JPH02202823A - 抗後天性免疫不全症候群ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗ウィルス作用を示し、医薬品として有用な
ヘテロポリ酸塩を有効成分とする抗後天性免疫不全症候
群ウィルス剤に関するものである。

（従来の技術） 後天性免疫不全症候群とは、麻薬などの薬物濫用者、男
性の同性愛者などの間で流行している病気である。また
、血液製剤からの感染も問題となっている。通常、ＡＩ
ＤＳ　（Ａｃｑｕｉ　ｒｅｄＩｍｍｕｎｏ　　Ｄｅｆｉ
ｃｉｅｎｃｙ　　５ｙｎｄｒ　ｏｍｅ）と称されている
。この病気にかかると免疫機能が著しく低下し、感染症
などが原因で死亡し、その死亡率は極めて高い。

このようなＡＩＤＳ発症のメカニズムについては種々提
案されている。例えば、ＡＩＤＳウィルス（ＨＩ　Ｖ）
が標的細胞であるＣＤ−４抗原陽性のヘルパーＴ細胞に
次々に感染し、ウィルス増殖と細胞破壊を繰り返すこと
により、免疫不全を起すものと考えられている。しかし
ながら、ＡＩＤＳＲ症のメカニズムについてはまだまだ
不明な点が多く残されている。

この分野における分子生物学的研究には、めざましいも
のがあり、ＨＩＶの特徴も徐々に明らかになりつつある
。その結果、ＨＩＶの特徴として、ウィルスの遺伝子構
造が、他のレトロウィルスと比較して著るしく複雑であ
り、感染症、増殖能という機能の面でも多様性を示すウ
ィルスであること、非常に変異しやすいウィルスである
こと等が挙げられる。

これらの知見に基づいて、ＡＩＤＳウィルスの増殖阻害
法、感染防止法などが提案されている。

ＡＩＤＳウィルスの増殖抑制物質の主なものとしては、
核酸誘導体であり逆転写酵素阻害剤である。

それらの多くは、かなり以前から別の目的で開発された
り、使用されていたものである。その内で最もよく研究
されているものにＡＺＴがある。ＡＺＴは、ＭＴ−４細
胞の新鮮感染系でも選択的にＨＩＶの増殖を制御する。

また、臨床試験でもブラセボを対照にしたコントロール
実験で有効性が認められている。しかし長期投与では、
骨髄障害などの副作用のあることが知られており、これ
にかわる薬剤の開発が急務である。

以上のように、現在では、ＡＩＤＳウィルスに対する有
効な薬剤が開発され、実用化されつつある。しかしなが
ら、まだ充分な効能を有する抗後天性免疫不全症候群ウ
ィルス剤は現われておらず、また抗ＡＩＤＳウィルス治
療効果の向上、あるいは、投与における副作用に対する
問題が残されており、これにかわる薬剤の出現が望まれ
ている。

（発明が解決しようとする課題） 従って、本発明の目的は、上述の目的にかなう性質を持
つなる新規な抗後天性免疫不全症候群ウィルス剤を提供
することにある。また本発明の他の目的は、強い抗ウィ
ルス作用を有し、かつ副作用の非常に低い抗後天性免疫
不全症候群ウィルス剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） これらの諸口的は、つぎの一般式（Ｉ）［ＸＭ１２０４
ｏコ　ｐ−（Ｉ　　） ［ただし、Ｘは周期律表ＩＩＩ〜■族および遷移金属群
より選ばれた１種の元素のイオン、Ｍはモリブデン、タ
ングステン、アルミニウム、バナジウム、ニオブ、タン
タル、コバルト、ニッケルおよびチタンよりなる群から
選ばれた１種または３種まで混合されたイオン、Ｏは酸
素であり、またＰは正の整数である。］で表わされるヘ
テロポリ酸イオンの塩を有効成分とする抗後天性免疫不
全症候群ウィルス剤により達成される。

