JPH02135201A - 多糖を担体とする白金錯体、その製造法及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
多糖を担体とする白金錯体、その製造法及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［発明の目的］
（産業上の利用分野）
本発明は、抗腫瘍剤として有用な白金錯体、その製造法
及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤に関するもの
である・ （従来の技術及び発明が解決しようとする課題）１９６
９年 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら （Ｎａｔｕｒｅ、 ２
２２． ３８５ｆ１９６９） ）により新抗腫瘍剤とし
て報告された白金化合物であるシスプラチン（Ｃ［１Ｄ
Ｐ）は１９７０年代後半より臨床試験が進み、固形癌に
幅広い抗腫瘍スペクトルを示した。その結果、現在では
各種固形癌の併用化学療法の中心となっており、畢丸腫
瘍を治療可能とし、卵巣腫瘍、頭頚部腫瘍、膀胱癌、前
立腺癌などの治療に大いに貢献しており、その結果とし
て延命率の延長に寄与している。また、肺癌、食道癌の
化学療法でも不可欠となっている。従って、ＣＤＤＰは
化学療法の歴史の中でも素晴らしい薬剤であると言える
。しかし一方では腎毒性、骨髄抑制がこの薬剤でのＤｏ
ｓｅ ＬｉｍｉｔｔｉｎｇＦａｃｔｏｒ （ＤＬＦ）で
あり、そのためｃｏｏｐの投与回数が制限される。また
嘔気嘔吐等の消化器毒性、聴力障害などの神経毒性も高
率に認められるため、他の薬剤の場合と同じ（、毒性軽
減の努力が精力的に行われている。誘導体の開発もそう
した努力の一つである。
及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤に関するもの
である・ （従来の技術及び発明が解決しようとする課題）１９６
９年 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら （Ｎａｔｕｒｅ、 ２
２２． ３８５ｆ１９６９） ）により新抗腫瘍剤とし
て報告された白金化合物であるシスプラチン（Ｃ［１Ｄ
Ｐ）は１９７０年代後半より臨床試験が進み、固形癌に
幅広い抗腫瘍スペクトルを示した。その結果、現在では
各種固形癌の併用化学療法の中心となっており、畢丸腫
瘍を治療可能とし、卵巣腫瘍、頭頚部腫瘍、膀胱癌、前
立腺癌などの治療に大いに貢献しており、その結果とし
て延命率の延長に寄与している。また、肺癌、食道癌の
化学療法でも不可欠となっている。従って、ＣＤＤＰは
化学療法の歴史の中でも素晴らしい薬剤であると言える
。しかし一方では腎毒性、骨髄抑制がこの薬剤でのＤｏ
ｓｅ ＬｉｍｉｔｔｉｎｇＦａｃｔｏｒ （ＤＬＦ）で
あり、そのためｃｏｏｐの投与回数が制限される。また
嘔気嘔吐等の消化器毒性、聴力障害などの神経毒性も高
率に認められるため、他の薬剤の場合と同じ（、毒性軽
減の努力が精力的に行われている。誘導体の開発もそう
した努力の一つである。
誘導体の開発にはいくつか満たされなければならない条
件がある。例えば、分化合物と比較しく１）毒性の軽減
、（２）抗腫瘍効果が同等又は増加、（３）抗腫瘍スペ
クトルの変更又は拡大、（４）分化合物と交差耐性がな
い、（５）その他に大きな長所がある等のうち一つ又は
いくつかの改善点が必要である。
件がある。例えば、分化合物と比較しく１）毒性の軽減
、（２）抗腫瘍効果が同等又は増加、（３）抗腫瘍スペ
クトルの変更又は拡大、（４）分化合物と交差耐性がな
い、（５）その他に大きな長所がある等のうち一つ又は
いくつかの改善点が必要である。
ＣＤ叶の誘導体として合成されたものは５００種類以上
あるといわれているが、その多（がＣＤＤＰの卓越した
抗腫瘍作用を損なうことなく、ＤＬＦである腎毒性軽減
を目的としている。それらのうち、臨床試験まで進んで
いるのはカルポプラチン［Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（Ｃ
ＢＤＣＡ、ＪＭ−８）］ （ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ
Ｒｅｐ、、 ６３．１４７５．１９７９） 、イブロブ
ラチン［Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ （ＣＨＩＰ、 ＪＭ−
９） ］ （Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂ −Ｖ 。
あるといわれているが、その多（がＣＤＤＰの卓越した
抗腫瘍作用を損なうことなく、ＤＬＦである腎毒性軽減
を目的としている。それらのうち、臨床試験まで進んで
いるのはカルポプラチン［Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（Ｃ
ＢＤＣＡ、ＪＭ−８）］ （ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ
