JPH02160725A - カルシトニン含有注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、ニワトリカルシトニンまたはその誘導体の注
射剤に関し、更に詳しくは、長期安定な無痛性のニワト
リカルシトニンまたはその誘導体含有注射剤に関するも
のである。

〈従来の技術および発明が解決しようとする問題点〉 カルシトニンは骨粗し８よう症、高カルシウム血症、ベ
ージェット病等の治療に用いられる種種の医薬活性を有
するポリペプチドホルモンである。カルシトニンにはサ
ケ、ブタ、ヒト、ウナギ、ウシ、ニワ）　ＩＪ由来の抽
出または合成による天然型カルシトニンやこれらのカル
シトニンの構造に基づいてその／、１位のジスルフィド
結合をエチレン結合に置換した合成力ルシトニンン誘導
体（以下（Ａｓｕ　１・７〕−カルシトニン誘導れてい
る。

カルシトニンは、酸性及びアルカリ性では不て注射剤の
ｐＨを弱酸性にする必要がある。

しかしながら、カルシトニンは一般に筋肉内に投与され
る製剤でありこのようなｐＨ調節剤を用いると疼痛の原
因となシ得ることが知られており、動物実験の結果、ｐ
Ｈ調節剤を添加した従来のカルシトニン注射剤は生理食
塩水に溶解したのみのカルシトニンに比べて、有意に疼
痛が増大することが認めｆられ、筋肉内投与注射剤とし
ては好ましくない。

〈問題を解決するための手段〉 一般に疼痛を軽減するためには添加剤として局所麻酔薬
、例えば塩酸リドカインまたは塩酸メビバカインなどが
注射剤中に添加される。しかし局所麻酔薬および多くの
医薬はそれらの注射に際してアナフィラキシ−性ショッ
クを誘発する可能性のあることが知られている。そこで
新しく添加剤を加えることなく疼痛の軽減を図るべく鋭
意検討を重ねた結果、ｐＨ調節剤の濃度を減じることに
より、筋肉内注射時の疼痛が、カルシトニンを生理食塩
水に溶解したものと同程度まで軽減することが認められ
、かつｐＨの変化もなく長期安定なカルシトニンの注射
剤が得られることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

すなわち、本発明の要旨は濃度が１０ｍＭ以下であるｐ
Ｈ調節剤を含有し、かつｐＨが弱酸性であることを特徴
とするニワトリカルシトニンまたはその誘導体含有注射
剤に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明に用いるｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸、
リン酸、酒石酸、乳酸、及びそれらのナトリウム塩番与
條カリウム塩、または水酸、化ナトリウムなどが挙げら
れ、上記ｐＨ調節剤の中から１種または２種以上を適当
に組み合わせることができる。

本発明の注射剤のｐＨは、弱酸性、特にｐＨ５，０〜７
．０が好ましい。注射剤のｐＨが３．θ以下及び７．０
以上では、カルシトニンの分解が生じ安定な注射剤を得
ることは困難である。また加えるｐＨ調節剤の量として
は、２〜１０ｍＭが好ましい。Ｉ）Ｈ調節剤の量が上記
範囲以上だとなり、長期間安定なカルシトニン注射剤は
得られない。

本発明の注射剤には、必要に応じて薬学上許容される溶
剤、等張化剤、保存剤等を用いて調製することができる
。使用され得る溶剤としては例えば生理食塩液やリンゲ
ル液等が挙げられ、等張化剤としては塩化ナトリウム、
ブドウ糖等が挙げられ、保存剤としてはパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール等が挙
げられる。

〈実施例〉 するものではない。

実施例１ クエン酸緩衝剤（６ｍＭクエン酸−５ｍＭクエン酸ナト
リウム）によってｐＨ＆、０に調節した水溶液１００ｄ
に（Ａ　８　ｕｌ　？　’　）−ニワトリカルシトニン
ダ０００単位、塩化ナトリウム０．９２を含有する溶液
を無菌的に調製、Ｌ、／Ｉｌｌずつアンプルに分注し熔
閉した。

実施例λ リン酸緩衝剤（ｊｍＭリン酸水素コナトリウＡ−！；ｍ
Ｍリン酸コ水素ナトリウム）によってｐＨ６，０に調節
した水溶液７００ｍ１に（Ａ　Ｓ　ｕＩＩ　？　）−ニ
ワトリカルシトニンｔａ　ｏ　ｏ　ｏ単位、塩化ナトリ
ウムθ、？　ｆを含有゛する溶液を無菌的に調製し、／
コずつアンプルに分注し熔閉した。

