JPH0181A - Ｈ２−受容体拮抗体化合物 - Google Patents

Ｈ２−受容体拮抗体化合物

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JPH0181A
JPH0181A JP62-336738A JP33673887A JPH0181A JP H0181 A JPH0181 A JP H0181A JP 33673887 A JP33673887 A JP 33673887A JP H0181 A JPH0181 A JP H0181A
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モンセラト・バレステル−ロデス
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ホセ・マリア・ソリス−オルレル
アントニオ・ルイス・パロモ−コル
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バリシンテックス・エス・エー
ツエントロ・マルガ・パラ・ラ・インベステイガシオン・エス・エー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１次の式のＮ２−受容体拮抗体化合物。
又はその０−アルキリデン、５．６−ジアシル。
６−アシル誘導体［炭素原子数２〜１６］、又は６−フ
ォスフェート及び該化合物の製造方法に関する。
［式中、Ｘは１．２又は３．及びＹは１又は２゜Ｒ１及
びＲ２は共に水素、又はＲ１はヒドロキシル＋Ｒ２は水
素、Ｚは水素原子又はアルカリ又はアルカリ土類金属、
好ましくはナトリウム、カリウム又はカルシウム、Ｒ３
は、Ｎ２−受容体拮抗体特性を有する１塩基性以上の官
能性の有機塩基で、場合により亜硝酸と反応することが
できる。
アスパラギン酸、グルタミン酸、カフェー酸。
フェルラ酸、及び没食子酸からなる群から選ばれる有機
酸の少なくとも１モルとの塩であってもよい、］ 更に、脂肪酸の存在下で新規化合物を製造する方法も開
示している。
［従来技術］ Ｎ２−受容体拮抗体のアスコルビル誘導体は。
消化食道炎のような食道、胃腸及び十二指腸の障害の治
療１分泌過多のような食道及び胃腸の出血。
胃潰瘍、−二指腸潰瘍、及びゾリンガーエリソン症候群
の処置のため１人体医薬及び獣医学で興味のある化合物
である。新規化合物の構造は２文献［Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ
’　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、　８　ｎｏ、　２
１９ｇ３］に記載された。特に、シメチジン、ラニチジ
ン。
ファモチジンを包含し、そのアスコルビル誘導体は有効
な坑潰瘍剤である。これは錠剤、ピル、カプセル、マイ
クロカプセル、注射、即席の形態のようなガレン製剤で
用いられ既知の任意の形態で医学的に適用できる。
極めて多くのアミン及びアミドのＮ−ニトロソ誘導体が
ヒト及び動物に発癌性であり１文献［５ａｆｅｔｙ　Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ’　　Ｎ１ｔｒｏｓａｔａｂ
ｌｅ　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　　Ｃｈｅｍｌｃａｌｓ、　
Ｅｄ、Ｇ、　Ｇ、　Ｇｉｂｓｏｎ　ａｎｄＣ、Ｉ　ｏａ
ｎｎｉｄｅｓ　；　Ｔ　ａｙｌｏｒ−Ｆ　ｒａｎｃｉｓ
Ｌ　ｔｄ、　１９８１゜以後括弧内で頁を指摘すること
によって引用する］に説明されている。シュマール［８
］はＮ−ニトロソ化合物の胃内形成のかなり控え目な評
価から始まって、ヒトの危険の評価の投ｌ５ｆｆｉ応答
研究が感受性の絶対的証明にはならないが、ヒトの状況
は実験動物に観察されるものと比較できることを示して
いると結論している。
ウォーカー［２２０−２２８１によれば１食事先駆体が
Ｎ−ニトロン化合物に転換されニトロソアミンがイン　
ビボ合成される程度は多分子め形成された食事ニトロソ
アミンからのものを越える。高危険群は、冑の！Ｉｌ′
ｒＡ集落形成を許容する。高ｐＨの高いナイトライド及
びナイトレート水準を有するものである。ニトロソアミ
ンの形成は食物均質化物と胃液又は模倣胃液とを培養し
て示された。タンネンバウム［２３４−２４１］は胃癌
の危険性は有機塩基のニトロソ化の先駆体として食事中
のナイトライドの増加と共に増加し、　　ｐＨの上昇及
び過剰の細菌の存在［ナイトレートのナイトライドへの
転化］はすべて慢性胃炎に関連することを述べている６