Ｒｅｐ、、 ６３．１４７５．１９７９） 、イブロブ
ラチン［Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ （ＣＨＩＰ、 ＪＭ−
９） ］ （Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｂ −Ｖ 。
４ｔｈ Ｉｎｔ、Ｓｙｍ、Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＣＯＯｒ
ｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎ ｃａｎｃ
ｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 １９８３． Ｂｕ
ｒｌｉｎｇｔｏｎ。
ｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎ ｃａｎｃ
ｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 １９８３． Ｂｕ
ｒｌｉｎｇｔｏｎ。
Ｖｅｒｍｏｎｔ、Ｕ、Ｓ、Ａ、 ）、 ２５４−５ （
塩野義製薬■）、ＤＮＡ２１１４Ｒ（中外製薬■）であ
り・これらのうち臨床試験でその臨床的有用性の評価が
かなり進んでいるものは、カルポプラチンとイブロブラ
チンである。
塩野義製薬■）、ＤＮＡ２１１４Ｒ（中外製薬■）であ
り・これらのうち臨床試験でその臨床的有用性の評価が
かなり進んでいるものは、カルポプラチンとイブロブラ
チンである。
２５４−５は水に対する溶解性や光に対する安定性はＣ
ＤＤＰより良好である。マウス実験腫瘍系における抗腫
瘍作用はＬ１２１０白血病、メラノーマ８１６などでは
ＣＤＤＰと同程度、Ｐ３８８白血病、ルイス肺癌、ｃｏ
ｌｏｎ ３８結腸癌ではＣ０ＤＰより強い作用を示して
いる。前臨床試験で認められる毒性は骨髄抑制と消化器
毒性が主体であり、腎毒性はかなりの高投与量になるま
で認められていない。
ＤＤＰより良好である。マウス実験腫瘍系における抗腫
瘍作用はＬ１２１０白血病、メラノーマ８１６などでは
ＣＤＤＰと同程度、Ｐ３８８白血病、ルイス肺癌、ｃｏ
ｌｏｎ ３８結腸癌ではＣ０ＤＰより強い作用を示して
いる。前臨床試験で認められる毒性は骨髄抑制と消化器
毒性が主体であり、腎毒性はかなりの高投与量になるま
で認められていない。
ＤＮＡ２１１４Ｒはその臨床試験でり、１２１０白血病
、Ｐ３８８白血病、ｃｏｌｏｎ ２６結腸癌などでＣＤ
ＤＰと同程度の抗腫瘍作用をみたが、ルイス肺癌には抗
腫瘍作用を示していない。しかし、ＣＤＤＰ抵抗性ＬＩ
２１Ｑに対して、その交差耐性はカルポプラチンよりか
なり低いという成績もある。また、毒性試験では他のＣ
ＤＤＰ誘導体のごとく腎毒性は認められていない。
、Ｐ３８８白血病、ｃｏｌｏｎ ２６結腸癌などでＣＤ
ＤＰと同程度の抗腫瘍作用をみたが、ルイス肺癌には抗
腫瘍作用を示していない。しかし、ＣＤＤＰ抵抗性ＬＩ
２１Ｑに対して、その交差耐性はカルポプラチンよりか
なり低いという成績もある。また、毒性試験では他のＣ
ＤＤＰ誘導体のごとく腎毒性は認められていない。
以上のように優れたＣ０ＤＰ誘導体が開発されてきてい
るが、ＣＤＤＰの抗腫瘍作用を凌駕するものではない。
るが、ＣＤＤＰの抗腫瘍作用を凌駕するものではない。
本発明者らは、（１）投与されたＣＤＤＰが生体内でど
れだけ有効に使用されているか（より効率的であれば、
投与量を減少でき腎毒性を軽減できるはずである）、（
２）腎障害を積極的に防止又は治療する薬剤にすること
はできないか、（３）１回の投与で長時間効果を持続で
きないが、（４）特異的に薬剤をターゲット、即ち癌性
臓器に集めることができないか、の４点に的を絞り、抗
腫瘍剤として有用な新規白金錯体を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、ある種の多糖を担体として用いることに
より、従来の抗腫瘍性白金錯体に比し、低用量の白金で
効果を発揮できることを見出し本発明を完成するに至っ
た。
れだけ有効に使用されているか（より効率的であれば、
投与量を減少でき腎毒性を軽減できるはずである）、（
２）腎障害を積極的に防止又は治療する薬剤にすること
はできないか、（３）１回の投与で長時間効果を持続で
きないが、（４）特異的に薬剤をターゲット、即ち癌性
臓器に集めることができないか、の４点に的を絞り、抗
腫瘍剤として有用な新規白金錯体を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、ある種の多糖を担体として用いることに
より、従来の抗腫瘍性白金錯体に比し、低用量の白金で
効果を発揮できることを見出し本発明を完成するに至っ
た。
［発明の構成］
（課題を解決するための手段及び作用）本発明は、−Ｃ
ＯＯ−基及び／又は−Ｓ Ｏ４ｔ−基を少なくとも１残
基含有する糖を構成糖として含む酸性多糖体を担体とす
ることを特徴とする白金錯体、その製造法及び該白金錯
