JPH02180847A

JPH02180847A - 皮膚疾患の処置用の製剤学的組成物

Info

Publication number: JPH02180847A
Application number: JP1292519A
Authority: JP
Inventors: John A Mclane; ジヨン・アーサー・マクレイン; Milan R Uskokovic; ミラン・ラドジエ・ウスココビツク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1990-07-13
Also published as: PH27006A; AU635906B2; DK565089A; CA2002715A1; US5021451A; EP0369263A2; DK565089D0; EP0369263A3; NZ231353A; AU4464089A; ZA898605B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式式中、Ｒ１は水素であり、モしてＲ２はヒドロキシであ
るか、あるいはＲ１メチルであり、モしてＲ２は水素で
あり、Ａはアルキル；シクロアルキル；アルケニル；ト
リフルオロメチル置換アルキル；フェニル；ハロフェニ
ル：フェニル−Ｃ＋　　Ｃ３アルキル；ハロ、ｃｌ−Ｃ
，アルキルおよびＣ，−Ｃ，アルコキシから成る群より
選択される１〜３個の置換基でフェニルが置換されたフ
ェニル−ＣＩ　Ｃｓアルキルであるか、あるいはＡはＲ３０（ｃ　Ｈｔ）、−ｃ　−（ｃ　Ｈ３）（Ｒ４）−
であり、ここでＲ３は水素または（Ｃ＋Ｃｓアルキル）
ｃ−（０）−であり、Ｒ４は水素また°はメチルであり
、モしてｎは１〜５である、の化合物または式ｒ２の化
合物の製剤学的に許容されうる塩、Ｃ，−Ｃ，アルキル
エステル、アセチルアミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキルエステ
ル、フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、ジメチル
アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキルエステルまたはσ−モノグ
リセリドの使用に関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである：式■および式
ＩＩ式中、Ｒ１は水素であり、モしてＲ２はヒドロキシであ
るか、あるいはＲ，メチルであり、モしてＲ２は水素で
あり、Ａはアルキル；シクロアルキル；アルケニル；ト
リフルオロメチル置換アルキル；フェニル；ハロフェニ
ル；フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル；ハロ、Ｃ２Ｃ５ア
ルキルおよびＣ＋　　Ｃｓアルコキシから成る群より選
択される１〜３個のＲ換基でフェニルが置換さｈｔニフ
エニル−Ｃ，−Ｃ３アルキルであるか、あるいはＡはＲ３０（ＣＨり−−Ｃ（ＣＨ３ＸＲ４）−であり、ここ
でＲ１は水素または（Ｃ＋　−Ｃｓアルキル”）Ｃ−（
０）−であり、Ｒ，は水素ｔｔ二はメチルであり、モし
てれは１〜５である、の化合物または式ＩＩの化合物の製剤学的に許容されう
る塩、Ｃｔ”’−Ｃ−アルキルエステル、アセチルアミ
ノ−Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、フェニル−Ｃ，＝Ｃ
，アルキルエステル、ジメチルアミノーＣ，−Ｃ，アル
キルエステルまｔ；はａ−モノグリセリドは、高増殖性
の病気の処置、例えば、乾鮮に有用である。

式■および式ＩＩの好ましい化合物は、次の式の化合物
である：式！および式ＩＩの化合物および式［１の上に示しＩ：
塩類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖性
皮膚の病気、例えば、転回、基底細胞癌、偏平上皮癌、
角化症、および角質化の疾患の処置において有用である
。これらの化合物は、経口的または局所的に投与するこ
とができる。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物および式ＩＩの上に示した塩
類、エステル類およびモノグリセリド類の局所的製剤学
的組成物は新規であり、そしてまた本発明の目的である
。

Ｒ１がメチルであり、そしてＡが上に定義した通りであ
る、式Ｉおよび式Ｉｆの化合物は、米国特許第４．４４
４．７８４号および米国特許第４゜４５０．１７１号に
開示された方法により調製することができる。

