JPH021451A - 抗関節炎性β―シクロアルキル―β―オキソプロピオニトリル類 - Google Patents

抗関節炎性β―シクロアルキル―β―オキソプロピオニトリル類

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JPH021451A
JPH021451A JP1014212A JP1421289A JPH021451A JP H021451 A JPH021451 A JP H021451A JP 1014212 A JP1014212 A JP 1014212A JP 1421289 A JP1421289 A JP 1421289A JP H021451 A JPH021451 A JP H021451A
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    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗炎症及び抗関節炎剤として活性なβ−オキ
ンーブロピオニトリル類に、炎症又は関節炎症状の処置
の際のそれらの用途に、又これら新規化合物を含有する
医薬組成物に関する。
（従来の技術） ベンゾイルアセトニトリル（Ｋ）及びそのモノフロロ類
縁体は、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎の有効
な阻害剤であることが見出されている（　Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、。
１９７９．２２：１３８５〜９）。同じ論文、並びに米
国特許４１８Ｑ４３６は又、抗関節炎剤としてβ−オキ
ンーβ−チオフェエンロピオニトリル類（ｎ）を開示し
ている。
（１）　　　　　　　　　（ｎ） （ａ）ないしくｅ）において、ａ−カルボニル又はチオ
カルボニル置換分を有するβ−オキンプロピオニトリル
類が抗炎症及び（又は）抗関節炎剤として報告されてい
る。
（ａ）　　米国特許４０６１．７６７及びドイツ公開書
（Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ　）　２．
５５５７８９は、夫々式（Ｉ［Ｉａ　）及び（Ｉｌｂ）
　（式中Ａｒは、なかんずく七ノー、ジ、或いはトリー
置換フェニルであり、該置換分は、例えば、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、或いは）−ロー置換アルキルで
あってよい）の２−ヒドロキシエチリデンシアノ酢酸ア
ニリド誘導体を開示している。
（［１）　ａ　：　Ｒ’　＝メチル ｂ：Ｒ凰＝Ｈ，ベンジル、Ｃ２−１７ アルキル 建）米国特許４２５べ０４７．４２５４０４８Ｘ４２５
４．０４９．４１７ｑ６５６、並びに４１７３，６５０
は、−膜構造（ト））（ただしＸは、酸素、硫黄、メチ
レン、或いは直接結合である；Ａｒは、随意にはハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、トリフロロメチル、並びに
トリクロロメチルから選択された、１つ又はそれ以上の
同−又は異なった基で置換されたフェニルである）によ
って表わすことができる１群の化合物を開示している。
（ＩＶ） （ｃ）　　米国特許夷１９７．３１０は、式（■）（式
中Ｒは、水素、低級アルキル、或いはハロゲンである）
のチオフェンプロピオニトリル類を開示している。
（Ｖ） （ａ）　　米国特許４，２５６，７５９、夷６４４０１
０及び４４３へ４０７は、−数式（■）〔式中Ｒ１は、
Ｈ又はアルキルである；Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ又
はアルキルである：Ｒ４は、フェニル又は異項環残基（
その双方共、随意にはアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、〕飄ロゲン、或イはトリフロロメチルで置換されて
いてよい）である〕によって包含されるβ−オキソ−ａ
−力シバモイルピロールプロピオニトリル類を開示して
いる。
（■） （ｅ）　　ドイツ公開８３．２１″１４４６は、式［相
］）（式中Ｒ１は、Ｈ１ハロゲン、アルキル、或（・は
アルコキシである；Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキル、
ベンジル、フルフリル、或いは随意にはハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、或いはトリフロロメ
チルで置換されたフェニルである）のチオカルバモイル
−テノイルアセトニトリル類を開示している。
（■） （ｆ）　　英国特許１，１１２，２１０は、式■（式中
Ｒ１は、なかんず（アルキル又はアールアルキルである
；Ｒ２は、Ｈ１アルキル、或いはアリールである；そし