体を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
ＯＯ−基及び／又は−Ｓ Ｏ４ｔ−基を少なくとも１残
基含有する糖を構成糖として含む酸性多糖体を担体とす
ることを特徴とする白金錯体、その製造法及び該白金錯
体を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
本発明に用いる酸性多糖体としては、ペクチン酸、アル
ギン酸等のポリウロン酸、アガロペクチン、カラゲチン
類、フコイダン等の硫酸化多糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｈ，Ｋ、デルマタン硫酸
、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、ケラタンポ
リ硫酸等のムコ多糖類などの天然由来の酸性多糖体、デ
ンプン、アミロース、デキストリン、デキストラン、セ
ルロース等のポリグルカン、イヌリン、レバン等のフル
クタン、各種ガラクタン、マンナン、キシラン、アラパ
ン等のベントザンなどの中性多糖や、キチン、コロミン
酸、ポリガラクトサミン等のポリアミノ糖又は前記酸性
多糖体を、特公昭４６−９５７０号、同４Ｇ−１９６１
３号、同４８−４３１００号、同４９−４３９３７号、
同５゜−１７０４９ｑ、同５７−５１４０１号等に記載
の硫酸化方法又は特公昭４７−１５０８９号、同４７−
１６１７１号、同４７−１７５６０号等に記載のカルボ
キシメチル化方法に従って処理して得られる多硫酸エス
テル類又はカルボキシメチル化糖類などが挙げられる。
ギン酸等のポリウロン酸、アガロペクチン、カラゲチン
類、フコイダン等の硫酸化多糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｈ，Ｋ、デルマタン硫酸
、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、ケラタンポ
リ硫酸等のムコ多糖類などの天然由来の酸性多糖体、デ
ンプン、アミロース、デキストリン、デキストラン、セ
ルロース等のポリグルカン、イヌリン、レバン等のフル
クタン、各種ガラクタン、マンナン、キシラン、アラパ
ン等のベントザンなどの中性多糖や、キチン、コロミン
酸、ポリガラクトサミン等のポリアミノ糖又は前記酸性
多糖体を、特公昭４６−９５７０号、同４Ｇ−１９６１
３号、同４８−４３１００号、同４９−４３９３７号、
同５゜−１７０４９ｑ、同５７−５１４０１号等に記載
の硫酸化方法又は特公昭４７−１５０８９号、同４７−
１６１７１号、同４７−１７５６０号等に記載のカルボ
キシメチル化方法に従って処理して得られる多硫酸エス
テル類又はカルボキシメチル化糖類などが挙げられる。
本発明の白金錯体は、前記酸性多糖体を担体とするもの
であり、例えば、シス−ジクロロ−ジアミン白金錯体又
はシス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体のアカ体に該酸
性多糖体を反応させることにより製造することができる
。
であり、例えば、シス−ジクロロ−ジアミン白金錯体又
はシス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体のアカ体に該酸
性多糖体を反応させることにより製造することができる
。
本発明に用いるシス−ジクロロ−ジアミン白金錯体又は
シス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体は、２価又は４価
の白金の錯体である。このうち、２価のものは、次式（
Ｉ）： Ａ２ Ｃ１ 前記式中、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、アンミン
（アンモニア）：アルキルアミン、例えばエチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン
、イソブチルアミン、ｓｅｃブヂルアミン、 ｔｅｒｔ
；−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミ
ン、ネオペンチルアミン、 ｔｅｒｔ−ペンチルアミン
等の低級アルキルアミン；又は脂環式アミン；を表し、
或はＡ１及びＡ２は、共同して、ジアミノアルカン、例
えばエチレンジアミン、プロピレンジアミン・ジアミノ
シクロアルカン、例えば１．２−シクロヘキサンジアミ
ン；又は芳香族ジアミン、例えば０−フェニレンジアミ
ン；を表す。
シス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体は、２価又は４価
の白金の錯体である。このうち、２価のものは、次式（
Ｉ）： Ａ２ Ｃ１ 前記式中、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、アンミン
（アンモニア）：アルキルアミン、例えばエチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン
、イソブチルアミン、ｓｅｃブヂルアミン、 ｔｅｒｔ