式Ｉの化合物は、米国特許第４．４４４．７８４号に記
載されている方法に類似する方法で式■■の化合物に転
化される。

式ｖＳｖｒ、ＩＸおよびＸの化合物は、米国特許第４．
３４６．２２７号に記載されている既知の方法により調
製することができる。

ここで使用するとき、用語「乾鮮」（ｐｓｏｒｉａｓｉ
ｓ）は、皮膚の調節機構を変更する高増殖性皮膚の病気
を呼ぶ。特に、表皮の増殖、皮膚の炎症の応答、および
調節分子、例えば、リンホカインおよび炎症因子の発現
における一次および二次の変更を包含する。乾廖の皮膚
は、形態学的に、表皮細胞のターンオーバーの増加、表
皮の厚さの増加、異常な角質化、真皮層中への炎症細胞
の浸潤および基底廁砲のサイクルの増加を引き起こす表
皮中への多形核白血球の浸潤により特徴づけられる。さ
らに、高角化および錯角化の細胞が存在する。

用語「角化症Ｊ　　（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、「基底細
胞癌」（ｂａｓａｌ　ｃｅ目ｃａｒｃ　１ｎｏｎ＋ａｓ
）、むよび「角質化の疾患Ｊ　（ｄｉｓｏｒｄｅｖｓ　
ｏｒ　ｆｅｒａＬｉｎｉｚａｔｉｏｎ）は、皮膚細胞の
増殖および分化の調節機構が崩壊している、高増殖性皮
膚の病気を呼ぶ。　式ｒおよび式ＩＩの化合物および式
ＩＩの上に示した塩類、エステル類およびモノグリセリ
ド類は、皮膚高増殖の拮抗剤、すなわち、ヒトケラチノ
サイトの高増殖を阻害する因子として活性である。これ
らの化合物は、さらに、ケラチノサイトの分化において
変更に対して拮抗する。したがって、これらの化合物は
、高増殖性皮膚の病気、例えば、靴磨、基底細胞癌、角
質化の疾患および角化症の処置のための薬物として有用
である。

ここで使用するとき、用語「ハロ」はクロロ、フルオロ
、ブロモまｊ；はヨードを意味する。

ここで使用するとき、用語「アルキル」は、１〜１０個
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化
水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イングロビ
ルなどを意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０（１ｍの炭素原子
を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチルなどを意味する。

用語「アルケニル」は、２〜ｌＯ個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、例えば、プロペ
ニルなどを意味する。

用語「トリフルオロメチル置換アルキル」は、１個の水
素がトリフルオロメチルで置換されたＣ　ｒ　−Ｃｔ　
＊直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを意味する。

用語「ハロアルキル」は、３個までのハロゲンで置換さ
れたフェニルを意味する。

用語「フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル」は、１〜３個の
炭素原子を有するアルキルを意味し、そしてその水素の
１つはフェニルにより置換されている。

ここに表す式において、種々の置換は次ぎの表記法の１
つにより核に結合しているとして示される：テーバーを
もつ線（〜）は分子の平面より上に存在する置換基を示
す（β−配向）およびダッシュ線（〜）または（−−−
）は分子の平面より下に存在する置換基を示す（α−配
向）。

式！のことに好ましい化合物は、ここでメビノリン（ｍ
ｅｖｉｎｏｌｉｎ）と呼ぶ式１　ｉ　Ｉの化合物、およ
びここでシンビノリン（ｓｉｎｖｉｎｏｌｉｎ）と呼ぶ
式！■の化合物である。

式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、既知であり、そして
既知の方法、例えば、米国特許第４，３４６．２２７号
によって調製することができる。

式！および式ＩＩの化合物および式Ｉ！の上に示した塩
類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖性皮
膚の病気、例えば、転回、基底細胞癌、角質化の疾患お
よび角化症の処置のために、このような処置を必要とす
る温血動物に経口的に投与することができる。投与量は
病気の程度に依存して変化することがあるが、これらの
化合物は、経口的に大人のヒトに、高増殖性皮膚の病気
、例えば、転回、基底細胞癌、角質化の疾患および角化
症の処置のために、約１０〜約８０ｍｇ／日、好ましく
は約ｌＯ〜５０ｍｇ／日の範囲で投与することができる
。