てＲ３は、アルキル又はアールアルキルである）の２−
シアノスロン酸チオアミド誘導体を開示している。
（■１１） これらの化合物は、殺菌剤、殺カビ剤、並びに利尿剤と
して有用であるといわれている。抗炎症又は抗関節炎活
性は開示されていない。
（ｇ）　　ジシアン及びアセチルアセトンから３−シア
ノペンタン−２４−ジオンの製造がＢｅｒｉｃｈｔｅ、
　　１８９８゜３１：２９４４に報告された；しかじ、
生物学的性質は開示されなかった。
本発明の化合物は、β−シクロアルキル基、並びにＱ−
脂肪族置換力ルバモイル基又はａ−アルカノイル基が共
に存在することによって、上の（ａ）〜（ｇ）項に開示
されている化合物と区別することができる。
ａ−カルボニル−β−オキソプロピオニトリルフラグメ
ントを有する化合物を開示する追加の文献のリストを下
に示す；しかし、それらの中に記載されている化合物は
、ケトニトリル類ではなく、抗炎症又は抗関節炎剤とし
て報告されていない。
（ｈ）　　米国性ｆｆ３．４０ａ１８３は、式（■）（
式中Ｒ１はＨであり　Ｒ２は、アルキル又はフェニルで
ある：Ｒ１及び１びは、合して−（ＣＨ２）４〜５−を
表わす；そしてＡｒは、随意には置換されたフェニルで
ある）の３−Ｎ−アリールアミノ−３−メルカプト−２
−７アノーアクリルアミド類を開示している。
（■） これらの化合物は、駆虫剤及び抗菌剤として有用である
と論じられている。
（１）パブスト（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、　１９２
９．　２６７　：３２５〜５２）は、一連の２−ンアノ
マロラミン酸エステル類及びアミド類、例えば、（Ｘ）
及び（ＸＩ）の製造を報告しく発明の開示） た。
本発明は、式（Ｘｌｎ） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）（ｊ）　　米
国特許３０１ｆｉ２９５号は、式０３＋）　（式中Ｒ１
ハ、アルキル又はアルキル−（０ＣＲ２ＣＨ２−）　１
〜２であり、Ｒ２は、Ｈ又はアルキルである）を有する
２−シアノマロナミン酸エステル誘導体を開示している
。
（Ｘｌ） これらの化合物は、植物の生長特性を変える際有用であ
るといわれている。
（Ｘ［ＩＩ） 〔式中 ｎ　＝　２．３．４、或いは５； Ａは、Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＲ’、並びＫＮＲ２Ｒ３
（ただしＲ１は、自〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル
、Ｃ２〜５アルキニル、並びＫＣｓ〜６シクロアルキル
よりなる群から選択されるが、ｎが２である時には　Ｒ
１は、エチル又はイソプロピルでない；そしてＲ２及び
Ｒ３は、同−又は、異なった自〜５アルキルである）よ
りなる群から選択される〕を有する化合物；或いはその
医薬として使用可能な塩を提供する。
好適なｌ実施態様は、ｎが２又は３である式（ＸＩ［Ｉ
）の化合−（ｎ＝２が最も好適である）を提供する。
別の好適なｌ実施態様は、Ａが０１〜５アルキル、ジ（
Ｃｒ〜５アルキル）アミノ、或いはＮＨＲＩ　（ただし
Ｒ１は、メチル、Ｃ４−５アルキル、Ｃ３〜５アルケニ
ル、Ｃ３〜５アルキニル、或いは０３〜４シクロアルキ
ルよりなる群から選択され、メチルが最も好適なＲ１で
ある）である式（Ｘｌｌｌ）の化合物を提供する。
本発明の別の１面は、抗炎症又は抗関節炎有効量の式（
Ｘｌｎ）の化合物及び医薬として使用可能な担体よりな
る医薬組成物を提供する。
本発明の更に別の１面は、炎症又は関節炎症状にかかつ
【いる呻乳動物宿主に抗炎症又は抗関節炎有効量の式（
Ｘｌｎ）の化合物を投与することを特徴とする該宿主の
処置法を提供する。
明細書中使用される場合、用語「アルキル」は、直線又
は枝分れした炭素鎖を包含する。
本発明の化合物は、エノール型（Ｘｌ［ｌａ）との平ｆ
ｊＩｊｒＫ態で存在していてよい；しかじ、均−性及び
便宜のために、これらの化合物は、明細書を通してケト
型として示される。この互変異性水素は、アルカリ金属
又はアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア；モノ−、
ジー、或いはトリアルキルアミン；異項環アミンのよう
な医薬として使用可能な無機又は有機塩基と塩を形成す
るのに十分酸性であることが認められる；これらの塩も
本発明の範囲内である。
（Ｘｍ　ａ　） 本発明のａ−カルバモイル又はａ−アルカノイル−β−
オキソプロピオニトリル類は、文献中既知の方法により
；ｌ＋！ｆＫ（１）適当に置換されたイソオキサゾール
の塩基触媒型開環；或いは（２）β−オキソプロピオニ
トリルをイン／アネートと反応させてａ−カルバモイル
化合物を得るか、或いは酸ハロゲン化物と反応させて対
応するａ−アルカノイル誘導体を得ることによって製造
することができる。