；−ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミ
ン、ネオペンチルアミン、 ｔｅｒｔ−ペンチルアミン
等の低級アルキルアミン；又は脂環式アミン；を表し、
或はＡ１及びＡ２は、共同して、ジアミノアルカン、例
えばエチレンジアミン、プロピレンジアミン・ジアミノ
シクロアルカン、例えば１．２−シクロヘキサンジアミ
ン；又は芳香族ジアミン、例えば０−フェニレンジアミ
ン；を表す。
４価のシス−ジクロロ−ジアミン白金錯体又はシス−ジ
クロロ−ジアンミン白金錯体としては。
クロロ−ジアンミン白金錯体としては。
シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソビス（イソプ
ロピルアミン）白金（ＩＶ）等が挙げられる。
ロピルアミン）白金（ＩＶ）等が挙げられる。
本発明において、アカ体とは、水分子が白金に配位して
いる白金錯体（水分子を配位子として有する白金錯体）
をいい、例えば、前記シス−ジクロロ−ジアミン白金錯
体又はシス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体を水溶液中
で硝酸銀と反応させ、生じた沈殿物を除去することによ
り得ることができる。
いる白金錯体（水分子を配位子として有する白金錯体）
をいい、例えば、前記シス−ジクロロ−ジアミン白金錯
体又はシス−ジクロロ−ジアンミン白金錯体を水溶液中
で硝酸銀と反応させ、生じた沈殿物を除去することによ
り得ることができる。
該アカ体と前記酸性多糖体との反応は、通常、水溶液中
、室温、暗室で行う。該酸性多糖体は、通常、ナトリウ
ム塩、カリウム塩として用いる。
、室温、暗室で行う。該酸性多糖体は、通常、ナトリウ
ム塩、カリウム塩として用いる。
反応後、未反応の白金錯体を除去して凍結乾燥すること
により本発明の白金錯体を得ることができる。
により本発明の白金錯体を得ることができる。
（発明の実施例）
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明１−るが、
これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
実施例−１
１，２−シクロヘキサンジアミン３．１ｇを水４０ｒＬ
ｌｌに溶解し、この水溶液に塩化白金カリウム（第一）
水溶液（１１，２８ｇ／ｌ ５０ｍ１）を加えて、室１
品、暗室で一晩反応させ、シス−ジクロロ−トランス−
（ｌ、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ ）を
得る。この錯体７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸濁し、こ
れに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ）を加え
て、生じた沈殿物をろ過して除き、この水；容液にコン
ドロイチン硫酸ナトリウム１．０６ｇを加えて室温、暗
室で９日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透析し不
溶物を除去して、凍結乾燥して白色−淡黄色のコンドロ
イチン硫酸を担体とする白金錯体（以下ｒｃｓ−ｔＤＡ
ＣＨＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
ｌｌに溶解し、この水溶液に塩化白金カリウム（第一）
水溶液（１１，２８ｇ／ｌ ５０ｍ１）を加えて、室１
品、暗室で一晩反応させ、シス−ジクロロ−トランス−
（ｌ、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ ）を
得る。この錯体７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸濁し、こ
れに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ）を加え
て、生じた沈殿物をろ過して除き、この水；容液にコン
ドロイチン硫酸ナトリウム１．０６ｇを加えて室温、暗
室で９日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透析し不
溶物を除去して、凍結乾燥して白色−淡黄色のコンドロ
イチン硫酸を担体とする白金錯体（以下ｒｃｓ−ｔＤＡ
ＣＨＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
収量：１．１ｇ
結合白金ｆｆｌ：１９．２％（コンドロイチン硫酸の繰
り返し単位当り０．７０２ 個） コンドロイチン硫酸含ｆｆｉ：６２．７８％イ才つ含量
：３．９６％ ［ａ］ ｒ′ ニー１５．０７° （Ｃ＝１． ＋１□
０１実施例−２ シス−ジクロロ−シス／トランス（３５・６５）−（１
，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）７６０ｍ
ｇを水１５０ｍ１に懸濁し、これに硝酸銀水？容、・夜
（６８０ｍｇ／ ５０ｍ１）を加えて、生じた１・尤殿