ニトロソ化は胃中の酸及びアルカリ　ｐＨサイクルで最
大になり得る。後者の状態ではナイトライド【減酸症又
は無酸症コが集積するが、酸性条件［過塩酸症］ではニ
トロソ化速度が増大する。
同様の理由で、胃が局部的にアルカリ性及び酸性に同時
になると同様の深刻な状況が存在し得る。
従って、上述の著者は、胃ニトロソ化がアスコルビン酸
のようなナイトライドと競合する化合物で妨げられ、こ
れは潜在的危険状態への干渉と考えられる。毒性Ｎ−ニ
トロソ化合物の形成を妨げるため及び関連情報を得るた
めに、ガンゴリ［１５７−１８８］はアスコルビン酸の
抑制効果の研究を提案している。Ｎ−ニトロソ化合物形
成化学において、チャリス［１Ｂ−５５］はアンモニア
、第１アミン、ヒドラジン、尿素、スルファミン酸、そ
の塩、ヒドロキシルアミン、アジド、二酸化硫黄及びビ
サルファイトイオン、フェノール及び酸化防止剤のよう
な他の抑制剤の作用を説明している。
広いｐＨ範囲に亙って最も有効なのは、ラットに「イン
　ビボ」実験で用いられたアスコルビン酸である。
同一の葛藤状態は発癌性の危険を示すニトロソ化性薬を
医薬の活性成分として摂取した場合に起る。従って、エ
ルグ等［Ｌａｎｃｅｔ　１．１００５−６．１９７９゜
ＬａｎｃｅＬ　２，２４５　、１９７９］及びリード等
［Ｌ　ａｎｃｅｔｌ、１２３４−５．１９７９］は、ヒ
スタミンＨ２−受容体拮抗体であるシメチジンでの処置
で胃癌腫の発現を述べている。後に、フォスタ等［Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ、　９．４７−５２．１９
８０１は上記薬のニトロソ化により、主反応生成物はニ
トロソシメチジンで、その構造及び活性は既知の胃発癌
物質、Ｎ−メチルーＮ″−二トローＮ−一二トロソグア
ニジン［ＭＮＮＧ］のものと同等であることをを示して
いる。
ハブス［１４１−１５８］が行ったラットについての「
イン　ビボ」研究で、ＮＣの５００１！ｉ／ｋｇの投与
量での８日間処置は毒性効果を誘導しないが、８０−１
００１１ｇ／ｋｇのＬＤ５ｏがＭＮＮＧについて■１定
され、ＮＣのＬＤ５ｏは１８００−１９００ｊ！９／ｋ
ｇである。更に、ブランビラ等［Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸＩＴ、　Ｔｈｅｒ、　２２
１．　　（１）　、　２２２−７゜１９８２１はシメチ
ジン［２５０η／　ｋｇｌ及びナイトライド［８０Ｉ５
Ｉ／　ｋｇｌの等分子の量で処置した群のいずれにもデ
ソキシリボ核酸［ＤＮＡ］損傷の証拠を得ていない、リ
ジンスキ及びロイバ［ＣａｎｅｅｒＲｅｓ、　４４　（
２）　、　４４７−９．１９８４］は、雄及び雌のラッ
トをＮＣ及びＭＮＮＧの０．５ｍＭ溶液で２年間処置す
る実験を行ない、ＮＣについては影響を認めなかったが
、ＭＮＮＧについては４５％以上のラットが腺胃で若干
の血管肉腫及び神経肉腫を伴う腺腫及び腺癌が発達した
。これらの著者はＮＣが胃内で形成され得るが、彼等の
ネガチブな結果から癌の危険は極めて少ないことを示唆
している。
Ｈ２−受容体拮抗体は化学的にシメチジンのようにニト
ロソ化性構造であり１本発明者は事実胃液条件でＮ−ニ
トロソ誘導体が形成されることを見出だした。これらは
薄層クロマトグラフ及びグリース反応でｐｐｍにおいて
検出した［　Ｇ　ｒｌｅｓｓ試薬：　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｅｄ、Ｐ、　　Ｊ、　　Ｅｌｖｉ
ｎｇ　；　Ｊ　、　Ｄ、　Ｗｉｎｅｆ’ｏｒｄｎｅｒ、
　　Ｉ　、　Ｍ、　Ｋｏｌｔｈｏｒｆ’　；Ｊ　ｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ、　１９７ｇ、　Ｖｏｌ、　８．ｐ、２１
６　　；　Ｃｏ１０ｒｉｎ＋ａｔｒｌｃ　Ｄａｔｅｒｔ
ａｌｎａｔｌｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｎ−ｍａｔａＩｓ、Ｅｄ
、Ｄ。
Ｆ、　　Ｂｏｌｔｚ；　Ｊ　、　Ａ、　Ｈｏｗｅｌｌ　
　：　Ｎ１ｔｒｉｔｅ　ｂｙ　ｍ。
ｄｉｆｉｅｄ　　Ｇｒｉｅｓｓ　ｍｅｔｈｏｄ］　。
更に、その場で調製されたＨ２−受容体拮抗体アスコル
ベート水溶液において、競合ニトロソ化又はナイトライ
ド消滅反応について後者が主又は唯一の反応であること
が見出だされた。この挙動は胃液試料中でも確認された
。つまり１発癌性の危険は存在せず、対応アスコルベー
トの調製及び医薬としてのその使用を保証するものであ
る・Ｌ−アスコルビン酸のアルカリ及びアルカリ土類金
属塩の形成方法は開示されている。フランス特許第１．