実施例３ クエン酸緩衝剤（、ｔｍＭクエン酸−＆ｍＭクエン酸ナ
トリウム）によってｐＨｋ、０に調節した水溶液／　０
０　ｍ／に（Ａ　ｓ　ｕ’　′７〕−ニワトリカルシト
ニンｑｏθ０単位、塩化ナトリウム０．９２を含有する
溶液を無菌的に調製し、１Ｍｌずつアンプルに分注し熔
閉した。

ン酸ナトリウム）によってｐＨ７，Ｏに調節した水溶液
ｉｏｏ罵ｌに［Ａｓｕ”’］−ニワトリカルシトニンｙ
ｏθ０単位、塩化ナトリウム０．９　ｆを含有する溶液
を無菌的に調製し、Ｉｍｅずつアンプルに分注し熔閉し
た。

比較例１ クエン酸緩衝剤（２０ｍＭクエン酸−２０ｍＭクエン酸
ナトリウム）によってｐＨ６，０に調節した水溶液１０
０肩ｌに（Ａ　ｓ　ｕ”　’　）−ニワトリ力ルシトニ
ンダ０００単位、塩化ナトリウムθ、ｑＦを含有する溶
液を無菌的に調製し、／ｍｌずつアンプルに分注し熔閉
した。

比較例コ リン酸緩衝剤（，２０ｍＭリン酸水素コナトリウムー２
０　ｍＭリン酸ココ水素ナトリウムによってｐＨＡ、θ
に調節した水溶液ｌＯθｍ／に（Ａ　Ｓ　ｕｌ＋　？　
）−ニワトリ力ルシトニンダ０００単位、塩化す）　Ｉ
Ｊウム０．り２を含有する溶液を無菌的に調製し、ｌｒ
ａｇずつアンプルに分注し熔閉した０比較例３ 生理食塩水ｌθＯｍｌに（Ａｓｕ”　）−ニワトリカル
シトニン１Ｉｏｏｏ単位を含有する溶液を無菌的に調製
し、Ｉｔｘｌずつアンプルに分注し熔閉した０ 比較例ダ クエン酸緩衝剤（ｊｍＰＪｌクエン酸−５ｍＭクエン酸
ナトリウム）によってｐＨ’１．０に調節した水溶液／
　００　ｒｘｌに［Ａｓ　ｕ”）　−ニワトリカルシト
ニンｑｏｏθ単位、塩化ナトリウムＯ，ヂ？を含有する
溶液を無菌的に調製し、Ｉｔｘｌずつアンプルに分注し
熔閉した。

比較例Ｓ クエン酸緩衝剤（５ｍＭクエン酸−１ｍＭクエン酸ナト
リウム）によってｐＨｇ、０に調節した水溶液ｌθＯａ
ｔに（Ａｓｕ’・７〕−ニワトリ力ルシトニングθθＯ
単位、塩化ナトリウムＯ０り２を含有する溶液を無菌的
に調製し、ｌａｔずつアンプルに分注し熔閉した。

試験例／ 実施例／、２及び比較例１〜３で調製した注射剤を用い
てラットによる疼痛試験を実施した。

本疼痛試験法は、ラット（体重ｉｏｏ〜ｉｒ。

２）の後肢大腿筋に検液θ、Ｉｄを注入しΩ注入時の逃
避の程度や注入後の挙動から痛みの程度を下記衣／に示
すスコアで評価した０ 表　　１ 表　　２ 結果は、下記衣２に示すとおりであり、本発明の注射剤
はいずれも疼痛の少ないものであることが認められた。

試験例コ 実施例１１３、ダ及び比較例３〜！で調製した注射剤を
６０℃の恒温槽に保存し、ｌ夕月後の（Ａｓｕ”）−ニ
ワトリカルシトニンの残存率をＨＰＬＣで測定した。結
果は、下記衣３に示すとおりであり、本発明の注射剤は
安定性に優れていることが認められた。

表　　３ 手続主甫正書（自発） 〈発明の効果〉 注射剤中に安定化のために添加するｐＨ調節剤を低濃度
に抑えた無痛性で、かつ長期安定性のニワ）　ＩＪカル
シトニン含有注射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）濃度が１０ｍＭ以下であるｐＨ調節剤を含有し、
   かつｐＨが弱酸性であることを特徴とするニワトリカル
   シトニンまたはその誘導体含有注射剤
2. （２）ｐＨが５．０〜７．０の範囲にある請求項１記載
   の注射剤