物をろ過して除き、この水溶液にコンドロイチン硫酸ナ
トリウム１．０６ｇを加えて室温、暗室で４日間反応さ
せた。５℃で蒸留水に対して透析し不溶物を除去して、
凍結乾燥してコンドロイチン硫酸を担体とする白金錯体
（以下ｒ Ｃ３−ｍ−ＤＡＣＩＩＰ（ＩＩ）Ｊという）
得た。
り返し単位当り０．７０２ 個） コンドロイチン硫酸含ｆｆｉ：６２．７８％イ才つ含量
：３．９６％ ［ａ］ ｒ′ ニー１５．０７° （Ｃ＝１． ＋１□
０１実施例−２ シス−ジクロロ−シス／トランス（３５・６５）−（１
，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）７６０ｍ
ｇを水１５０ｍ１に懸濁し、これに硝酸銀水？容、・夜
（６８０ｍｇ／ ５０ｍ１）を加えて、生じた１・尤殿
物をろ過して除き、この水溶液にコンドロイチン硫酸ナ
トリウム１．０６ｇを加えて室温、暗室で４日間反応さ
せた。５℃で蒸留水に対して透析し不溶物を除去して、
凍結乾燥してコンドロイチン硫酸を担体とする白金錯体
（以下ｒ Ｃ３−ｍ−ＤＡＣＩＩＰ（ＩＩ）Ｊという）
得た。
収量： １．０９ｇ
結合白金量：２３．０％（コンドロイチン硫酸の繰り返
し単位当り０．８７個） コンドロイチン硫酸含！ｌ：６２．４％イオウ含爪：３
．９３％ ［α］ ’ ： −１４，７１” （Ｃ＝ｌ、 Ｈ２
Ｏ）実施例−３ シス−ジクロロ−ジアンミン白金（ＩＩ）３００ｍｇを
水２００ｍ１に溶解し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｍ
ｇ７１００ｍ１）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除
き、この水溶液にコンドロイチン硫酸カリウム５３０ｍ
ｇを加えて室温、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留
水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してコン
ドロイチン硫酸な担体とする白金錯体（以下ｒ Ｃ３−
ＣＤＤＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
し単位当り０．８７個） コンドロイチン硫酸含！ｌ：６２．４％イオウ含爪：３
．９３％ ［α］ ’ ： −１４，７１” （Ｃ＝ｌ、 Ｈ２
Ｏ）実施例−３ シス−ジクロロ−ジアンミン白金（ＩＩ）３００ｍｇを
水２００ｍ１に溶解し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｍ
ｇ７１００ｍ１）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除
き、この水溶液にコンドロイチン硫酸カリウム５３０ｍ
ｇを加えて室温、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留
水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してコン
ドロイチン硫酸な担体とする白金錯体（以下ｒ Ｃ３−
ＣＤＤＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
収量：５６０ｍｇ
結合白金ｆａ：２６．８９％（コンドロイチン硫酸の繰
り返し単位当り０．９２６ 個） コンドロイチン硫酸含量：６５．５％ イオウ含量：４．１２％ ［α］ ’ ： −１３，９９’ ｆｃ＝１． Ｈ２
Ｏ）実施例−４ シス−ジクロロ−トランス−（１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）３００ｍｇを水１５０ｍ１に！
！Ａ濁し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｙｇ７２００
ｍｌ）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水
溶液にヒアルロン酸ナトリウム１０００ｍｇを加えて室
温、暗室で４日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透
析し不溶物を除去して、凍結乾燥してヒアルロン酸を担
体とする白金錯体（以下ｒ ＨＡ−ｔ−ＤＡｃｌｉｐ
（ＩＩ ） Ｊという）得た。
り返し単位当り０．９２６ 個） コンドロイチン硫酸含量：６５．５％ イオウ含量：４．１２％ ［α］ ’ ： −１３，９９’ ｆｃ＝１． Ｈ２
Ｏ）実施例−４ シス−ジクロロ−トランス−（１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）３００ｍｇを水１５０ｍ１に！
！Ａ濁し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｙｇ７２００
ｍｌ）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水
溶液にヒアルロン酸ナトリウム１０００ｍｇを加えて室