図式１は、イソオキサゾール−４−カルボキシアミド類
の製造及び対応するａ−カルバモイル−β−オキソプロ
ピオニトリル生成物を得る次の開用のための反応工程を
示す。
図式ま ただしＲ及びＲ１は、独立して低級アルキル基である；
Ｒ２はＨであり　Ｒ３は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５
アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、並びに０３〜６シク
ロアルキルよりなる群から選択される；或いはＲ２及び
Ｒ３は、同−又は異なったＣ１〜５アルキルである。
出発物質β−シクロアルキル−°β−オキソプロピオネ
ー）　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４８，７
０　：　４９７に記載されている操作によって製造）ヲ
、オルトギ酸トリエチルのようなオルトギ酸トリエルキ
ルの過剰量と無水酢酸のような酸無水物中、好適には還
流温度に、数時間加熱する。
得られたエノールエーテルを、少なくとも等モル量のヒ
ドロキシルアミンとエタノールのような有機溶媒中高温
、好適には反応混合物の還流温度において処理してイン
キサゾールカルボキシレートを得る。酸性条￥＋Ｆエス
テル基の加水分解、得られたカルボン酸を塩化グーオニ
ルと反応させること、それと最後に酸塩化物を適当なア
ミンで処理することを含む常法によって得られたカルボ
ン酸をアミドに変換する。アミンは、少なくとも２モル
当量が使用される場合には、塩化水素受容体として（６
）らく；別法として、ジイソプロピルアミンのような三
級アミンをこの目的に使用してよい。イソキサゾールカ
ルボキシアミドを、塩基性試薬、例えば水酸化ナトリウ
ム、メトキシ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、或いは水
酸化カリウムで処理して対応するａ−力シバモイル−β
−シクロアルキル−β−オキソプロピオニトリルをイ辞
る。図式ｌに例示される一般的概念は、出発［％β−ケ
トエステルをＲ３−ジオン＠導体と置換することによっ
てａ−アルカノイル６カ専体の製造に応用可能である〔
例えば、Ａｎｎ、　Ｃｈｉｍ、　（Ｒｏｍｅ）、　　１
９６５．　５５　：１２３３〜４１　（Ｃｈｅｍ、Ａｂ
ｓｔｒ、６５　：３８５３ｅ。
１９６６）参照〕。
図式２は、本発明の化合物の製造のための別操作を示す
。
少なくともモル当量、好適にはわずかなモル過剰の有機
又図式ま ただしＲ１は、式（ＸＩ［ｌ）について定義されたのと
同じである。
ケトニトリルのインシアネート又は酸塩化物との縮合は
、は無機塩基の存在下に実施することができる。適当な
塩基は、例えばトリエチルアミンのような有機アミン、
アルカｌＪｆ属水酸化物、或いはアルカリ金属アルコキ
シ化物であってよい。反応は、有機然媒中外温において
実施される。
出発物質ケトニトリル類は、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９
８４゜１〜２６に記載されている操作によってアセトニ
トリルのアシル化により製造することができる。このケ
トニトリルは又、次の操作（図式３）によって有利ＫＭ
造することができる；テトラヒドロフランのような無水
有機溶媒中カルボニルシイミグゾールの溶液に攪拌下シ
クロアルカンカルボン酸を添加する。有機溶媒中シアノ
酢酸の溶液を、強塩基、例えば塩化イソプロピルマグネ
シウムのようなグリニア試薬で処理する。混合物を数時
間攪拌し、それに予め製造したカルボニルイミダゾライ
ドの溶液を滴加する。数時間の攪拌後、酸の添加によっ
て反応物を急冷する。この溶液な、酢酸エチル又はエー
テルのような適当な有機溶媒で抽出、洗浄、クロマトグ
ラフィーによって更に精製して純ケトニトリル生成物を
得る。
図式３ 本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、％に、抗炎
症及び抗関節炎活性を示す。次の生体モデルにおいて代
表的化合物が試論された： この試験は、ピアソンによって初め記載された操作（Ｐ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、　１９５６
．９１−５頁）を基にしている。各実験群は、体亜約２
５０２の雄ルイスラ生物学的活性 皮肉注射（０，１−の鉱油中０．６１１Ｉｙ）によって
関節炎が生じた。接種の日（１日目）に始めて８日目ま
で、１日１回、試験化合物を経口投与した。副作用が観
察された時には、この期間のうちに初期用量を下げた。
この実験の期間中（４０〜４２日）少なくとも毎週２回
水銀圧排法によって肢の容積（２つの後肢の平均）￥測
定した。化合物の効果は、次の式を使用して処置対未処
置ラットの後肢容積の減圧排によって左後肢の容積を測
定した。化合物の効果は、少パーセントとして表わされ