４９８，８００号の方法は、水−メチル　エチル　ケト
ン−プロピレン　オキサイドで構成される共沸物の３０
℃以下の温度で減圧蒸溜による水溶液の濃縮からなる。
フランス特許第１．５１０．５０５号は、不活性Ｎ２雰
囲気下でそれぞれのアスコルビン酸及び水酸化カリウム
　メタノール溶液の混合物によるカリウム塩の形成に限
定されている。
米国特許節４，２５１．４４９号明細書は、アスコルビ
ン酸水溶液を６０℃の温度及び不活性ＣＯ２雰囲気下で
炭酸カルシウムと反応させて酸化形態で１２〜１４％含
量のカルシウム塩を得る方法を教示している。
これらの技術のＮ２−受容体拮抗体のアスコルビル誘導
体の製造への応用は未だ成功していない最も良い場合で
も極めて粘性の液体がメタノールを用いたときに形成さ
れた。粘性環は水溶液を用いたときにも形成された。種
々の苦労の末１両方法は、ペーストを形成する傾向及び
分解［カラメル状］及び酸化されるため、乾燥できない
固体を与えた、 冷凍乾燥及び噴霧乾燥法は極めて高価であり。
結晶塩を生ぜず、生成物の変化を容易にする望ましくな
い水含量を残す、これは周囲空気にさらした溶液に認め
られる。
等モル割合のアスコルビン酸及びＮ２−受容体拮抗体を
混合すると、延長した予備混合及び混合法の後、顕微鏡
下で両生酸物の結晶が観察される固体が生じる。この生
成物は欠点を有する。即ち。
ａ）結晶構造の摩擦及び分裂による局部熱効果のための
分解、ｂ）予備混合及び混合法の間の酸化。
Ｃ）組成物は再現が困難である。ｄ）亜硝酸との反応の
適合性を変える均衡のとれない混合物、これらはすべて
工業規模の方法では増大される。
［発明の概要］ 本発明は　次の式の３−ケトヘキスロン酸のラクトン形
から誘導されたＮ２−受容体拮抗体のアスコルビル誘導
体、又はそのＯ−アルキリデン、５゜６−ジアシル、６
−アシル誘導体［炭素原子数２〜１６コ、又は６−フォ
スフェートに関する。
［式中、Ｘは１，２又は３．及びＹは１又は２゜Ｒ１及
びＲ２は共に水素、又はＲ１はヒドロキシル＋　Ｒ２は
水素、Ｚは水素原子又はアルカリ又はアルカリ土類金属
、好ましくはナトリウム、カリウム又はカルシウム、Ｒ
３は、Ｎ２−受容体拮抗体特性を有する１塩基性以上の
官能性の有機塩基で、場合により亜硝酸と反応すること
ができる。
アスパラギン酸、グルタミン酸、カフェー酸。
フェルラ酸、及び没食子酸からなる群から選ばれる有機
酸の少なくとも１モルとの塩であってもよい、］ 本発明は上記化合物の製造方法にも関する。
この方法では１式。
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びは上記の通りである］の３−ケ
トヘキスロン酸、又はその誘導体を、０℃乃至溶媒の還
流温度の温度で好ましくはポリ塩素化された不活性有機
溶媒中で、上記の定義したＲ３で表わされる有機塩基と
反応させて式Ｉの化合物を得る、 本発明の他の目的は上記反応を飽和脂肪酸の存在下で行
って式■の化合物の安定形を得ることである。
本出願人の先の明細書［スペイン特許出願第５４４６８
１号］には、Ｎ２−受容体拮抗体塩基、即ちシメチジン
、ラニチジン、ファモチジンをアスコルビン酸の塩又は
その誘導体として製造し、得られる化合物が対応する塩
基に幻して全く変りのない活性を有し、かつＮ−ニトロ
ソ誘導体の形成を抑制する強力な作用を有するためこれ
らの塩基の潜在的発癌性危険を消滅させることが記載さ
れている。
最近になって、スペイン特許出願第５４４６６１号に記
載され請求されたアスコルベートが僅かに安定で、カラ
メル臭を伴うペーストを形成する傾向を有する着色混合
物を生じて変性及び分解する場合があることが見出ださ
れた。変性過程は高温、湿分、雰囲気酸素及び塩を得る
塩基のｐＨが促進する。
アスコルベート製造過程の反応混合物に飽和脂肪酸を添
加することによってこれらの欠点をなくすことが可能で
あることが見出だされた。
また、優れた生理特性が高安定性で変異原性及び肝門性
の作用を有しない生成物は＋Ｈ２−受容体拮抗体塩基の
アスコルベート塩［２−アルカリ又はアルカリ土類金属
］を製造することによって得られることが見出だされた
。これは、アスパラギン酸又はグルタミン酸、そのエナ
ンチオマ又はラセミ体、又はカフェー酸、フェルラ酸、
及び没食子酸のような酸の塩としてＨ２−受容体拮抗体
塩基からアスコルベート［場合により塩として］を製造
する。この新規化合物の興味ある特徴は。
亜硝酸及びＮ−ニトロソ誘導体を破壊する立証された能
力である。
新規化合物の製造方法は＋　Ｈ２−受容体拮抗体塩基の
有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素中の懸濁液を