温、暗室で４日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透
析し不溶物を除去して、凍結乾燥してヒアルロン酸を担
体とする白金錯体（以下ｒ ＨＡ−ｔ−ＤＡｃｌｉｐ
（ＩＩ ） Ｊという）得た。
収量：９１０ｍｇ
結合白金量＝６，６％（ヒアルロン酸の繰り返しｍ位当
り０．１５個） ヒアルロン酸含量：９０．０％ ［α］ Ｄニー４６．２” （Ｃ＝１．１１．０１実
施例−５ シス−ジクロロ−ジアンミン白金（Ｉｆ）３００ｍｇを
水２００ｍ１に溶解し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｍ
ｇ／ １００ｍ１）を加えて、生じた沈殿物をろ過して
除き、この水溶液にヒアルロン酸ナトリウム４２４ｍｇ
を加えて室温、暗室で５日間反応させた。５°Ｃで蒸留
水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してヒア
ルロン酸を担体とする白金錯体（以下ｒ ＩＩＡ−ＣＤ
ＤＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
り０．１５個） ヒアルロン酸含量：９０．０％ ［α］ Ｄニー４６．２” （Ｃ＝１．１１．０１実
施例−５ シス−ジクロロ−ジアンミン白金（Ｉｆ）３００ｍｇを
水２００ｍ１に溶解し、これに硝酸銀水溶液（３４０ｍ
ｇ／ １００ｍ１）を加えて、生じた沈殿物をろ過して
除き、この水溶液にヒアルロン酸ナトリウム４２４ｍｇ
を加えて室温、暗室で５日間反応させた。５°Ｃで蒸留
水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してヒア
ルロン酸を担体とする白金錯体（以下ｒ ＩＩＡ−ＣＤ
ＤＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
収量：４３５ｍｇ
結合白金［：２７．５％（ヒアルロン酸の繰り返し単位
当り０．８５個） ヒアルロン酸含量６５．２％ ［α］Ｄ ・−３５，７° （Ｃ＝ｌ、 １ｈＯ）実施
例−６ シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソビス（イソプ
ロピルアミン）白金（ＩＶ）８３．６ｍｇを水１００ｍ
１にン容解し、これに硝酸銀水溶液（６８ｍｇ／ ５
ｍｌ ）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この
水溶液にコンドロイチン硫酸ナトリウム１０６ｍｇを加
えて室１・品、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留水
に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してコンド
ロイチン＆ｆＬｆｌＩ！を担体とする白金ｊｎ体（以下
ｒ ｃｓ−ｃ旧Ｐ 」という）得た。
当り０．８５個） ヒアルロン酸含量６５．２％ ［α］Ｄ ・−３５，７° （Ｃ＝ｌ、 １ｈＯ）実施
例−６ シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキソビス（イソプ
ロピルアミン）白金（ＩＶ）８３．６ｍｇを水１００ｍ
１にン容解し、これに硝酸銀水溶液（６８ｍｇ／ ５
ｍｌ ）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この
水溶液にコンドロイチン硫酸ナトリウム１０６ｍｇを加
えて室１・品、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留水
に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してコンド
ロイチン＆ｆＬｆｌＩ！を担体とする白金ｊｎ体（以下
ｒ ｃｓ−ｃ旧Ｐ 」という）得た。
収量＋１１０ｍｇ
結合白金ｆｉ： １７．６％（コンドロイチン硫酸の繰
り返し単位当り０．６２４ 個） コンドロイチン硫酸含１ｉニア８．６２％イオウ含ｊ’
ｌ：４．９５％ ［α］ ’ ： −１７，０＠（Ｃ＝１．１１２０１実
施例−７ シス−ジクロロ−トランス−（ｌ、２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸
濁し、これに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ
）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水溶液
にコンドロイチン多硫酸（イオウ含量１３．５８％）ナ
トリウム１．４１４ｇを加えて室温、暗室で５日間反応
させた。５℃で蒸留水に対して透析し不溶物を除去して
、凍結乾燥してコンドロイチン多硫酸を担体とする白金
錯体（以下ｒ Ｃｌｌ５−ｔ−ＤＡＣＨＰ （旧」とい
う）得た。
り返し単位当り０．６２４ 個） コンドロイチン硫酸含１ｉニア８．６２％イオウ含ｊ’
ｌ：４．９５％ ［α］ ’ ： −１７，０＠（Ｃ＝１．１１２０１実