た： 次の式を使用して非注射肢と比較したカラゲニン注射後
肢容積の抑制パーセントとして表わされた：ｐｃ＝正の
対照（未処置、関節炎） ＮＣ＝狛の対照（未処置、非関節炎） ＲＸ＝薬物群（処置、関節炎） この試験は、ホロサラプル及びイムによって初め記載さ
れた操作（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　　１９８４．
　８　：　２２３　）を基にしている。体重約３００２
の雄スプラーグ・ドーレーラット６匹を各実験群中使用
した。ラットは、左後肢の底面中Ｋ１％カラゲニン０．
１　ｍｌを注射する前２４時間絶食させた。試験化合物
は、カラゲニン投与の前３０分に経口投与した。カラゲ
ニン注射後２，４．並びに６時間に水銀し Ｃ＝賦形剤対照群（左舷容積−右肢容積）ＲＸ＝薬物処
置群（左舷容積−右肢容績）薬物の効果のピークは、通
常カラゲニン注射後２〜４時間に生じた。
堆ルイスラットを１日月に免疫した。鉱油中マイコバク
ｍ１尾の基部中に注射した。等量の鉱油を与えられた負
の対照群な包含させた。薬物治療は、１日月から８日月
まで経口で行なわれた。精製タンパク誘導体（ツベルク
リンＰ　ＰＤ。
スタテンス・セーラムインスチチュート、ツベルクリン
・デパートメント、ＤＫ−２３００コーペンハーゲンＳ
、デンマーク）を２．５〜／ｍｌの濃度でリン酸緩衝液
に溶解した。
このＰＰＩＸ＠１ｉｆ１２０μｔ（５０μ２）をラット
の右耳皮肉に注射し、逆側の耳にはリン酸緩衝化食塩賦
形剤２０μｔを与えた。注射後４８時間に両耳の厚さを
、最近似ｏ、ｏｉＵまで手に持ったカリバーを使用して
測定した。右及び左耳の厚さの差を、各ラットについて
デルタ値と定義した。
群平均及び標準誤差を、ダンネットの両側試験（２−ｔ
ａｉ　ｌ　　ｔｅｓｔ　）を使用して比較した。
衣」は、肉食法発生アジュバント関節炎及びカラゲニン
誘発肢浮腫モデルの結果を含む。
表１は、ラットにおけるマイコバクテリウム・プチリク
ム惹起へのＤＴＨ反応に対する例１の化合物の効果を示
す。
例１　　　　　　６０　　　　　　５６本発明の化合物
は、使用された動物モデルにおいて抗炎症及び（又は）
抗関節炎活性を示す。その外、例１の化合物は、関節炎
ラットにおいて遅延型過敏症を低減させるその能力によ
って証明されるように、免疫調節活性を示す。
本発明の化合物は、経口、静詠内、筋肉内、皮下、局所
及び関節内のような常用の径路によって投与するのに適
した医薬投薬形態に処方することかできる。処方された
投薬形態は、活性剤の外に、他の医薬として使用可能な
賦形剤を含有して所望の医薬の性質、例えば、増大した
安定性、改善された嗜好性、並びに改善された外観を付
与することができる。
経口投与のため意図される組成物は、錠剤、ピル、硬質
又は軟質ゼラチンカプセル、粉末、エレキシル、シロッ
プ、並びに懸濁液の形態であってよい。錠剤、ピル、粉
末等は、外に次のものを含有していてよい：デンプン、
ゼラチン、メチルセルロース、或いはトラガカントのよ
うな結合剤；ジャガイモデンプン、アルギン酸、或いは
寒天のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、或い
はポリエチレジグリコールのような滑剤；乳糖、デキス
トロース、÷ンニトール、或いはセルロースのような増
量剤：並びに（或いは）吸収剤、着色剤、付番剤、或い
は甘味剤のような他の不活性成分。注射用組成物は、好
適には水、医薬として使用可能な非水性溶媒、或いはそ
れらの混合物のような賦形剤中溶液又は懸濁液である。
それらは、活性化合物の外に、保存剤（硝酸フェニル水
銀、塩化ベンザルコニウム、チメロプール、並びにベン
ジルアルコール等）、抗酸化剤（Ｍ亜４ｍｍナトリウム
及びアセト１乗亜硫酸ナトリウム等）、乳化剤、或いは
緩衝剤（クエン酸、酢酸及びリン酸等）を含有していて
よい。静詠内投与のためには、単位投薬形態を、注射用
滅菌水、ＮａＣ１ｆｆＪ液、或いはリンガ−液のような
常用の■液で希釈してよい。
本発明の化合物の実際の好適な投薬は、使用される特定
の化合物、特定の処方、投与様態、並びに処置される疾
病の１篤度によって変ることが認められる。性、年令、
体重、肝機能、腎機能、並びに他の併用系の治療のよう
な宿主の特性も、主治医によって考慮されてよい。ある
粂件のセットに対して最適の投薬は、提供された実験動
物のデータに鑑みて常用の投薬決定試験を使用して当該
技術熟練者によって確かめられることができる。
次の実施例は、本発明を例示し、その範囲を制限すると
解されるべきではない。
例１ 乾燥ＴＨＦ３ＵＯ＋４！中カルボニルジイミダゾール（
２４，３６？、０．１５モル）の飼液中攪拌下１５℃に
おいてシクロプロパンカルボン酸（１３，６３ｙ、０．
１５モル）を添加し、混合物を外温において２時間攪拌
した。
塩化メチレン２４０ｍ１プラス乾燥ＴＨＦ’５００−中