、まず上記酸の１つの１当量と１次いでアスコルビン酸
の１当量とを反応させることを包含する。
Ｈ２−受容体拮抗体特性を有する有機塩基は好ましくは
、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、０Ｍ５及び
ＣＭＩＯである８ 有機塩基の塩の製造に適した酸は、好ましくは。
アスパラギン酸、グルタミン酸、カフェー酸、フェルラ
酸、及び没食子酸で、ある。
ラクトン形の３−ケトヘキスロン酸は、アスコルビン酸
、イソアスコルビン酸、エリトロアスコルビン酸、デオ
キシアスコルビン酸、６−フォスフェート　アスコルビ
ン酸、５．８−ジアセチルアスコルビン酸、６−オクタ
ノエート　アスコルビン酸、０−メチル−エチリデン　
アスコルビン酸、及びそのナトリウム、カリウム又はカ
ルシウム塩である。
用いるのに好ましい不活性有機溶媒は、１．２−ジクロ
ロエタン、トリクロロエチレン、クロロフォルム、四塩
化炭素、■、２−テトラクロロエタン及びジクロロメタ
ンである。
反応は０℃乃至溶媒還流温度の範囲の温度で行う。
Ｈ２−受容体拮抗体アスコルベートの製造方法の１つの
選択は、まずモノアスパルテート、モノグルタメート、
モノカフェエート、モノフェルレート、又はモノガレー
トのようなその塩を製造し。
次いでこれを漏過て単離するものである。その後。
これを上記有機溶媒、好ましくはジクロロメタン又はク
ロロフォルムに懸濁させた後、当量のアスコルビン酸と
反応させてアスコルベートを得る。
それぞれのアスコルベートを列挙すると次の通りである
。
１　シメチジン　アスコルビル　アスパルテート２　ラ
ニチジン　アスコルビル　アスパルテート３　ファモチ
ジン　アスコルビル　アスパルテート ４　シメチジン　アスコルビル　グルタメート５　ラニ
チジン　アスコルビル　グルタメート６　ファモチジン
　アスコルビル　グルタメート７　シメチジン　アスコ
ルビル　カフエエート８　ラニチジン　アスコルビル　
カフエエート９　ファモチジン　アスコルビル　カフェ
エート１０シメチジン　アスコルビル　フェルレート１
１　　ラニチジン　アスコルビル　フェルレート１２　
　ファモチジン　アスコルビル　フェルレート１３　　
シメチジン　アスコルビル　ガレート１４　０Ｍ５及び
ＣＭ１０拮抗体　アスコルビルアスパルテート、アスコ
ルビル　グルタメート、アスコルビル　カフエエート、
アスコルビル　フェルレート、及びアスコルビル　ガレ
ート。
また、アスコルビン酸１当量と上記酸の１つの１当量と
の同時反応が、好ましくはジクロロメタン中で可能であ
る。
従って１式■で表わされる化合物において。
Ｒ３は該Ｈ２−受容体拮抗体塩を表わし、（Ｘ）は１で
、Ｚは水素原子であり、（Ｙ）は上記カルボン酸及びＲ
２−受容体拮抗体からの１分子当量である。
２が例えばナトリウムのような金属の１原子を表わす式
（１）の化合物の製造にあたっては、アスコルビン酸は
アスコルビン酸モノナトリウムで置換され、最初に指摘
した生成物のアスコルビル誘導体の代わりにナトリウム
−アスコルビル誘導体が得られ、これらのうちでシメチ
ジン、ラニチジン、及びファモチジン　ナトリウムーア
スコルとル　アスパルテートが好ましい。
ラニチジン化合物に関して、好ましい組合せは１当量の
ラニチジン　ヒドロクロライドと２当量のモノナトリウ
ム−アスコルベートから生じるものである６ ナトリウム−アスコルベート誘導体において。
エノール性ヒドロキシルとＲ２−受容体拮抗体の塩基性
基との間の水素結合が生じる。赤外スペクトルの感受性
変形がこのような相互作用を明らかにする。これはナト
リウム　アスコルベートとラニチジン　ハイドロクロラ
イドとの単純混合物から得られるスペクトルを比較する
ことによって認識できる。
本発明の為に、成分の反応は好ましくはジクロロメタン
又はクロロフォルム中で、炭素原子数８〜１８の酸を含
む飽和脂肪酸又はその混合物の存在下で行われる。適当
な脂肪酸は、オクタン酸。
２−エチルヘキサン酸、ラウリン酸、パルミチン酸。
ステアリン酸１等又はその混合物である。脂肪酸は反応
混合物に当初から存在するか、又は終りに添加してもよ
い、いずれの場合でも、量はアスコルベートの５〜２０
０重量％が好ましい。
Ｒ２−受容体拮抗体自体及びその既知塩の相対的不安定
性は知られている１本発明によって製造された化合物は
、湿分及び酸素のような環境因子に対して非常に安定で
あることが証明された６ニトロソ化合物から誘導される
Ｒ２−受容体拮抗体はフォスター等によってＣＣａｎｃ
ｃｒ　Ｌ　ｅｔｔｃｒｓ。
９．４７−５２．１９８０１　シメチジンについて提案
された方法によって胃液及び模倣胃液条件下で製造され
た。
