は例１の条件と同様にして行う。得ら
れたキトサン誘導体は、■，１のグリシジル置換度、０
．３２の第四アンモニウム基置換度そして０．２４のア
セチル置換度を有している。

例３　（先行技術による比較例） 方法ＡまたはＢによって活性化される前に存在する高分
子キトサン５０ｇを５５％濃度のイソプロパノール５０
ｇで処理する。例１と同量の同一化合物を攪拌しながら
添加する。得られたキトサン誘導体は、１．０のグリシ
ジル置換度、０．２７の第四アンモニウム基置換度そし
て０．２６のアセチル置換度を有している。

例４（先行技術による比較例） 方法ＡまたはＢによる活性化の前に存在する高分子キ１
へサン５０ｇを８０％濃度のイソブロパノール５００ｇ
に懸濁し、この懸濁冫夜をグリシジＪレトリメチルアン
モニウムクロリド（物質７０％）２５ｇで処理しそして
５時間６０゛Ｃで攪拌する。次いでＮａ０１１水溶液２
０．７ｇ　（１５％濃度）を添加し、この混合物をグリ
シドール（物質９５％）　４０．５ｇで処理しそして６
０℃で５時間攪拌する。続いてこの混合物を酢酸を用い
て中性にし、固体を吸引濾過し、そしてキトザン誘導体
を８０％濃度のイソプロパノールを用いて抽出しそして
乾燥する。得られたキトサン誘導体は、１．１のグリシ
ジル置換度、０．２６の第四アンモニウム基置換度およ
び０．０６のアセチル置換度を有している。

例１および２の生成物は水に容易に溶解しそして、３．
８％の許容し得る不溶性の残留物のみを有するが、比較
例３および４で製造された生成物はほとんど溶解せずそ
してそれぞれ１６．０および１３６９％の不溶性残留物
を有している。比較的高い割合の不溶性成分のため、比
較例で製造される生成物は全ての目的に使用され得ない
。

水溶性キトサン誘導体の製造のための次の例において、
本発明による方法Ａによって活性化されたキトサン生成
物が使用される。

？５ 本発明により活性化された高分子キトサン（Ｉｔ■ｏ含
量：約８０％）　２５０ｇを、懸濁剤中の水含量が４０
〜５０％の範囲にあるような量のｔ−ブタノール、イソ
プロパノールまたはアセトン中に懸濁する。

ｐｎは９〜１０である。

種々の量のグリシジル１・リメチルアンモニウムクロリ
ド（物質７０％、３７．７〜６２．５ｇ）およびエチレ
ンオキシド（２５．５〜６３．８ｇ）を添加する。懸濁
液を９０’Ｃで約８〜１０時間攪拌する。懸濁液を冷却
後、固体を吸引濾過する。誘導体を約８０％濃度のアセ
トンを用いて抽出しそして乾燥する。

使用した物質の量により、置換度は、１．６〜２．５の
ヒドロキシエチルおよび０．１９〜０．２９の第四アン
モニウム基である。アセチル置換度は０．２２〜０．２
６の範囲内にある。

例５は懸濁剤としてアセトンを用いて二段階で行われ、
その際まず反応は４時間８０℃でグリシジルトリメチル
アンモニウムクロリド３７．７ｇ（物質７０％）ヲ用い
、次いで９時間８０″Ｃで６３．　８ｇのエチレンオキ
シドを用いて行われる。置換度は０．４５の第四アンモ
ニウム基、２．５のヒドロキジエチルおよび０．２２の
アセチルである。

全誘導体の水不溶性残留物は０．２重量％未満である。

例６ 例５の方法に続いて、活性化した高分子キトサン２５０
ｇをグリシジルトリメチルアンモニウムクロリド（物質
７０％）　３７．７ｇおよびプロピレンオキシド６７．
３ｇ　と、懸濁剤としても−ブタノール２４４ｇの存在
下に反応する。後処理により、０．３６の第四アンモニ
ウム基置換度、１．３のヒドロキシプ口ピル置換度およ
び０．２５のアセチル置換度を有するキトサン誘導体が
得られる。