シアノ酢酸（２６，７９ｒ、　　０．３１５モル）の溶
液を、反応温度をく１５℃に保ちながら、塩化イソプロ
ピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）３１５ｍｌ
で９０分に亘って１滴づつ処理した。白色の混合物を２
３℃において２時間攪拌し、それに上に調製したカルボ
ニルイミダゾール浴液を滴加した。攪拌を室温において
１７時間継続した。
反応混合物を水浴中冷却し、３　Ｎ　ＨＣｌ　５００　
ｍｌの注意深い添加によって急冷した。減圧下に有機層
を除去し、残留物をエーテルで数回抽出した。抽出液を
水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させてシアン酢酸を含有
する暗色粘稠液を得た。この油を蒸留して尚若干のシア
ノ酢酸で汚染されている無色に近い液体としてケトニト
リルを得た：ｂｐＨ７〜１３９℃（１７ｍ）。溶離剤と
して塩化メチレンースケリソルブＢ（８５：１５）を使
用するシリカゲル上この粗生成物の７ラツシユクロマト
グラフイーによって、再び１回蒸留されて無色の油とな
る純粋な標題の化合物を得た。
収ｔ：１２．２０ｒ（７５％）；ｂｐ１２４〜１２８℃
（２１１Ｅｊ）。
分析Ｃ６Ｈ７ＮＯとして計算値：Ｃ，６６，０４；Ｈ，
６，４６；Ｎ、１２．８３゜実験値：　Ｃ，６５，６０
；Ｈ，６，６５：Ｎ。
１２．７７゜ トルエン４０ｍ１中β−シクロプロピル−β−オキソプ
ロピオニトリル〔工程Ａ中製造〕（３，５ｏｙ、３２．
１ミリモル）及びトリエチルアミン（ＴＩＥＡ）（３，
５７Ｆ、３５．３ミリモル）の溶液を２０℃においてメ
チルイソシアネート（１，９２ｙ、３３．７ミｌＪモル
）で処理し、得られた溶液を室温において１７時間攪拌
した。溶媒を減圧において蒸発させ、シロップ残留物を
、メタノール１０ｍ１に溶解し、１０１）−の水プラス
５ｄの６ＮＨＣ／−の冷混合物に攪拌下に注いだ。沈殿
を濾過によって集め、９０％水性エタノールから再結晶
して標題の化合物４．１８　ｒ、ｍｐ１３０−１３３℃
を得た。
分析ＣａＨ１６Ｎ２０２として計算値：Ｃ，５７，８２
；Ｈ。
６．０６：Ｎ、１６．８６゜実験値：　Ｃ，５７，６６
；Ｈ。
６．０８　：Ｎ、　　１６．９０゜ 例２ トプロピオン酸エチル β−シクロプロピル−β−ケトフロピオン酸エチル（２
４７，（１，１，５８モル）　ＣＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、。
７０．４９７（１９４８）に記載されている操作に従っ
て製造〕、オルトギ酸トリエチル（４６８，３Ｆ、３．
１６モル）及び無水酢酸（４８４，（１，４，７４モル
）を合し、溶液を４時間還流、１７時間外温において攪
拌した。過剰の試薬を水アスピレーター圧力において蒸
留しく計容された最下ヘッド温度は７２℃であった）、
油状ボット残留物を１０℃においてエーテル及び水の混
合物と共に攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥した。溶媒を除
去して、次の工程中直接使用される橙赤色の液体３２１
．５ｔ（９６％）を得た。
エチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０５，Ｏｆ、１．５１モ
ル）、β−７クロプロピルー〇−エトキシメチレン−β
−ケトフロピオフｇ工ｆ−ｋ（３２０，Ｏｆ、１．５１
−１１−ル）（工程Ａにおいて製造〕及びエタノール１
２００ｍｊの混合物を２時間還流した。溶媒を真空除去
し、残留物を水とエーテルとの間に分配した。有機相を
分離し、再び水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると暗色の
グリース状の固体が残った。スヶリソルプＢ下にこの粗
生成物をこすると標題の化合物１５８ｆを得た。
最初スケリソルプＢ−エーテル（９５：５）約ＩＬ、次
いでスケリソルプＢ−エーテル（９：１）３Ｌを使用し
てシリカゲル３０（ｌ上暗色のｐ液をクロマトグラフ処
理することによってエステルの第２の部分（５Ｑ、ＯＦ
）が得られた。全収ｔ７６％。１０：１スケリンルブＢ
／エーテルの温混合物から部分試料を再結晶することＫ
よって分析試料、ｍｐ５２〜５５℃を調製した。
分析Ｃ＊ＨｕＮＯｓとして計算値：　Ｃ，５９，６６：
Ｈ。
６．１２　；Ｎ、　　７．７３゜実験値：　Ｃ，５９，
７２；Ｈ，６，２４：Ｎ、？、６２゜ ０、　３−シクロプロピルインキサシ−ルー４・−カル
ボン酸氷酢酸４０５ｍ１プラス６ＮＨＣ２５０５−の溶
液に５−シクロプロピルインキサシ−ルー４−カルボン
酸エチル（２０３，Ｏｒ、　　ｔ１２モル）〔工程Ｂに
おいて製造〕を添加し、混合物を油浴中１０５〜ｌｌ０
Ｃにおいて３時間加熱した。外温において１８時間抜濃
厚な混合物を水で希釈し、水浴中冷却し、濾過して標題
の酸１４０．８Ｆを得た。