本発明の抗後天性免疫不全症候群ウィルス剤を水溶液と
するときは、ｐＨ４〜８の範囲で化学的に十分安定であ
る。

ここで化学的に十分安定とは、ポリ酸化合物の水溶液の
室温下での経時変化が、ポリ酸イオンの電気化学的な還
元に基づく電流測定による結果、はとんど変化しないこ
とを表わしている。具体的には、０．１モルを含むｐＨ
４〜８までの種々のｐＨに調整（ＨＣｊ１０４およびＨ
ＣＵ、その他の緩衝溶液で調製）された本発明のポリ酸
化合物の水溶液について、滴下水銀電極による微分パル
スマポーラログラム測定（ＥＣ＆Ｇ　　ＰＩぜＡ　−１
７４Ａ＋３０３ポラログラフイ測定器使用）を行った場
合、ポリ酸イオンの第一還元波（最も正の電位を示す還
元波）の電流ピーク値が、測定開始後１時間以内で２．
５℃の測定温度下、７０％以上保持されることを意味す
る。

（ＴｌＥ用） 本発明による抗後天性免疫不全症候群ウィルス剤に使用
されるペンタポタシウムドデカタングストボレート（Ｐ
ｅｎｔａｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｄｏｄｅｃａ　　ｔｕｎ
ｇｓｔｏ　ｂ。

ｒａｔｅ）およびヘプタポタシウムジチタネートデカタ
ングストホスフェ−）　（Ｈｅｐｔａｐｏｔｔａｓｉｕ
ｍ　ｄｉｔｉｔａｎａｔｅ　ｄｅｃａｔｕｎｇｓｔｏ　
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は一般式［ＸＭ１２０４ｏコｐ−
で表わされるＫｅｇｇｉｎ型へテロポリ酸イオン（ただ
し、Ｘは周期律表ＩＩＩ〜■族および遷移金属群より選
ばれた１種のイオン、Ｍはモリブデン、タングステン、
アルミニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、コバル
ト、ニッケルおよびチタンよりなる群から選ばれた１種
または３種まで混合されたイオン、Ｏは酸素であり、ま
たＰは正の整数である）またはへテロポリ酸イオンの塩
である。

本発明で使用されるポリタングステン酸塩は、クラスタ
ー化合物であるヘテロポリ酸の１種であり、タングステ
ン原子に酸素原子が通常４あるいは６個配置した構造を
基本単位として、これが陵または頂点を介して結合した
構造をもつオキソ酸イオン多核錯体である。このような
ヘテロポリ酸中のポリ酸イオンの一般的特徴として、次
のようなものがある。

（１）６〜２５へのイオンサイズであり、１，０００〜
１０，０００の分子量を示す。

（２）多くのものは結晶として得られ、水および極性溶
媒に対する溶解度が大きい。

（３）水利分子の数が大きい。

（４）強い酸化剤である（多電子プール剤として働く）
。

ポリ酸イオンは、固体および溶液において、光酸化還元
反応を行なう性質を有し、表示機能素子への応用等、工
業的にも非常に期待をもたれつつある。一方、これらの
化合物の反応性の高さは、生理活性作用を有することが
予想され、種々の研究の結果、ポリ酸イオン、例えばポ
リタングステン酸塩に非常に顕著な抗ウイルス効果、特
に、最近問題になってきた後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）ウィルスを初めヒトレトロウィルスによる諸疾患
に有効性を有することを見出だしたのである。このこと
は、これらポリタングステン酸塩がウィルスの逆転写酵
素活性の阻害作用を有していることから予想されること
である。

このようなポリタングステン酸塩としては、ナトリウム
、カリウム、セシウム、カルシウム、ストロンチウム、
バリウム、アンモニウム、水素、メチルアンモニウム、
エチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチ
ルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、ジエチル
アンモニウム、イソプロピルアンモニウム、ジイソプロ
ピルアンモニウム、プロピルアンモニウム、ジプロピル
アンモニウム、ブチルアンモニウム、ジブチルアンモニ
ウム、トリブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、グアニジニウム等からなる群より選ばれた陽イオ
ンの塩が挙げられる。