この第１群の実験は、ニトロソアミンの形成を包含する
。単離収率はそれぞれの場合で異なるが。
全ての有機塩基構造がニトロソ化性であることを示す、
第２の実験はこれらの有機塩基が不安定化合物を生じる
ことを示すことができた。
Ｒ２−受容体拮抗体アスコルベートを用いた場合８亜硝
酸はニトロソアミンの形成との競合でアスコルビン酸と
反応して消滅する。アスコルベートの作用機構はこれら
の化合物の潜在的発癌性危険のないことで証明される。
フォスタ法に従い、７５０＠のシメチジンをニトロソ化
すると約１０Ｏｎのニトロソ化合物が主成分としてニト
ロソシメチジンを含む油の形で単離される。薄層クロマ
トグラフ［Ｔ　Ｌ　Ｃ１を粗反応生成物について行ない
、２０ＪＩＡＰのアセトンに溶解し５℃で保存した。ア
ルミニウムーシリカ　ゲル　り０？トシー）　［６０Ｆ
２”　Ｍｅｒｋ　］を用い、クロロフォルム−イソプロ
パツール［７：　３］を溶出液として用いた、Ｈｒは０
．２５であることが分った。アセトン−水［９：１］を
用いた場合、出発物質との相違、混合物中のシメチジン
。
かなり改良されてＲ，−０，６５であることが分った１
両者の値は溶出液としてクロロフォルム−メタノール［
９：　１１を用いた場合のフォスタ等の見出だしたＲｒ
−０，２７のニトロソ誘導体に対応する。
胃液又は模倣胃液に溶解するＲ２−受容体拮抗体アスコ
ルベートの量は胃「イン　ビボ」に許容できる量を越え
なかった１両者の媒体、好ましくは後者が「イン　ビト
ロ」試験に用いられた。後者は、シーバース［Ａ　ｒｃ
ｈｌｖ　ｆｕｒ　Ｇ　ｅｓｃｈｖｕｌｓｔｏｒ。
ｒｓｈｕｎｇ、　５２　（６）　　４２９−４４２．１
９１１１２］により、調和した結果を生じる実験モデル
を構成する１本発明の試験に用いるナイトライド濃度は
上記著者が提案したものより値かに高い、これは、−回
に１００〜２３００＃＋９のナイトレイト摂取のシャン
ク［２０７］の結果によれば、２０〜５００ｐｐｍのナ
イトレイトが唾液中に唾液流出速度５０猷／時で存在す
ると考えられ、試験自体で用いられたよりはるかに低い
８ＬＩの亜硝酸ナトリウムが胃中に見出だされることを
考慮すると、異常に高いと考えるべきである。
ブントン等［Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、ＡｃＬａ、４３．３
２０−３３３゜１９６０１は、アスコルビン酸とジアゾ
化性アミン［０−クロロアニリン、ｐ−ニトロソアニリ
ン］の濃度に対する硝酸消滅速度式を確立し、比速度定
数の値はジアゾ化反応より２．５倍大きいことを見出だ
した。この結果は、アスコルビン酸と有機塩基との等分
子混合物において、類推によって、大量のニトロソ誘導
体がニトロソ化で予ｉ１！１されることを示している。
エイゼンバ等［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、４４（５）
　。
７８４−７８６　、１９７９］は、ニトロソアミンの相
対的破壊を検討した際、１０％塩酸及びアスコルビン酸
のいずれもが７０℃でそれぞれ２０及び１８０分間デニ
トロソ化に効果がないことを示した。従って。
ニトロソシメチジン［ＮＣ］又は競合反応で形成される
ニトロソ化合物誘導体［ＮＣＤ］はこれらの反応体で破
壊されないと考えられる。
上記の研究［Ｂ　ｕｎｔｏｎ　ａｔ　ａｔ、　；　Ｅ　
１ｚｅｍｂｅｒ　ｅｔａｌ、；上記参照］から予測され
得る結果とは異なって、驚くべきことに１次のことが発
見された。
１）ＮＣ又はＮＣＤは酸性ｐＨの水性媒体で不安定ニト
ロソ化合物であること、２）シメチジンアスコルベート
について、アスコルビン酸の亜硝酸消滅反応はニトロソ
化反応との競合反応で主なものであること６及び　３）
ＮＣ又はＮＣＤの形成は潜在的毒性限界の外にあること
。
このため、実験技術に適°合させたグリース試薬が、デ
ニトロソ化反応を定量しＮＣＤの量を７１１１１定する
ために用いられた。つまり、　　０．　０２ＩＩＪ！の
ＮＣＤアセトン溶液をスルファニル酸［６０ｉｌ！！？
］を含むＩＮ塩酸の２０紅に添加し３７℃でインキュベ
ートした。　　０．４ＩＬｌ！の試料を間隔をおいて９
０分までとり、水、酢酸ナトリウム及びアルファーナフ
チルアミン塩酸塩で２５１目盛りフラスコ中で調整した
０色の濃さを５２０　ｎｓで分光光度計によってｄＦ＋
定した。この結果は各溶出液にＲｆ−０，６５のスポッ
トが存在しないことによってＴＣＬで確認された。
ＴＣＬ中のＮＣＤスポットの位置はブランクに対するグ
リース試薬の接触反応でｉｌＮ定した。この試験はＮＣ
又はＮＣＤ破壊の場合ネガティブであった。
ｒ１１能なニトロソ化合物の展開は子供、男及び女から