アセトニトリルから部分試料を再結晶して分析試料、ｍ
ｐ１６３〜１６５Ｃを得た。
分析Ｃ７Ｈ７，ＮＯ３として計算値：　Ｃ，５４，９０
：Ｈ。
４．６０；Ｎ、９．１４゜実験値：　Ｃ，５４，７３；
Ｈ，４，５１：Ｎ、９．１６゜ Ｄ、塩化５−７クロブロピルインキサゾールー４−カル
ボニル クロロホルム６５０ｄ中５−７りロプロピルインキサゾ
ールー４−カルボン酸（１４（１，０，９１４モル）〔
工程Ｃにおいて製造〕及びＮａｚＣＯ３（１０６，０？
、　　１．０モル）の混合物に攪拌下塩化チオニル（１
９５，８Ｆ、１．６５モル）を滴加した。混合物をゆる
やかな還流において４時間加熱し、次に固体を濾過し、
Ｍを蒸発させて油を得た。蒸留して容易に結晶化して低
融点の固体となる無色の液体、ｂｐ１２３〜１２５℃（
１３藷）として酸塩化物１３４．８２？得た。
分析Ｃ７Ｈ６ＣｔＮＯ２として計算値：Ｃ，４９，００
；Ｈ。
３．５２　；Ｎ、　　８．１６゜実験値：Ｃ，４９，６
７；Ｈ，３，８０：Ｎ、８．０６゜ ブチル）カルボキシアミド 塩化メチレノミ００屑／！中塩化５−７クロプロピルイ
ンキサゾールー４−カルボニル（８，５（１，４９，５
ミリモル）〔工程りにおいて製造〕の浴液に１０℃にお
いて塩化メチレン２５ｍ１中三級ブチルアミン（７，２
５Ｆ、９９ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を外
温において１時間攪拌した。次に混合物を水（所要の場
合には６　Ｎ　ＨＣｌを添加して洗浄液を酸性にした）
で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留固体をスケリソルプー酢酸エチル（４：１）から再
結晶して白色の固体、ｍｐＨ６〜１１８５℃として標題
の化合物６．７１１を得た。
分析ＣＩｌ　ＨＩ６Ｎ２０２として計算値：Ｃ，６３４
４；Ｈ。
７．７５　：Ｎ、　　ｌ　３．４５゜実、暎値：　Ｃ，
６３，２８；Ｈ。
７．８１　　：　Ｎ、　　１３．４５゜β−オキソプロ
ピオニトリル 水３５　ｍｌフラスメタノール５ｒｎｔ中５−シクロプ
ロピルインキサシ−ルー４−（Ｎ−三級ブチル）カルボ
キシアミド（６，８３ｒ、　　３２．８ミリモル）〔工
程Ｅにおいて製造〕の懸濁液に１０℃において水酸化ナ
トリウム（１，ＯＮＭ液３３ｄ）を添加し、ｍ解が完了
するまで室温において混合物を攪拌した。次に冷却した
溶液を６ＮＨＣ１で酸性にし、沈殿を濾過した。２０％
水性エタノールから再結晶して白色の固体として標題の
化合＊ｌ（５，２３５１）を１→た。
分析ＣＩＩＨＩ６Ｎ２０２として計算値：Ｃ，６３，４
４；Ｈ。
７．７５　：Ｎ、　　１３．４５゜実験値：　Ｃ，６３
，５８：Ｈ。
８．０１　；Ｎ、　　１３４８゜ 例３ β−シクロプロピル−ａ−ジメチルカルメモ。イルーβ
−オキソプロピオニトリル Ａ、　　５−シクロプロピルインキサシ−ルー４−（Ｎ
、Ｎ−ジメチル）カルボキシアミド 例２、工程Ｅの一般操作に従って塩化メチレン８０ｍ１
中塩化５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボ
ニル（＋３．Ｏｒ、　　４６．６ミリモル）の溶液を塩
化メチレン４４．６ｄ中ジメチルアミン（４，９６ｆ、
　　０．１１モル）の溶液と反応させた。粗生成物の部
分試料の蒸留によって無色の油、ｂｐＨ４−１１６℃（
０，０３ｍ）として標題の化合物を得た。
分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ２０２として計算値：　Ｃ，５９，９
８：Ｈ。
６．７１　：Ｎ、　　ｌ　５．５５゜実験値：　Ｃ，６
０，０９；Ｈ。
？、０２　：Ｎ、　　ｌ　５．４６゜ ８、β−シクロプロピル−〇−ジメチルカルバモイルー
β水４０ｒｎｌプラスメタノール５ｍｌの混合物中上の
工程Ａからの生成物（４，Ｏｒ、　　２２．２ミリモル
）を１０℃において１、ＯＮ水酸化す）　ＩＪウム２３
ゴで処理し、この混合物を室温において９０分間攪拌し
た。得られた溶液を冷却し、６ＮＨＣ１で酸性にし、沈
殿を濾過した。４５％水性エタノールから再結晶して標
題の化合物３．０８　？、　ｍｐ　４４．５〜４６℃を
得た。
分析Ｃ５ＨｔｚＮ２０２として計算値：Ｃ，５９，９８
：Ｈ。
６．７１　；Ｎ、　　ｌ　５．５５゜実験値：Ｃ，５９
，８８；Ｈ。
６．９３　：Ｎ、　　ｌ　５．６０゜ 例４ 用いられた三級ブチルア、ミンを２等量の２−プロピル
アミンに代えたことを除いて例２、工程Ｅの一般操作を
くり返した。粗生成物をシリカゲル６５？上に置き、最
初塩化メチレン、次いで塩化メチレン−メタノール（９
８：２）を使用してクロマトグラフ処理した。これによ
り酢酸エチル／スケリソルアＢから再結晶される標題の
化合物、ｍｐ８３〜８５．５℃７６％ｒ得た。
分析−（ＩＨＩＯＮ＋！（ｈとして計算値：　Ｃ，６３
，１４；Ｈ。
５．３０　；Ｎ、　　１４．７３゜実験値：Ｃ，６３，