水不溶性残留物は１．９重量％である。

例７ 本発明により活性化された低分子キトサン（■２０含ｉ
：　７６．１％）２０９ｇをイソブロパノールまたはア
セトン２００ｇに懸濁する。次いでプロピレンオキシド
１１３．１ｇを配量しそして懸濁液を約９．５時間９０
℃で攪拌する。懸濁液を冷却後、わずかなアセトンで希
釈しそして濾過し、そして固体を９０％濃度のアセトン
を用いて抽出しそして乾燥する。両場合において、キト
サン誘導体は２．０のヒドロキシプ口ピル置換度および
０．１のアセチル置換度を有している。

水不溶性残留物は１．２重量％である。

例８ 水含Ｎ７６．７重量％を有する、本発明により活性化さ
れた高分子キトサン１０７．５ｇをｔ−ブタノール１２
３．ｈおよびトリエチルアミン１１７．３ｇの混合物に
懸濁する。次いで塩化メチル１０６．１ｇを配量しそし
て混合物を６時間８０℃で攪拌ずる。反応生成物を吸引
濾過し、８０％濃度のイソプロパノールを用いて中性範
囲で抽出し、アセ１・ンを用いて水を除去し、そして乾
燥する。結果として得られる第四メチルキトザンは、０
．７の第四１−リメチルアンモニウム基置換度および０
．２２のアセチル置換度を有している。これは水に透明
に溶解し、そして０．１重量％しか残留物を有していな
い。

例９ ８０．４重量％の水含量を有する、本発明により活性化
された高分子キトサン２５５ｇをアセトン３０７．５’
ｇに懸濁する。ｐＨを９，５に調整した後、エチレンオ
キシド３８．１ｇを添加し、そしてこの混合物を１０時
間９０℃で攪拌ずる。冷却後、混合物を酢酸１２．６ｇ
で処理しそしてエチレンオキシド６３．　５ｇと６時間
８０℃で反応する。反応混合物を吸引濾過し、そして固
体を８０％濃度のアセトンを用いて抽出し、アセトンを
用いて水を除去しそして乾燥する。結果として得られる
ヒドロキシエチルキトサンは水に透明に溶解する。水不
溶性の残留物は０．１重量％のみである。誘導体は、２
．１のヒドロキシエチル置換度、０．１４の第四アンモ
ニウム基置換度および０．２１のアセチル置換度を有し
ている。

活性化されていないキトサン（先行技術の）を本発明に
より活性化されたキトサンの代わりに上述の誘導体の製
造において使用すると、全ての場合において生成物中に
著しい水不溶性残留物が存在する（約１２〜１４重量％
）。

水不溶性キトザン誘導体を製造する次の例において、懸
濁剤から濾過しそして水で洗浄した本発明の方法Ｂによ
り活性化された高分子キトサンが使用される。

例１０ 水含量７８．９ｇを有する本発明により活性化されたキ
トサンン４７４ｇをイソプロパノール６００ｇに懸濁す
る。１，２−エボキシドデカン２１３．４ｇおよび１，
２−エボキシヘキサデカン２７８．４ｇを添加し、そし
てこの混合物を、ｐ＋１を９．５ニ調整した後、７時間
１１０’Ｃで攪拌する。続いてこの混合物を濾過し、数
回７５％濃度のイソプロパノール、アセトンおよび石油
エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥する。置換度は、
それぞれ、０．７７のヒドロキシドデシルおよび０．２
９のヒドロキシヘキザデシル、そして両方の場合に０．
１９のアセチルである。

Ｎ−ヒドロキシドデシルキトサンはＬｉＣＩをジメチル
アセトアミドに溶解した５％濃度の溶液に自由に溶解し
そしてジクロロ酢酸には幾分溶解するが、Ｎ−ヒドロキ
シヘキサデシノレキ１・ザンがこれらの２容剤中で単に
膨川ずる。両方の誘導体は、実質的に、無極性溶剤、例
えばトルエンおよび石油セーテル中で膨潤する。