本発明のへテロポリ酸塩としては、例えば次のような化
合物がある。

１、　　［ＸＷ１２０４ｏ］　ｐ−：　Ｘ＝Ｈ，Ｈ２、
Ｂ、　ＡＩ。

Ｇａ　（ＩＩＩ）、　　Ｐ　（Ｖ）、　Ａｓ　（Ｖ）、
　　Ｃｒ　（ＩＩＩ）。

Ｍｎ　　（ＩＶ）　、　　Ｆｅ　　（ＩＩＩ）　、　　
Ｃｏ　　（ＩＩＩ）　、　　Ｃｏ　　（ＩＩ）Ｃｕ　　
（ＩＩ）、Ｃｕ　　（Ｉ）、　　Ｚｎ、Ｓ　ｅ　　（Ｉ
Ｖ）。

Ｔ　ｅ　　（ＩＶ）　　、　　Ｓ　ｂ　　（ＩＩＩ）　
　、　　Ｂ　ｉ　　（ＩＩＩ）　。

２、　　　［ＸＭｏ　　　　Ｏコ　ｐ−：　　Ｘ＝Ｓ　
　ｉ、　　Ｇｅ　　（ＩＶ）　　。

Ｐ　　（Ｖ）、Ａｓ　　（Ｖ）、Ｖ　　（Ｖ）、Ｔｉ　
　（ＩＶ）。

Ｚ　ｎ　　（ＩＶ）　　、Ｉ　ｎ　　（ＩＩＩ）　　、
Ｈ２ｌＭｏ０（３＋ゝ〉−：Ｘ−１〜３； ３、　　　［ＰｖＭｏ１２−ｘＯ４ｏコｃｐｖｗ　　　
　　ｏ　　　コ　（３＋ｘ）二Ｘ＝１〜４，４．　　　
［ＺｎＷ１２−ｘ　　４０ １１°ｏｏ　４０］”− ［ＺｎＷ　　１１ＣｏＯ４０コ ［ＧａＷ　１１ＣｕＯ４０］ ［ＧａＷ　１１ＧａＯ４０］ 一 ［ＰＷ　　Ｔ１２０４０１ ｃＰＷｌ、Ｔｉ０４０］ ５、　　　　［（ｎ−Ｃ４Ｈ９）　　４　　Ｎａ４　８
１ＭＯ１２０４０゜１１４ＧＯＭｏ１２０４ｏ、Ｎａ４
ＧＯＭｏ１２０４ｏ。

［（ｎ−Ｃ４ｔ（９）　　４　　Ｎａ４　　ＧｅＭｏ１
２ｏ　　４０’Ｎａ２１１ＰＭ０１２０４ｏ。

［（ｎ−Ｃ＋　Ｈ９）　４　Ｎａ４　ＰＭＯ１２０４ｏ
。

［（ｎ−Ｃ４Ｈ９）　　４　　Ｎａ４　　ＡＳＭＯ１２
０４０゜Ｋ　５　ＢＷ１２０４０・ ［（ｎ−Ｃ４Ｈ９）　４　Ｎａ４　ＨＢＷ　１２０４ｏ
。

ＩＩ　４　ＳＩＷ　１２０４０．Ｋ　４　ＳＩＷ　１２
０４ｏ　。

Ｂａ２５１ｗ１２０４゜ ［（Ｃ１ｌ　　３　　）　　４　　Ｎ　　コ　４　Ｓｚ
Ｗ　　１２０　４０゜［（ｎ−Ｃ４１１９）　　４　　
Ｎａ４　ＳｉＷ　　　　Ｏ、（Ｎｌ１４）８１ｗ１２０
４ｏ１ １１４ＧｅＷ　　Ｏ、Ｋ　４　ＧｅＷ　１２０４０゜［
（ｎ−Ｃ４ＩＩ　　９　　）　　４　　Ｎａ４　　Ｇｅ
Ｗ　　１２０　４ｏ。