４２：Ｈ。
５．３９　：Ｎ、　　ｌ　４．８６゜ ５．３７　：Ｎ、　　１４．８０゜ 例５ 水１５ｍプラスメタノール５−中５−シクロフｃｒ　ヒ
、１１／　−４−Ｎ−（２−プロピニル）カルボキシア
ミド（２，１２Ｆ。
１１．１ミリモル）〔工程Ａにおいて製造〕の懸濁液を
１０℃において１．ＯＮＮａＯＨｌ　２．５−で処理し
、この混合物を、溶液が観察されるまで外温において攪
拌した。次にこの溶液を冷却し、６ＮＨＣ１で酸性にし
、濾過によって生成物を集めた。４０％水性アセトニ）
　ＩＪルから再結晶して標題の化合物（１，７２ｆ）を
白色の固体、ｍｐ　１２７．５〜１２９℃として得た。
分析Ｃ１ｏＨｔｏＮｚＯｚとして計算値：　Ｃ，６３，
１４；Ｈ。
５．３０：Ｎ、１４．７３゜実験値：Ｃ，６２，７９：
ｌ（。
ニトリル 乾燥ＴＨＦ８０ｍ＋／中ジイソプロピルアミン（５，３
１Ｆ。
５２．５ミリモル）の溶液に一１５℃においてｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中２．７Ｍ溶液１９．４４ｍ、　
５２．５ミリモル）を添加した。１０分後冷却浴を一７
０℃に下げ、このリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤ
Ａ）溶液に５−メチルインキサゾール（４，１５Ｆ、５
０ミリモル）を添加し、次いで３０分でＴＨＦ’１５−
中シクロプロパンカルボン酸塩化物（５，３３ｔ、５０
ミリモル）を滴加した。次に反応混合物を一７０℃にお
いて３０分、外温において２時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物をエーテル、水３０ｍ１及び４　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ１３ｍｌの間に分配した。水層を分離し、６ＮＨＣ
１で酸性にし、エーテルで２回抽出した。抽出液を乾燥
し、蒸発させて塩化メチレンースケリソルプＢ（９５：
５）を使用してシリカゲル１００２上クロマトグラフ処
理される泥状の固体を得た。適当な両分を合し、濃縮し
て帯黄色の固体、ｍｐ６２〜６３．５℃として標題の化
合物２．２６９を得た。
分析Ｃ３Ｈ９Ｎｏ２として計算値：　Ｃ，６３，５７；
）（。
６．００　；Ｎ、　　９．２７゜実験値：　Ｃ，６３，
４８；Ｈ，６，０１：Ｎ、９．１３゜ 例６ 用いられた三級ブチルアミンを各１当量のシクロブチル
アミン及びジイソプロピルエテルアミンに代えたことを
除いて例２、工程Ｅの一般操作を（り返した。粗製の油
を７す力ゲル７０２上に置き、塩化メチレン、次いで２
％のメタノールを含有する塩化メチレンを使用してクロ
マトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発させてワ
ックス状固体を得た。酢酸エチル／スケリソルプＢから
再結晶して標題の化合物３９％、ｍｐ１０３〜１０５℃
を得た。
分析ＣＩｌ　Ｈ１４Ｎ２０２として計算値：Ｃ，６４，
０６；Ｈ。
６．８４　；Ｎ、　　１３．５９゜実験値：Ｃ，６４，
１７；Ｈ。
７．０１　；Ｎ、　　ｌ　３．５７゜ ６．８４　；Ｎ、　　１３．５９゜実験値：　Ｃ，６３
，６８：Ｈ。
７．０４　；Ｎ、　　１３．４３゜ 例７ 水１５ｍｅプラスメタノール５ｍｌ中５−７クロプロピ
ルインキサゾールー４−（Ｎ−シクロブチル）カルボキ
シアミド（３１０）、１５ミｌＪモル）〔工ＳＡにおい
て製造〕の懸濁欣を０℃において］、　ＯＮ　ＮａＯＨ
１６ｍｌで処理し、溶液が観、祭されるまでこの混合物
を外温において撹拌した。次に溶液を冷却し、６ＮＨＣ
ｔで酸性にし、濾過によって生成物を集めた。３０％水
性エタノールから再結晶して白色の固体、ｍｐｌｌｏ−
１１１℃として標題の化合物Ｌ８６ｒを得た。
分析ＣＩ　、ｆ（１４Ｎ２０２として＃ｑ値：Ｃ，６４
，０６：Ｈ。
用いられたシクロプロパンカルボン酸を当量のシクロブ
タンカルボン酸に代えたことを除いて例１、工程Ａの一
般操作をくり返した。後処理、シリカゲル上クロマトグ
ラフィーによる精製及び魚箱の後、帯黄色液体、ｂｐＨ
）３〜１２１℃（１１ａａ＋）として標題の化合物が得
られた。
分析Ｃ，Ｈ９Ｎｏとして計算値：Ｃ，６８，２７：Ｈ。
７．３７　；Ｎ、　　１１．３７゜実験値：Ｃ，６８，
０２；Ｈ。
７．６３　：Ｎ、　　１１．１２゜ 例１１工程Ｂの一般操作に従ってβ−７クロプチルーβ
−オキソプロビオニトリル（２，２５Ｆ、１８．３ミリ
モル）をメチルインシアネート（１，１０Ｆ、　　１９
．２ミリモル）と反応させて、５０％水性エタノールか
ら再結晶の後白色固体、ｍｐｇｌ〜８３℃として標題の
化合物２．５７Ｆを得た。
分析０９Ｈ１２Ｎ２０２として計算値：　Ｃ，５９，９
８；Ｈ。
６．７１　；Ｎ、１５．５５゜実験値：　Ｃ，６０，１
７：Ｈ。
６．７１　：Ｎ、　　１５．５２゜ 例８ 例１、工程Ｂの一般操作に従ってβ−シクロプロピル−