例１１ 例１０で製造した、Ｎ−ヒドロキシドデシルキトザン３
０ｇ　とＮ−ヒドロキシヘキザデシルキトザン２３．６
ｇを８０％濃度の１，−フ゛クノーノレ３００ｇに懸？
蜀しそして攪拌した懸濁液を水酸化ナ１・リウム溶液（
５０％濃度）３．８８ｇで処理する。次いで、プロピレ
ンオキシド５６．３ｇを配量し、そしてこの混合物を１
０時間９０℃で攪拌する。冷却後、混合物をＨＣＩ　（
３６％濃度）４．９ｇを用いて中性にし、塩がなくなる
まで固体を水で洗浄し、そして減圧下に６０℃で乾燥す
る。

置換度は、Ｎ−ヒドロキシドデシルギトサン誘導体の場
合０．７のヒドロキシプロビルそして０．０２のアセチ
ルであり、Ｎ−ヒドロキジヘキサデシル誘導体の場合２
．１のヒドロキシブロビルそして０．０５のアセチルで
ある。

結果として得られる誘導体はジメチルスルホキシド、ジ
クロロ酢酸およびジメチルアセ１・アミド中５％濃度の
ＬｉＣＩ溶液に溶解し、そして、実質的に膨潤して、多
価アルコール、例えばエチレングリコール、プロピレン
グリコールおよびクロロヒドリンに幾分溶解する。該誘
導体は一価アルコール、ジメチルアセトアミドおよびジ
メチルホルムアミド中で膨潤する。

例１２ 例１０で製造したＮ〜ヒドロギシドデシルキトサン３１
ｇまたはＮ−ヒドロキシ−ヘキザデシルキトザン２３．
８ｇを、酢酸１５０ｇおよび無水酢酸２５０ｇの混合物
中に懸濁する。過塩素酸１ｇの添加後、該懸濁液を４日
間室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈しそして固体
を吸引濾過し、水に取り、中性にし、水で塩がな《なる
まで洗浄しそして減圧下に５０℃で乾燥する。置換度は
Ｎ−ヒドロキシドデシル誘導体の場合１．１のアセチル
であり、そしてＮ−ヒド口キジヘキザデシル誘導体の場
合は１．５である。

ＣＩ２−誘導体はジクロロ酢酸に、ジメチルアセトアミ
Ｆ中５％濃度のＬｉＣｌ溶液に溶解し、そして幾分クロ
ロヒドリンに溶解する。Ｃ　Ｉ　６−誘導体はジクロロ
酢酸中にしか溶解しない。両方の誘導体は実質的にトル
エン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ピリジンお
よびエタノールアミン中で膨潤する。

例１３ 本発明により活性化されたキトザン２４８ｇ（ＴｏＯ含
量：２０ｈ）をイソプロパノール３００ｇ中に懸濁し、
そしてメチルビニルケトン４０．８ｇとともに８時間８
０’Ｃ”ｒｐｌｌｌＯで攪拌する。冷却後、該混合物を
濾過しそして固体を７５％濃度のイソプロバノールで洗
浄し、アセトンを用いて水を除去しそして乾燥する。

該誘導体（３−オキソブチル置換度−１．４，アセチル
置換度＝０．　１４）は高程度で、ジメチルアセトアミ
ド中５％濃度のＬ　ｉ　Ｃ　ｌ　溶液に溶解しそしてあ
る程度実質的に膨潤して、ジクロ口酢酸およびクロロヒ
ドリンに溶解する。顕著な膨潤がトルエンおよび石油エ
ーテル中で同様に観察される。塩酸塩は非常に良好な吸
水度を有しておりそして水中でゲルを形成する。

例１４ 本発明により活性化されたキトサン４５４ｇ　（水含量
は４０４ｇである）をメタノール６００ｇ中に懸濁する
。

ノナナール８１．８ｇを添加しそしてＩＩ（：ｌを用い
てｐＨを５．３に８周整する。

攪拌した懸濁液をＮａ−ＢＩｌ３ＣＮ　２１．８ｇで処
理する。

徐々に上昇するｐＨを３〜４日ごとに繰り返し６に調整
する。

反応終了後、ｐｌｌを希水酸化ナＩ・リウム溶液を用い
て１１に調整しそして固体を吸引濾過し、塩がなくなる
まで水で抽出しそしてアセトンを用いて水を除去する。

次いで石油エーテルで洗浄しそして該生成物を減圧下に
４０℃で乾燥する。見出される置換度は１．４のノニル
および０．０４のアセチルである。

５０％濃度の酢酸中で数日間生成物を攪拌してもＮ−ノ
ニルキトサンの窒素含量にいかなる変化も生じない。生
成物は完全にジクロ口酢酸中に溶解しそして専らジメチ
ルアセトアミド中５％濃度のＬｉＣＩ溶液に溶解する。