の唾液試料にグリース試薬を適用して確立した。感染が
ない場合、値は青年及び若者で１６０及び３．０ｐｐｍ
の間で変り、成人及び老人では１０ｐｐｍのニトロソイ
オンが絶食して見出だされた５ナイトレ一ト含有食物の
摂取の場合のナイトライド水準の上昇を考慮せず、かつ
２時間に亙る唾液流出速度を考慮して、胃は０．２４〜
１．２１１ｇのナイトレイトを含むことができる。これ
は、模倣胃液での実験条件下のニトロソ化により０．２
６６　［３，５ｐｐｍＦのニトロソシメチジンの最大予
測量を意味する。
ｐＨ１，５で７５ＩＩＩ！の胃液中に４００睡のシメチ
ジン及び３６．４ｊ！９の亜硝酸ナトリウムの投与につ
いて、３７℃で６０分間インキュベートして。
１１００ｐｐのＮＣＤが測定された。ＮＣ形成とアスコ
ルビン酸による亜硝酸破壊との競合反応はｐＨ１，０〜
３．５でシメチジン　アスコルベートで評価された。０
．１８ｐｐｍのＮＣが、シメチジン　アスコルベート−
ナイトライド［６：１モル比；それぞれ６７９１６及び
１８．２［］で３７℃においてインキュベートした７５
！ＩＩ！の人工又は模倣胃液中に見出だされた。ジアス
コルベート及び６：１の比で０．１３ｐｐｍのＮＣが測
定された。この方法の感受性は０．Ｏ５ｐｐｍが定量で
きるものである。
フォスタ等の説明したニトロソ化条件下で、胃液中のラ
ニチジンはニトロソ誘導体及びニトロソ化劣化生成物を
生じる。　Ｒｒ　＝　ｏ　、　　ｓ　３　［マイノリテ
ィ］及びＲｒ　−ｏ　、　　５５　［マイノリティ］。
７７０＠のニトロソ化合物が９４Ｏｎのラニチジンから
アセトン−水溶出液［９：１］のクロマトグラフで油状
で単離された。
ｐＨ１，５の胃液条件下、３１８ｊ２９のラニチジン　
ジアスコルベート及び１８．２［の亜硝酸ナトリウムで
、６０分間インキュベーション後。
Ｒ「−０，８３のスポットは現われず、トリアスコルベ
ートと１当量のアスコルビン酸を用いた場合、Ｒｒ−０
，５５及び０．４８のスポットはいずれも現われなかっ
た、Ｈｒ−０，８３及び０．５５のスポットはＩＮ　　
ＨＣＩとスルファニル酸中でインキュベートした場合い
ずれも現われず、これらはラニチジンの不安定ニトロソ
誘導体又は劣化生成物であることを示した。シメチジン
アスコルベート及びジアスコルベートの当ｆｆｉ量は、
十二指腸潰瘍と診断された５５〜６０歳の男を通常のシ
メチジン薬物療法期間で正常に戻した。
再発及び改良維持の場合は、１年間継続的に及び２年間
断続的に、６８０１５Ｉのシメチジン　アスコルベート
又は８６０ηのシメチジン　ジアスコルベートの維持投
与による処置で正常性が達成された。
２００Ｉ６のアスコルベートによる。男及び女の両者の
唾液［２ＩＩＩＩ！］対照の「イン　ビボ」ナイトライ
ドについてグリース試験は全ての場合にネガティブであ
った。
これらの結果は、ここで指摘した文献に引用されたハブ
ス、ブランビラ及びリジンスキの「インビボ」実験で補
足される０本発明によれば。
ＮＣ又はＮＣＤの驚くべき構造不安定性が観察され、ア
スコルビン酸の予期されない競合性でシメチジン　アス
コルベート及びＨ２−受容体拮抗体アスコルベートのい
ずれもが、その有機塩基がニトロソ化されたとき不安定
ニトロソ化合物を与えるにもかかわらず潜在的発癌性の
危険を生じないという誤りのない結果として確立するこ
とを口■能にする。
新規無機塩基アスコルベートの化学的機構は。
胃癌誘発剤である遠い危険を除くことにより。
「イン　ビトロ」及び「イン　ビボ」試験で示された。
過塩酸症の場合に次のことも示される。
１）　　０．Ｏ８ｐｐｍのＮＣが異常に高イナイトライ
ト濃度でシメチジン　ジアスコルベートによって生産さ
れる。この限度は唾液のみ及び環境及び食品に見出ださ
れる潜在的発癌性第２アミンとの組合せからのナイトラ
イドから生じるより極めて低い。
２）　　ＮＣＤ−ｘＨ２−受容体拮抗体＋ＨＮＯ２平衡
の存在、これは、ｐ−ジアゾベンゼン　スルフォン酸を
形成する［アルファーナフチルアミンで。
グリース反応コスルファニル酸、又はジケト誘導体を形
成する［ジヒドロアスコルビン酸］アスコルビン酸のよ
うな亜硝酸捕捉剤の存在下で、デニトロソ化方向に継続
的に置換される、 ３）　Ｈ２−受容体拮抗体アスコルベートで。
ニトロソ化反応から生じる可能な劣化生成物に由来する
ニトロソ化合物の形成が避けられる。
構造的には、ラニチジン及びＨ２−受容体拮抗体ＣＭ　
１０は、潜在発癌物質であるＮ−ニトロソジメチルアミ
ンの潜在的先駆体である。更に。
後者は容易にピリミジノンにニトロソ化されてニトロソ
アミドを形成する。Ｈ２−受容体拮抗体ＣＭ５はＮ−ニ
トロソピペリジンの構造的先駆体でもある３種々のニト