施例−７ シス−ジクロロ−トランス−（ｌ、２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（ＩＩ）７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸
濁し、これに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ
）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水溶液
にコンドロイチン多硫酸（イオウ含量１３．５８％）ナ
トリウム１．４１４ｇを加えて室温、暗室で５日間反応
させた。５℃で蒸留水に対して透析し不溶物を除去して
、凍結乾燥してコンドロイチン多硫酸を担体とする白金
錯体（以下ｒ Ｃｌｌ５−ｔ−ＤＡＣＨＰ （旧」とい
う）得た。
収攬： １．４２ｇ
結合白金ｉ：１７．ｏ％（コンドロイチン多硫酸の繰り
返し単位当り０．８０ 個） コンドロイチン多硫酸含ｆｆｔ：６７．０７％イ才つ含
ｆｉｌ：１０．４６％ ［ｃｚ］ ｒ′ ニー４．８７° （Ｃ＝ｌ、 Ｈ，０
１実施例−８ シス−ジクロロ−トランス−（１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（１１）７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸
濁し、これに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ
）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水溶液
にデキストラン硫酸（イオウ含１１７．４９％）７３２
ｍｇを加えて室温、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸
留水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してデ
キストラン硫酸を担体とする白金錯体（以下ｒ Ｄｅｘ
Ｓ−ｔ−ＤＡＣＩＩＰ（ＩＩＮという）得た。
返し単位当り０．８０ 個） コンドロイチン多硫酸含ｆｆｔ：６７．０７％イ才つ含
ｆｉｌ：１０．４６％ ［ｃｚ］ ｒ′ ニー４．８７° （Ｃ＝ｌ、 Ｈ，０
１実施例−８ シス−ジクロロ−トランス−（１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（１１）７６０ｍｇを水１５０ｍ１に懸
濁し、これに硝酸銀水溶液（６８０ｍｇ／ ５０ ｍｌ
）を加えて、生じた沈殿物をろ過して除き、この水溶液
にデキストラン硫酸（イオウ含１１７．４９％）７３２
ｍｇを加えて室温、暗室で５日間反応させた。５℃で蒸
留水に対して透析し不溶物を除去して、凍結乾燥してデ
キストラン硫酸を担体とする白金錯体（以下ｒ Ｄｅｘ
Ｓ−ｔ−ＤＡＣＩＩＰ（ＩＩＮという）得た。
収用ニア４２ｍｇ
結合白金♀：２２．２％（デキストラン硫酸の繰り返し
単位当り０．７５個） デキストラン硫酸含ｆａニア０．３１％イオウ含量：
１１．３６％ ［α］ｔ′ニア８° （Ｃ＝１．１１２０１実施例−９ シス−ジクロロ−トランス−（１２−シクロヘキサンジ
アミン）白金（ＩＩ）４５０ｍｇを水１５０ｍ１に懸濁
し、これに硝酸銀水溶液（４５０ｍｇ／ ５０ ｍｌ）
を加えて、生じた沈殿物をろ過して５余き、この水溶液
にカルボキシメチルデキストラン（２グルコース当り１
個のカルボキシメチル基）１．４９４ｇを加えて室温、
暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透析し
不溶物を除去して、凍結乾燥してカルボキシメチルデキ
ストランを担体とする白金錯体（以下ｒＣＭ−Ｄｅｘ−
ｔ−ＤＡＣＩＩＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
単位当り０．７５個） デキストラン硫酸含ｆａニア０．３１％イオウ含量：
１１．３６％ ［α］ｔ′ニア８° （Ｃ＝１．１１２０１実施例−９ シス−ジクロロ−トランス−（１２−シクロヘキサンジ
アミン）白金（ＩＩ）４５０ｍｇを水１５０ｍ１に懸濁
し、これに硝酸銀水溶液（４５０ｍｇ／ ５０ ｍｌ）
を加えて、生じた沈殿物をろ過して５余き、この水溶液
にカルボキシメチルデキストラン（２グルコース当り１
個のカルボキシメチル基）１．４９４ｇを加えて室温、
暗室で５日間反応させた。５℃で蒸留水に対して透析し
不溶物を除去して、凍結乾燥してカルボキシメチルデキ
ストランを担体とする白金錯体（以下ｒＣＭ−Ｄｅｘ−
ｔ−ＤＡＣＩＩＰ （ＩＩ ） Ｊという）得た。
収Ｊｉ： １．４０ｇ
結合白金量：１０．８％（カルボキシメチルデキストラ
ンの繰り返し単位当り ０．５０個） カルボキシメチルデキストラン含量ニ ア８．８９％ ［α］ ｆｌ： ９２．６８” ［Ｃ＝ｌ、 ＨＩＯ
Ｉ実施例−１０抗腫瘍作用 Ｌ１２１０細胞１０４ｇを腹腔内に移植したＣＤＦ Ｉ
マウスの腹腔内に、積製氷に溶解した各種白金錯体な移
植後１日目及び５日目に投与してそれぞれの延命時間を
調べた。結果を表に示す。