弐Ｉおよび式ＩＩの化合物は、高増殖性皮膚の病気、例
えば、乾府、基底細胞癌、角質化の疾患および角化症の
も置のために、局所的に投与することができる。投与量
は病気の程度に依存して変化することがあるが、これら
の化合物は、このような病気の処置のために、約１〜約
２００μｇ／ｇの局所的配合物７日、好ましくは約１〜
約５０μｇ　／　ｇの局所的配合物７日の投与量で患者
に投与することができる。

高増殖性皮膚の病気の処置のための薬剤としての式！お
よび式ＩＩの化合物および式ＩＩの上に示した塩類、エ
ステル類およびモノグリセリド類の有用な活性は、ヒト
新生児包皮から得たケラチノサイトの細胞培養における
ケラチノサイトの増殖を阻害するこれらの化合物の能力
により実証することができる。

表１１、Ｅｔｏ）（対照０．００化合物の各々は３回の反復実験において各濃度において
試験する。

上の結果が実証するように、式■の化合物は１０１モル
の投与量において、細胞に対して毒性を示さないで、５
０％より大きい割合でケラチノサイト細胞の増殖を阻害
する。例えば、メビノリンはこの投与量においてケラチ
ノサイトの増殖を８４．２１％阻害し、そしてシンビノ
リンはこの２４．４８投与量において６２．０６％のケラチノサイトの増殖を
阻害する。

これらのデータが示すように、式！の化合物は、細胞に
対して毒性を示さないで、ヒトケラチノサイト細胞の生
体外増殖を抑制する。これらのデータから、試験しＩ；
化合物の各々は高増殖性皮膚の病気、例えば、転回の処
置における薬物として有用である。

経口的投与の形態の調製のため、式！および式ＩＩの化
合物および式ＩＩの上に示した塩類、エステル類および
モノグリセリド類は、カプセル、錠剤などに製薬学的に
許容されうる担体と一緒に組み込むことができる。

カプセルなどに組み込むことができる製薬学的に許容さ
れうる担体の例は、次のとおりである：結合剤、例えば
、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチ、
またはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム
；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、
アルギン酸など；潤滑剤、例え“ば、スクロース、ラク
トース、またはサツノノリン；香味剤、例えば、ペパー
ミント、ヒメコウジまたはチェリー。種々の他の材料を
被膜を存在させることができるか、あるいはそうでなけ
れば投与単位形態を物理学的に変更することができる。

例えば、錠剤はセラック、糖または両者で被覆すること
ができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘
味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロ
ピルパラベン、色素、および香味剤、例えば、チェリー
まＩ；はオレンジのフレーバーを含有するすることがで
きる。

カプセル剤の形態の式！および式ＩＩの化合物の好まし
い配合物を、下の実施例において説明する。

実施例１式■〜Ｘの化合物の経口的投与の配合物（カプセル剤）１１式！または式ＩＩの化合物　　　　２０ｍｇ２、ラ
クトース　　　　　　　　　　１５０ｍｇ３、澱粉　１
５００　　　　　　　　　　３０ｍｇ４、タルク　　　
　　　　　　　　　　　２０ｍｇ１産孟Ａ％　ｌを２の一部分と混合する。

Ｂ、３および４を添加し、そして混合する。

Ｃ，２の残部を添加し、よく混合し、そして適当なミル
に通過する。カプセルにこうして調製した組成物を充填
する。

ここで使用するとき、用語「局所的」は、適当な製剤学
的担体における組み込み、そして局所的作用の発揮のた
め炎症部位に適用する、活性成分の使用を意味する。し
たがって、局所的組成物は、化合物を皮膚との直接接触
により外部から適用する製剤学的形態を包含する。局所
的投与形態は、薬物を皮膚に適用するための、ゲル、ク
リーム、ローション、軟膏、粉末、エアゾールおよび他
のの普通の形態であり、そして式！または式ＩＩの化合
物または後者の塩、エステルまたはモノグリセリドを既
知の製薬学的に許容されうる局所用担体と混合すること
によって調製することができる。