ＩＩ　３　ＰＷ１２０４ｏ、Ｎａ　３　ＰＷ１２０４ｏ
。

Ｎａ３　ＡｓＷ　１２０４０ ［（ｎ−Ｃ４Ｈ９）　４　Ｎａ４　ＡｓＷ　１２０４０
、Ｋ　　　［Ｓｉ　Ｎｉ　Ｗ　　１ｔＯ４０Ｈ２コ　。

本発明による抗後天性免疫不全症候群ウィルス剤は、通
常、固体または液体担体、特に液体担体中で一般式［Ｘ
Ｍ１２０４ｏ］ｐ−を有する前記化合物の少なくとも１
種を含んでいる。本発明による化合物は、公知の活性物
質と併用することもできる。

本発明によれば、抗ウイルス用の投与形態はいかなる適
当なおよび／または従来のタイプのものでもよい。前記
化合物が被経口的、皮下的、静脈的および腹腔内経路で
投与される場合には、担体は蒸留水または生理食塩水の
無菌液体、特に水である。一般に注射用水溶液の水担体
は有効物質１０ｍｇ／ｍｌ　（１，０％）を含有してい
る。発明による化合物は、経口投与形態でも投与でき、
軟膏剤、外用点眼剤等の剤型としても好適である。もっ
と好適な経口投与形態ではタブレット、カプセル、粉末
、懸濁液等である。これらの投与形態では、組成物全量
に対して少なくとも１．０〜３．０％（重量）が好まし
い。前記化合物の投与量は大人で通常１日当１１００Ｉ
ｕ〜３０００ｍｇである。

（実施例） 次ぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。

合成例１ ガラスビーカー中の純水１００ｍ１にタングステン酸ナ
トリウム１００ｇおよびホウ酸５ｇを溶解後、６Ｎ−塩
酸を加えて溶液ｐＨを２．０にした。

この酸性溶液を約５時間還流し、冷却後濾液を再び塩酸
で溶液ｐＨを２．０にした後３０分還流し、２０ｇの塩
化カリウムを加えて冷却した。生成した沈澱を濾別しジ
エチルエーテルで２回洗傭し、温水で２回再結晶した。

元素分析、熱分析およびＮＭＲスペクトルにより得られ
た結晶は、Ｋ５　ＢＷ１２０４ｏ・１５Ｈ２０であった
。

合成例２ ガラスフラスコ中にリン酸二水素ナトリウム６ｇおよび
タングステン酸ナトリウム３０ｇを加え、これを１００
ｍ１の純水に溶解させる。さらに四塩化チタン１．８ｍ
ｌをゆっくりと滴下させながら溶液を攪拌した。２０分
間溶液を還流し、直ちに濾過し、濾液に３０ｇの塩化カ
リウムを加え、さらに生じた沈澱を濾別し、温水で２回
再結晶した。

元素分析、熱分析およびＮＭＲスペクトルは、Ｋ７　Ｐ
　ＷｔｏＴ　１２０４ｏ　”　６　Ｈ２０（化合物Ａ）
を与えた。

実施例１ 抗ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）増殖阻害活性の測
定 原田などの方法に従って、ＨＩＶの増殖阻害活性を測定
した［５ｃｉｅｎｃｅ　、　２２９．５６Ｂ−５６６３
（１９８５）］。

測定条件 細胞：　ＭＴ−４（ＨＴＬＶ　−Ｉ　−ｃａｒｒｙｉｎ
ｇ　ｅｅｌｌ　１ｉｎｅ） ウィルス：ＨＴＬＶ−ｍｂ　（ＨＩＶの一種）ＨＴＬＶ
−ｍｂはＨＩＶ産生細胞で あるＭ　ＯＣＬ　Ｔ　　４　／　ＨＩ　Ｖ　１（ＴＬＶ
−１細胞の培養上清より調整した。