該生成物はトルエン中で非常に膨潤する。

例１５ 例１４に従って製造したＮ−ノニルキ１−ザン３０ｇを
９０％濃度のｔ−ブタノール３３３ｇ中に懸濁しそして
激しく攪拌する該懸濁液を水酸化ナトリウム熔液（５０
％ｆａ　度）　３　．　６　ｇで処理する。次いでプロ
ピレンオキシド５４ｇを配量する。反応混合物を１０時
間９０’ｃＴ：攪拌する。冷却後、反応混合物をＩＩｃ
Ｉ（３６％濃度）　４．６ｇを用いて中性にしそして水
で希釈し、そして該生成物を吸引濾過し、水で洗浄しそ
して減圧下に５０℃で乾燥する。

ヒドロキシプ口ピルーＮ−ノニルキトサンは、０．８の
ヒドロキシプ口ピル置換度そして０．０１のアセチル置
換度を有し、そしてジクロ口酢酸、ジメチルアセトアミ
ド中５％濃度のＬｉＣＩ溶液にそしてクロロヒドリンに
溶解し、そして幾分ジメチルスルホキシドに溶解する。

該生成物は、好ましくは長鎖のおよび多価のアルコール
、例えば、イソブタノール、Ｆデカノール、エチレング
リコール、プロピレングリコール中、ならびに、ジオキ
サン、ジメチルグリコール、塩化メチレン、ジメヂルホ
？ムアミトおよびジメチルアセ「アミト中で、非常に膨
潤する。

例ｌ６ 例１４で製造したＮ−ノニルキトザン３４．２ｇを例１
２の手順に従ってアセチル化する。アセチル置換度は２
．６である。

アセチルーＮ−ノニルキトサンはジクロロ酢酸、ジメチ
ルアセトアミド中５％濃度のＬｉＣ］溶液にそしてクロ
ロヒドリンに溶解し、専らスルボランに溶解しそして幾
分ジメチルスルホキシドに溶解する。生成物は酢酸エチ
ル、ジメチルグリコール、アセ１・ン、１ヘルエン、塩
化メチレン、ビリジン、ジメチルボルムアミドおよびジ
メチルアセトアミド中で非常に膨潤する。

例１７ 本発明により活性化されたキトサン２２９ｇ　（Ｉｆ■
Ｏ含Ｍ：７８．２％）を水がなくなるまでメタノールで
洗浄する。未だメタノールで湿っているキトザンをメタ
ノール２００ｇ中に懸濁しそして該懸濁液を無水ドデセ
ニルコハク酸１１６．５ｇで処理しそして１７時間７０
℃で懸濁ずる。該混合物を冷却しそして吸弓濾過した後
、固体を８０％濃度のイソプロパノールで塩がなくなる
まで洗浄し次いでアセトンで洗浄する。該生成物を空気
で乾燥する。該生成物は、０．４９のスクシニル置換度
そして０．２８のアセチル置換度を有する。

（３−　ドデセニル）一スクシニルキトサンはクロロヒ
トリンに幾分溶解する。該キトサンはジクロロ酢酸、ジ
メチルアセ１・アミド中５％濃度のＬ　ｉ　Ｃ　Ｉ溶液
、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびス
ルホラン中で非常に大きく膨潤する。

