JPH02142731A - 胆汁うっ滞改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、タウロムリコール酸を有効成分として含有す
る胆汁うつ滞改善剤に関する。タウロムリコール酸は、
タウロムリコール酸のジアステレオマーであり、以下の
構造式に示すごとく、α型、β型及びω型の三種類の異
性体が存在する。

ＪＨ 胆汁うつ滞は、肝臓の重要な働きである胆汁分泌が障害
された状態で、薬物性肝炎、ウィルス性肝炎に併発する
急性のもの、原発性肝硬変（ＰＢＣ）に代表される慢性
型、家族性や妊娠中に起る反復性のものがあるが、その
他、様々な原因による慢性肝炎や肝硬変にもしばしば認
められる病態で、従来の治療には抵抗することが多く、
近年、当該疾患及び病態の治療薬として、胆汁うつ滞改
善作用と肝細胞保護作用を兼備する薬物か切望されてい
る。

特開昭６１−１５８９９５号公報には、タウリン抱合を
有さない、いわゆる遊離型のムリコール酸が、脂肪肝、
胆石又は胃粘膜障害に奏効することが報告されており、
加えて、タウロムリコール酸についての言及もなされて
いる。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、同公報は、ムリコール酸の肝組織に対す
る脂肪沈着及び胆石形成に対する作用を解明することを
目的としており、かかる治療効果の説明因子としてタウ
ロムリコール酸を使用しているのみであり、タウロムリ
コール酸自体の薬物効果は述べられていない。更に、脂
肪肝及び胆石とは病態生理上、大きく相違する胆汁うつ
滞又は肝細胞への作用に関するタウロムリコール酸の意
義については何らの示唆もない。

本発明者らは、肝疾患における種々の胆汁Ｍ誘導体の影
響を長年研究してきたところ、■タウロムリコール酸か
、強力な胆汁うつ滞改善作用を持ち、しかも肝細胞を正
常に維持する作用を併せ持つこと、■これらの作用かム
リコール酸のみならず、ウルソデオキシコール酸及びケ
ノデオキシコール酸よりも優れていることを知り、本発
明に到達した。

課題を解決するための手段 本発明によれば、タウロムリコール酸を有効成分とする
胆汁うつ滞改善剤が提供される。

本発明に使用するタウロムリコール酸としては、タウロ
−α−ムリコール酸、タウロ−β−ムリコル酸又はタウ
ロ−ω−ムリコール酸か挙げられる。これらの化合物は
、ムリ］−ル酸を原料とし、胆汁酸のタウリン抱合体に
関する周知の製造法を応用して製造することかできる。

例えば、ムリ］ル酸の対応する立体異性体をクロル炭酸
エチル等を用いて混酸無水物に変換し、これをタウリン
と反応させることにより製造できる。なお、本発明にお
いて、市販のタウロムリコール酸も使用できることは言
うまでもないことである。

作用 タウロムリコール酸の胆汁うつ滞改善試験、肝細胞保護
試験及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。各試験
において、タウロ−α−ムリコル酸及びタウロ−ω−ム
リコール酸は、タウロβ−ムラコール酸とほぼ同程度の
作用を示すことが確認できたので、タウロムリコール酸
の代表化合物としてタウロ−β−ムリコール酸を選択し
、試験を実施した。また、比較試験で使用したムリコー
ル酸は、β−ムリコール酸を代表化合物として選択した
。

（胆汁うつ滞改善試験） 胆汁うつ滞改善試験は、コルヒチン２　ｍｇ／　Ｋ’ｊ
を腹腔的投与し、３時間後に潜在的胆汁うつ滞状態にあ
るスプラーグ・ドーリ−系雄性ラット（−群７匹；体重
２５０ｇ前後）の摘出肝を用い、分離肝潅流法（肝臓　
２８巻　８号　１０９８〜１１０６頁１９８７年）によ
り行った。タウロ−β−ムリコール酸は、潅流開始３０
分後に胆汁うつ滞増幅作用を持つタウロコール酸ととも
に肝に同時添加（以下Ａ群という）し、その後３０分間
にわたり胆汁採取を行った。添加量はタウロ−β−ムリ
］−ル酸及びタウロコール酸ともに計重量１０９あたり
３６μｍｏｌとした。結果を第１表に示す。なお、同表
には、タウロ−β−ムリコール酸とタウロコル酸の同時
添加を、■タウロコール酸３６μｍｏｌによる単独添加
（以下８群という）及び■βムリコールｗ１３６μｍＯ
１とタウロコール酸３６μｍｏｌの同時添加（以下Ｃ群
という）に変更した以外は上述と同様の方法で試験した
結果を比較のため併記した。