皮膚への適用に加えて、本発明の局所的組成物は、また
、粘膜の炎症の処置に使用することができ、ここでこの
ような薬物は薬物の局所的適用に許容されうるものであ
る。例えば、局所的組成物は口または下の結腸の粘膜の
内側に適用することができる。

式Ｉまたは式１１の化合物の局所的投与のための好まし
い配合物を、下の実施例２において説明する。

実施例２ ■の化合物の局所的投与のため式Ｉまたは式Ｉの好ましい配合物１１式■または式ＩＩの化合物２、ステアリルアルコール３、セチルアルコール４、鉱油５、ポリソルベート　６０６、ソルビタンステアレート７、グロビレングリコール８、メチルパラベン９、プロピルパラベン１０、水　　　　　１００゜１０．０μｇ４．０　　ｇ４．０　　ｇ３．０　　ｇ４．５　　ｇ４．５　　ｇ１０．０　　　ｇＯ，１８ｇ０．０２ｇ００ｇとする量調製法Ａ、２〜６を８０℃に加熱し、これはすべての成分を溶
融する（油相）。

Ｂ、ｌ油相中に溶解する。

Ｃ，７および１０を９０℃に加熱する（水性相）。

Ｄ、８および９を水性相中に溶解する。

Ｅ１水性相を油相に添加し、そして急速に撹拌して乳濁
液を形成する。

Ｆ１５０℃にゆっくり冷却して、乳濁液を凝結させる。

Ｇ１乳濁液が室温に冷却するまで、ゆっくり撹拌する。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 　▲数式、化学
式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ＿２はヒドロキシ
であるか、あるいはＲ＿１メチルであり、そしてＲ＿２
は水素であり、Ａはアルキル；シクロアルキル；アルケ
ニル；トリフルオロメチル置換アルキル；フェニル；ハ
ロフェニル；フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル；ハロ
、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルおよびＣ＿１−Ｃ＿３アルコ
キシから成る群より選択される１〜３個の置換基でフェ
ニルが置換されたフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルで
あるか、あるいはＡはＲ＿３Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ−（ＣＨ＿３）（Ｒ＿４
）−であり、ここでＲ＿３は水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿
５アルキル）Ｃ−（Ｏ）−であり、Ｒ＿４は水素または
メチルであり、そしてｎは１〜５である、の化合物または式IIの化合物の製剤学的に許容されうる
塩、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、アセチルアミノ
−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキルエステルまたはα−モノグリセリドから
なる局所的投与のための製剤学的組成物。２、Ａがアルキルである請求項１記載の組成物。３、化合物がメビノリンまたはシンビノリンである請求
項２記載の組成物。４、組成物の１ｇ当たり約１〜約２００μｇの式 I ま
たは式IIの化合物または式IIの化合物の製剤学的に許容
されうる塩、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、アセチ
ルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、フェニル
−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、ジメチルアミノ−
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステルまたはα−モノグリセ
リドからなる請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。５、高増殖性皮膚の病気の処置のための製剤学的組成物
の調製における請求項１において定義した式 I または
式IIの化合物または式IIの化合物の製剤学的に許容され
うる塩、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、アセチルア
ミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、フェニル−Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキルエステルまたはα−モノグリセリド
の使用。６、式 I または式IIの化合物において、Ａがアルキル
である請求項５記載の使用。７、請求項５項記載のメビノリンまたはシンビノリンの
使用。８、組成物が局所的適用のためのものであり、そして約
１〜約２００μｇの式 I または式IIの化合物または式
IIの化合物の製剤学的に許容されうる塩、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキルエステル、アセチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
エステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエ
ステルまたはα−モノグリセリドを含有する請求項５〜
７のいずれかに記載の使用。