ロソ化性誌、即ちスルファミド、グアニジン及びアミジ
ンを有するファモチジンは、特に反応性である。このす
べてはニトロソ化合物及びニトロソ化劣化生成物の形成
で確認された。
ここに説明する研究の目的で、絶食時の胃液ナイトライ
ド含量は低く、シュラグ等［Ｌａｎｃｅｔｌ。
７２７−７２９．１９８０１によって、多分飲込んだ唾
液からくると想定゛した。ハント及びスブレル［Ｊ、Ｐ
ｈｙｓｌｏｔ、　１１３．１５７−１６８．１９５１］
によれば１食物の摂取後最初の６０分間、消化の間、胃
の全内容物は胃液に浸漬され均質酸性環、約５００Ｉｌ
！／の容量のキームスとなる。このような状況の下で、
ナイトライドの量は唾液分泌に対して極めて高いが、活
性物質の生成濃度は低く、ウォルタ等［Ｌｙｏｎ：Ｉ　
Ａ　ＲＣＳ　ｃｌｅｎｔｉＮｃ　Ｐ　ｕｂｌ、　ｎｏ、
１４．　１８１−１９２゜１９７８］が説明した２２．
１６に近い、好ましく用いられる量を保証する。
［実施例］ 次にあげる例において、生成物の赤外スペクトルを報告
する数字に関し、透過パーセントは縦座標で示し、波数
［ｃｌｌ−１コ及び波長〔μｍ〕は横座標で示す。
例１ ａ）　シメチジン　カフェー）　　　１．２６ｇ［０，
５ｃモル］のシメチジン及び０．９５ｇ［０，５ｃモル
］のカフェー酸［９７％ｊの混合物を１２Ｉ１．ｅのジ
クロロメタンに懸濁させた。混合物を室温で２時間撹拌
した後、漏逸しジクロロメタンで洗浄した。乾燥ｆｆｉ
二：２．１７ｇ、定量的収量、Ｍ、Ｐ、１２６−１３０
℃、１．Ｒ，第１図。
ｂ）　シメチジン　アスコルベート　カフェー上、　　
　１．０８ｇ　［０，２５ｃモル］のシメチジン　カフ
エート及び０．４４ｇ　［０，２５ｃモル］のアスコル
ビン酸の混合物をジクロロメタン［１０ＩＬＩ！］に懸
濁させ、室温で２時間撹拌した後。
漏逸し、ジクロロメタンで洗浄し乾燥した６重量＝１．
５１ｇ、定量的収量、ステレオスコープ的に均質微結晶
生成物で真珠層光沢をひする。　Ｍ、　　Ｉ’。
：　１２２−１２６℃、ラウリン酸のジクロロメタン溶
液に懸濁させ、撹拌し、Ｂ過して乾燥した。
例２ ａ）　ファモチジン　アスパルテート。
０．５６ｇ　［０，１６６ｃモル］のファモチジン及び
０．２２２ｇ　［０，１６６ｃモル］のアスパラギン酸
の混合物をジクロロメタン［１０ＩＩＪ！］に懸濁させ
た。混合物を室温で３時間撹拌し、漏逸し、ジクロロメ
タンで洗浄して乾燥した０重ｉｌ二０．７８２ｇ、定量
的収量、ステレオスコープ的均質白微結晶固体で乳白水
晶に類似、僅かに苦味。
Ｍ、Ｐ、：１６５−１７０℃、１．Ｒ，第２図。
ｂ）　ファモチジン　アスコルビル　アスパルテート、
０．３５ｇ　Ｃｏ、０７ｃモルコのファモチジン　アス
パルテート及び０．　１３ｇ　［）、　　０７ｃモル］
のアスコルビン酸の混合物を５紅のジクロロメタンに懸
濁させ、室温で２時間撹拌した後、漏逸し、ジクロロメ
タンで洗浄し乾燥した。
重ｆｆｉ：０．４６ｇ、収率９６％、生成物をラウリン
酸のジクロロメタン溶液に懸濁させ撹拌し洗浄し乾燥し
た。
ｐｑ３ ａ）　シメチジン　アスパルテート ０．６６ｇ　［０，５ｃモル］のアスパラギン酸及び１
．２６ｇ　［０，５ｃモル］のシメチジンの混合物を１
５１１１！のジクロロメタンに懸濁させた。混合物を室
温で３時間撹拌した後、漏遇しジクロロメタンで洗浄し
乾燥し９重量：１．８７ｇ［収量９７．５％］、ステレ
オスコープ的均質白微結晶固体、Ｍ、ｐ、１４１−１４
２℃、赤外スペクトルで３２００．３１３０，２１６０
．１６２０及び１５８５ｃＭ−１の記録は特徴的である
。
ｂ）　シメチジン　アスコルビル　アスパルテート、　
　　　Ｏ，９６ｇ　［０，２５ｃモル］のシメチジン　
アスパルテート及び０．４４ｇ　［０，２５ｃモル］の
アスコルビン酸の混合物を１０ｄのジクロロメタンに懸
濁させ、室温で２時間撹拌し。
漏遇し、ジクロロメタンで洗浄し乾燥した６重量：１．
３９ｇ　［収量９９％］、１．Ｒ，第３図６例４ ａ）　ラニチジン　アスパルテート １、’５７ｇ　［０，５ｃモルＪのラニチジン及び０．
６６ｇ　［０，５ｃモル］のアスパラギン酸の混合物を
１５ｔｅのジクロロメタンに懸濁させた。
この混合物を室温で３時間撹拌し漏逸しジクロロメタン
で洗浄し乾燥した１重ｆｆｉ：２．１６ｇ［：収率９７
％］、Ｍ、Ｐ、：１６３−１６６℃、Ｉ。
Ｒ００重図。
ｂ）　ラニチジン　アスコルビル　アスパルテート　　
１．ｌ１ｇ　［０，２５ｃモルコのラニチジン　アスパ
ルテート及び０．４４ｇ　［０，２５ｃモル］のアスコ
ルビン酸の混合物をジクロロメタン［１０ＩＩＩ！］に
懸濁させた。混合物を室温で２時間撹拌し漏逸しジクロ
ロメタンで洗浄し乾燥した１重量１．５２ｇ　［収率９
８％］、１．Ｒ，第５図。