β−オキソプロピオニトリル（２，Ｏｕ　ｔ、　　１８
．３ミリモル）〔例１、工ｓＡにＳいて製造〕をアリル
インシアネート（１，６０ｒ、　　１９．２ミリモル）
と反応させた時、３０％水性エタノールから再結晶の後
白色固体、ｍ９７２〜７３℃として標題の化合物（２，
８９）が得られた。
例９ α−シクロプロピルカルバモイル−β−シクロプロピル
−β−オキソプロピオニトリル ＡＬ　　５−シクロプロピルインキサシ−ルー４−（Ｎ
−シクロプロピル）カルボキシアミド 用いられた２当量の三級ブチルアミンを１当量のシクロ
プロピルアミン及び１当量のジインプロピルエチルアミ
ンに代えたことを除いて例２、工程Ｅの一般操作をくり
返した。粗生成物を、塩化メチレン、次いで塩化メチレ
ン−メタノール（９８：　２）を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルースケリ
ンルプＢから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１０２〜１
０５℃７６％を得た。
分析自◎Ｈ１２Ｎ２Ｃｈとして計算値：Ｃ，６２，４８
；Ｈ。
６．２９：Ｎ、１４．５８゜実験値：　Ｃ，６２，１９
：）Ｉ。
６．３６　：Ｎ、　　１４．５５゜ ８、　　Ｑ−シクロプロピルカルバモイル−β−シクロ
プロピ使用されたＮ−７クロブチル類縁体の代りに５−
シクロプロピルインキサソール−４−（Ｎ−シクロプロ
ピル）カルボキシアミドが使用されたことを除いて例６
、工程Ｂ中記載されている一般操作に従って白色固体、
ｍｐ１３６〜１３８．５℃として標題の化合物を得た。
例１Ｏ 使用された三級ブチルアミンをメチルアミンに代えだこ
とを除いて例２、工程Ｅの一般操作をくり返して５−シ
クロプロピルインキサシニル−４＝（Ｎ−メチル）カル
ボキシアミド、ｍｐ７７−８０℃を得た。かくして得ら
れたインキサゾールは、例２、工程Ｆの操作を使用して
ＮａＯＨで処理することにかけて例１の生成物を得た。
手 続 補 正 書 平成１年６月１２日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎ＝２、３、或いは５、 Ａは、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、ＮＨＲ＾１、或いはＮ
    Ｒ＾２Ｒ＾３（ただしＲ＾１は、Ｃ＿１＿〜＿５アルキ
    ル、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿５アルキ
    ニル、並びにＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルよりなる群
    から選択されるが、ただしｎが２である時には、Ｒ＾１
    は、エチル又はイソプロピルでない；そしてＲ＾２及び
    Ｒ＾３は、同一又は異なつたＣ＿１＿〜＿５アルキルで
    ある）である〕を有する化合物；或いはその医薬として
    使用可能な塩。 ２、ＡがＣ＿１＿〜＿５アルキルである請求項１記載の
    化合物。 ３、ｎが２であり、Ａがメチルである請求項２記載の化
    合物。 ４、ＡがＮＨＲ＾１である請求項１記載の化合物。 ５、ｎが２である請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がメチル、Ｃ＿４＿〜＿５アルキル、Ｃ＿３
    ＿〜＿５アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿アルキニル、並びに
    Ｃ＿３＿〜＿４シクロアルキルよりなる群から選択され
    る請求項５記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がメチルである請求項６記載の化合物。 ８、Ｒ＾１が三級ブチルである請求項６記載の化合物。 ９、Ｒ＾１がプロパーギルである請求項６記載の化合物
    。 １０、Ｒ＾１がアリルである請求項６記載の化合物。 １１、Ｒ＾１がシクロブチルである請求項６記載の化合
    物。 １２、Ｒ＾１がシクロプロピルである請求項６記載の化
    合物。 １３、ｎが３、４、或いは５である請求項４記載の化合
    物。 １４、ｎが３であり、Ｒ＾１がメチルである請求項１３
    記載の化合物。 １５、ＡがＮＲ＾２Ｒ＾３である請求項１記載の化合物
    。 １６、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々メチルであり、ｎが２で
    ある請求項１５記載の化合物。 １７、請求項１記載の化合物を有効成分とする抗炎症剤
    。 １８、請求項記載の化合物を有効成分とする抗関節炎剤
    。
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