ウィルスの力価は１ｘ１０６ＴＣＩ Ｄ５ｏ／ｍ１であった。

培地：ＲＰＭＩ−１６４０（１０％牛脂児血清、１００
ＩＵ／ペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシ
ンを含む。） 培養条件＝２４穴培養トレーの各ウェルにＭＴ４細胞（
１ｘ　１０５／ｍｌ、０．２ ｍ１）とＨＴＬＶ−ｍｂ　（２ｘ１０４ＴＣＩＤ５ｏ／
ｍｌ　０．２ｍｌとを入れ（ＭＯＩ＝０．０２）　、１
時間培養 する。ウィルス吸着後、培地で希釈 した化合物Ａ　（０，６ｍ１）を加え全量を１．０ｍｌ
とし、３７°Ｃで４日 間培養する。対照としてＨＴＬＶ ｍｂ非感染細胞と化合物Ａ未処理細 胞とを用いる。

細胞変性効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　
）の測定＝４日間培養後のウィルス感染細胞および非感
染細胞中の生細胞数をトリパンブルー染色により求める
。化合物Ａ無添加培養でのウィルス感染細胞および非感
染細胞中の生細胞数との比較から細胞変性を評価する。

得られた抗ＨＩＶ活性（ＣＰ　Ｅ）結果を第１表に示す
。

第１表から、化合物Ａは、特に２５〜１００μｇ　／　
ｍｌにおいてＭＴ−４と（ＭＴ−４／ＨＩＶ）の比較か
ら毒性が少なく、かつＣＰＥ抑制効果に優れることが判
る。

実施例２ 逆転写酵素阻害作用の測定： 下記の測定方法にしたがって測定した。

測定溶液組成 トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）　　１００ｍＭＭｇ
Ｃ１２５ｍＭ ＮａＣ１６０ｍＭ ジチオスレイトール　　　　　　　　　　　５ｍＭ［３
Ｈコ　チミジン三リン酸　　　　　　０．　２ｍＭ；　
１２．５μｃ　ｉ／ｍｌ ポリチアニル酸　　　　　　　　１０μｇ　／　ｍｌデ
オキシチオミジル酸 オリゴマー（１２〜１８）　　　０．０４Ｕ／ｍｌトリ
骨髄芽球症ウィルス由来逆転写酵素（生化学工業株式会
社製）　　　　９．ＯＵ／ｍ１試験液： 化合物Ａを５　ｍｇ　／　ｍｌ濃度でジメチルスルホキ
シドに溶し蒸溜水で希釈し、試験液を調整した。

測定方法： 測定溶液５０μｍを試験液５０μｍと混合し、３７°Ｃ
で１時間反応させた。氷冷して反応を止めた後、反応混
合物の５０μｍを直径２．４ｃｍの円形のＤＥＡＥセル
ローズ紙に吸い取らせ、これを５％リン酸ニナトリウム
（１２結晶水）水溶液で三回、蒸溜水およびエタノール
で一回づつ洗浄した。放射能の測定は、シンチレーショ
ンカウンターにて行なった。

得られた結果を第２表に示す。

第２表から、化合物Ａは、少量でも逆転写酵素阻害作用
を示すことが判る。

（発明の効果） 本発明は、一般式（Ｉ） ［ＸＭ１２０４ｏ］ｐ−で表わされるヘテロポリ酸イオ
ンの塩を有効成分とする抗後天性免疫不全症候群ウィル
ス剤であるから、後天性免疫不全症候群に対し極めて有
効に作用して阻害または抑制し、しかも毒性は低いとい
う利点がある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ［ＸＭ＿１＿２Ｏ＿４＿０］＾ｐ＾−（ I ）［ただし
   、Ｘは周期律表III〜VI族および遷移金属群より選ばれ
   た１種のイオン、Ｍはモリブデン、タングステン、アル
   ミニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、コバルト、
   ニッケルおよびチタンよりなる群から選ばれた１種ある
   いは３種まで混合されたイオン、Ｏは酸素であり、また
   Ｐは正の整数である。］で表わされるヘテロポリ酸イオ
   ンの塩を有効成分とする抗後天性免疫不全症候群ウィル
   ス剤。