ンの繰り返し単位当り ０．５０個） カルボキシメチルデキストラン含量ニ ア８．８９％ ［α］ ｆｌ： ９２．６８” ［Ｃ＝ｌ、 ＨＩＯ
Ｉ実施例−１０抗腫瘍作用 Ｌ１２１０細胞１０４ｇを腹腔内に移植したＣＤＦ Ｉ
マウスの腹腔内に、積製氷に溶解した各種白金錯体な移
植後１日目及び５日目に投与してそれぞれの延命時間を
調べた。結果を表に示す。
対照には生理食塩水のみを投与した。
表から、本発明の多糖を担体とする白金錯体は、従来の
抗腫瘍性白金錯体に比し、低用量の白金で同等の抗腫瘍
作用を発揮しうることがわかる。
抗腫瘍性白金錯体に比し、低用量の白金で同等の抗腫瘍
作用を発揮しうることがわかる。
［発明の効果］
本発明によれば、多糖を担体とする新規抗腫瘍性白金錯
体を提供することができ、該白金錯体−よ、従来の抗＋
＋ｌ瘍性白金諧体に比し、低用量の白金で同等の抗腫瘍
作用を発揮しつることから副作用の軽減化を図ることが
期待される。
体を提供することができ、該白金錯体−よ、従来の抗＋
＋ｌ瘍性白金諧体に比し、低用量の白金で同等の抗腫瘍
作用を発揮しつることから副作用の軽減化を図ることが
期待される。
Claims (3)
- （１）−ＣＯＯ＾−基及び／又は−ＳＯ＿４＾２＾−基
を少なくとも１残基含有する糖を構成糖として含む酸性
多糖体を担体とすることを特徴とする白金錯体。 - （２）シス−ジクロロ−ジアミン白金錯体又はシス−ジ
クロロ−ジアンミン白金錯体のアカ体に、−ＣＯＯ＾−
基及び／又は−ＳＯ＿４＾２＾−基を少なくとも１残基
含有する糖を構成糖として含む酸性多糖体を反応させる
ことを特徴とする白金錯体の製造法。 - （３）請求項１記載の白金錯体を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28780488A JPH02135201A (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 多糖を担体とする白金錯体、その製造法及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28780488A JPH02135201A (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 多糖を担体とする白金錯体、その製造法及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02135201A true JPH02135201A (ja) | 1990-05-24 |
Family
ID=17721965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28780488A Pending JPH02135201A (ja) | 1988-11-16 | 1988-11-16 | 多糖を担体とする白金錯体、その製造法及び該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02135201A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021193A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Seikagaku Corporation | Platinum complex and antineoplastic agent |
| EP1013277A1 (en) * | 1997-01-14 | 2000-06-28 | Toray Industries, Inc. | Freeze-dried preparations and process for producing the same |
-
1988
- 1988-11-16 JP JP28780488A patent/JPH02135201A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021193A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Seikagaku Corporation | Platinum complex and antineoplastic agent |
| EP1013277A1 (en) * | 1997-01-14 | 2000-06-28 | Toray Industries, Inc. | Freeze-dried preparations and process for producing the same |
| EP1013277A4 (en) * | 1997-01-14 | 2002-04-17 | Toray Industries | LYOPHILIZED PREPARATIONS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
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