第１表 第１表から明白なように、タウロコール酸によって増幅
された胆汁うつ滞（Ｂ群）を、タウロβ−ムラコール酸
は顕著に改善しくＡ群）、その作用がβ−ムリコールＭ
（０群）よりはるかに優れていることが認められる。

（肝細胞保護試験） 肝細胞保護試験は、コルヒチン２　Ｉｎ！ｊ　／　Ｋｇ
を腹腔的投与し、潜在的に胆汁うつ滞状態にあるスプラ
グ・ドーリ−系雄性ラット（−群５匹；体重２５０ｇ前
後）の摘出肝を用い、胆汁中への肝酵素の遊出度を求め
ることにより行った。肝酵素としては、肝実質細胞障害
の主要な指標である乳酸脱水素酵素（以下ＬＤＨと略す
）並びに胆管上皮細胞障害の指標であるガンマ・グルタ
ミルトランスペプチダーゼ（以下γ−ＧＴＰと略す）及
びアルカリホスファターゼ（以下ＡＩＰと略す）を用い
た。タウロ−β−ムリコール酸は、潅流下、計重量１０
ｇあたり３６μｍｏｌを、タウロコール酸３６μｍｏｌ
　とともに肝へ同時に添加しく以下Ａ群という）、その
後３０分の胆汁を採取し測定に供した。肝酵素の遊出度
は、日立オートアナライザを用いて分析測定した。結果
を第２表に示す。

なお、同表には、タウロ−β−ムリ］−ル酸とタウロコ
ール酸の同時添加を、タウロコール１３６μｍｏｌの単
独添加（以下Ｂ群という）に変更した以外は上述と同様
の方法で試験した結果を比較のため併記した。

第２表から明らかなように、タウロ−β−ムリコール酸
（Ａ群）はＬＤＨ及びγ−ＧＴＰの遊出を優位に抑制し
、タウロコールＭ（Ｂ群）によって誘発された肝細胞障
害を軽減し、肝細胞を正常に維持する傾向が認められる
。従って、タウロβ−ムリコール酸は側面的に肝細胞保
護作用を持つ薬物であると言うことができる。

（急性毒性） ５週令のｄｄＹ系雄性マウス及びスプラーグ・ドーリ−
系雄性ラットを用い、タウロ−β−ムリコール酸の急性
毒性（ＬＤ５ｏ）を試験した。ＬＤ５ｏ値は、マウスで
は経口で６’ｊ／Ｋｇ以上、静脈内で３５０ｍｆｌ／に
’ｊ以上であった。また、ラットでは経口で５’ｊ／Ｋ
ｇ以上、静脈内で３００ｍ’ｊ／に９以上であった。

上述の各試験結果を考慮すれば、タウロムリコール酸を
有効成分として含有する薬剤は、肝細胞保護作用を側面
的に具備する胆汁うつ滞改善剤と言うことができる。タ
ウロムリコール酸の患者への用量は、年齢、症状などに
より異なるが、一般に成人に対し、−日あたり、経口で
２０〜２０００Ｉｆｔ！ｊ１好ましくは、５０〜１５０
０１ｒ１ｆ１１静注で１０〜１０１００Ｏ、好ましくは
、２０〜６００ｍ９とし、これを１〜６回、好ましくは
、１〜３回に分けて用いるのが望ましい。

本発明の胆汁うつ滞改善剤には、上述の一日用量が保持
できる範囲内において、有効成分のタウロムリコール酸
に生理的に無害な固体又は液体の製剤担体を配合した種
々の薬剤組成物も包含する。

この薬剤組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤又は注射剤の
形態を採ることができる。製剤担体としては、かかる形
態に通常用いられるものであればよく、種々の賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤
、懸濁化剤、安定化剤又は溶剤等が挙げられる。

及団Ω四】 タウロムリコール酸は、強力な胆汁うつ対改善作用と側
面的な肝保護作用を兼備しているため、タウロムリコー
ル酸を有効成分として含有する薬剤は、胆汁うつ対改善
剤として利用することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）タウロムリコール酸を有効成分とすることを特徴
   とする胆汁うっ滞改善剤。
2. （２）タウロムリコール酸がタウロ−β−ムリコール酸
   である請求項１記載の改善剤。