例１８ 本発明により活性化されたキトサン（水含量二８１．５
％）９３．５ｇをジオキサンで洗浄し未だ存在する水を
置換する。湿った生成物をジオキサン２００ｇ中に懸濁
する。無水ピリジン２７．　７ｇを添加後、イソノナン
酸クロリド５２．９ｇを該攪拌懸濁液に滴加し、そして
該懸濁液を３日間室温で攪拌する。該生成物を水に取り
、吸引濾過し次いで塩がなくなるまでまずｐｌｌｌｌで
次いでｐＨ７で８０％濃度のアセトンを用いて洗浄しそ
して減圧下）こ５０゜辷で乾燥する。

２．１のイソノナノイル置換度そして０．２９のアセチ
ル置換度が見出される。

インノナノイルキトサンはクロロ酢酸にのみ溶解する。

クロロヒドリン、ジメチルアセトアミド中５％濃度のＬ
　ｉ　Ｃ　Ｉ　’ｌ容冫夜、ピリジンおよび１〜ルエン
中で、該キトザンは非常に膨潤し、塩化メチレンおよび
スルホラン中では中程度に膨潤する。

水不溶性の生成物に関する実施例の全てにおいて、生成
物を各場合において記載された溶剤中に溶解する際に本
質的な残留物は全く見出ざれ得す、そして生成物が膨潤
する際に塊の形成は全く見出され得す、この事実は、本
発明により活性化されたキトサンからの誘導体の製造に
おける反応速度は適当に高いという結論を与える。さら
に実施例において見られるように、本発明により活性化
されたキトザンを出発物質として用いると、キトサンに
高い置換度で広い空間的な広がりを持つ高度の疎水性置
換基を導入することも可能である。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）塩形成のために酸を添加し好ましくは次に塩基を
   添加することによるキトサンの活性化方法において、酸
   の添加および好ましく行われ得る塩基の添加を、キトサ
   ン塩がほとんど溶解しない懸濁剤中で行うことを特徴と
   する、上記方法。
2. （２）懸濁剤が無機塩の水溶液である、請求項１記載の
   方法。
3. （３）懸濁剤が有機媒質または水と有機媒質との混合物
   である、請求項１記載の方法。
4. （４）使用されるキトサンが１ｍｍ未満の粒度に砕かれ
   ている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. （５）使用されるキトサンが０．０５〜０．２ｍｍの粒
   度に砕かれている、請求項４記載の方法。
6. （６）水溶液の塩含量が２％から飽和限界までである、
   請求項２、４および５のいずれか１項に記載の方法。
7. （７）塩化物、硝酸塩、硫酸塩または酢酸塩が塩溶液の
   ために使用される、請求項２、４、５および６のいずれ
   か１項に記載の方法。
8. （８）懸濁剤中の有機媒質の含量が４０〜６０％である
   、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
9. （９）活性化が２０〜１５０℃の温度で行われる請求項
   １〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. （１０）活性化が５０〜７０℃で行われる、請求項９記
    載の方法。
11. （１１）活性化が１〜６００分の時間中で行われる、請
    求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. （１２）活性化が１０〜６０分の時間中で行われる、請
    求項１１記載の方法。
13. （１３）１〜５のｐＨが、キトサンを酸性にした際に維
    持される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法
    。
14. （１４）２〜３のｐＨが維持される、請求項１３記載の
    方法。
15. （１５）塩基の添加後に８〜１３のｐＨが維持される、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. （１６）９〜１１のｐＨが維持される、請求項１５記載
    の方法。
17. （１７）活性化が攪拌しながら行われる、請求項１〜１
    ６のいずれか１項に記載の方法。
18. （１８）請求項１〜１７のいずれか１項により活性化さ
    れたキトサンを、それ自体公知でかつ多糖またはアミン
    の反応に一般に適した試薬と反応させることを特徴とす
    る、キトサン誘導体の製造方法。
19. （１９）水性の、塩を含む懸濁液中で活性化され、活性
    化後濾過され、塩残留物を、塩が溶解する適当な溶剤を
    用いて洗浄することにより除去し、そして、必要に応じ
    て、乾燥したキトサンが使用される、請求項１８記載の
    方法。
20. （２０）水溶性キトサン生成物を形成し得る試薬を反応
    に用いる、請求項１８または１９記載の方法。
21. （２１）水不溶性のキトサン生成物を形成し得る試薬を
    反応に用いる、請求項１８または１９記載の方法。