例５ ラニチジン　アスコルビル　アスパルテート０．３３ｇ
　［０，２５ｃモル］のアスパラギン酸、０．７８５ｇ
　［０，２５ｃモル］のラニチジン及び０．４’５ｇ　
［（１，２５ｃモル］のアスコルビン酸をパルミチン酸
［１゜１１５ｇ］のジクロロメタン［１０ｒＩＩｌ］溶
液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、洗浄せずに
漏逸し、冷空気流で乾燥した０重Ｑ１．４６ｇ、Ｉ、Ｒ
，第６図、ステレオスコープ的均質白色固体、半透明ミ
クロフレーク。
例６ シメチジン　アスコルビル　アスパルテート０．３３ｇ
　［０，２５ｃモル］のアスパラギン酸、０．６３ｇ　
［０，２５ｃモル］のシメチジン及び０．４５ｇ　［０
，２５ｃモル］のアスコルビン酸をパルミチン酸［０，
９６ｇ］のジクロロメタン溶液に加えた。混合物を室温
で３時間撹拌し。
洗浄せず漏逸し冷空気流で乾燥した［液は再循環した］
、乾燥′Ｗ１量：１．２８ｇ、　ステレオスコープ的均
質白色固体、半透明ミクロフレーク。
例７ ａ）　ラニチジン　カフエート　　１．５７ｇ［０，５
ｃモル］のラニチジン及び０．９５ｇ［０，５ｃモル］
のカフェー酸の混合物をジクロロメタン［１５ＩＩＪ！
］に懸濁させた。混合物を室温で２時間３０分撹拌し、
漏逸し、ジクロロメタンで洗浄した。乾燥重量２．４ｇ
、定量的収量。
ｂ）　ラニチジン　アスコルビル　カフエート１．２６
ｇ　［０，２５ｃモル］のラニチジン　カフエート及び
０．４４ｇ　［０，２５ｃモル］のアスコルビン酸の混
合物を１０ＩＩｉのジクロロメタンに懸濁させた。混合
物を室温で２時間撹拌し、漏逸し、ジクロロメタンで洗
浄し乾燥した１重量：１．６７ｇ、定量的収量、混合物
をラウリン酸のジクロロメタン溶液に懸濁させ撹拌し漏
逸し乾燥した。
例８ ラニチジン　アスコルベート　　２．４５ｇのパルミチ
ン酸を１０１Ｌｌ！のジクロロメタンに溶解した。その
後、０．８８ｇ　［０，５ｃそル］のアスコルビン酸及
び１．５７ｇ　［０，５ｃモル］のラニチジンを加えた
。混合物を室温で３時間撹拌し。
漏逸し同−液で洗浄した。乾燥重量：３．５６ｇ。
例９ シメチジン　アスコルベート　　　０．８８ｇ［０，５
ｃモル］のアスコルビン酸及び１．２６ｇ　［０，５ｃ
モル］のシメチジンをステアリン酸［２，１４ｇ］のジ
クロロメタン［ｑ、ｓ、］溶液に添加した。混合物を室
温で２時間撹拌し、洗浄することなく漏逸し乾燥した０
重量ｓ２．５ｇ、ステレオスコープ的に均質白色固体。
例１０ ラニチジン　アスコルベート　　例８に従いパルミチン
酸を同量のラウリン酸で置換して、標記の化合物を同様
の収率で得た。ステレオスコープ的に均質。
例１１ ａ）　ラニチジン　フェルレート　　１．５７ｇ　［０
，５ｃモル］のラニチジン及び０．９７ｇ［０，５ｃモ
ル］のフェルラ酸の混合物を１５Ｍのジクロロメタンに
懸濁させた。混合物を室温で２時間撹拌し漏逸しジクロ
ロメタンで洗浄した。
乾燥重ｊｌ：２．５ｇ、定量的収量。
ｂ）　ラニチジン　アスコルビル　フェルレート　　１
．５４ｇ　［０，５ｃモル］のラニチジンフェルレート
及び０．８８ｇ　［０，５ｃモル］のアスコルビン酸の
混合物を１５１のジクロロメタンに懸濁させた。混合物
を室温で２時間撹拌し漏逸しジクロロメタンで洗浄し乾
燥した１重量：２．４ｇ、定量的収量、ステレオスコー
プ的に均質で微結晶同体、パルミチン酸のジクロロメタ
ン溶液に懸濁させ、撹拌し漏逸し乾燥した。
例１２ シメチジン　アスコルビル　フェルレート例１１に従い
ラニチジンを当量のシメチジンで置換して標記の化合物
を同様の収率でステレオスコープ的に均質形態で得た。
これをパルミチン酸のジクロロメタン溶液に懸濁させ、
撹拌し漏逸し乾燥した。
例１３ ファモチジン　アスコルビル　フェルレート例１１に従
いラニチジンを当量のファモチジンで置換して標記の化
合物を同様の収率でステレオスコープ的に均質形態で得
た。これをステアリン酸のジクロロメタン溶液に懸濁さ
せ、撹拌し漏逸し乾燥した。
例１４ ファモチジン　アスコルビル　グルタメート例６に従い
アスパラギン酸を当量のグルタミン酸で置換して標記の
化合物を同様の収率でステレオスコープ的に均質な微結
晶形態で得た。
例１５ のナトリウム　アスコルベート及び１７．５０ｇ［０，
０５モル］のラニチジン　ハイドロクロライドの混合物
を１００Ｍのクロロフォルムに懸濁させ還流温度で２時
間撹拌した。冷却後、漏逸し５ＯＮのジクロロメタンで
洗浄した。乾燥重量３６．７０ｇ　［収率：９８．４９
６］。
例１６ のシメチジン及び６．６５ｇ　［０，０５モル］のアス
パラギン酸及び９．９０ｇ　［０，０５モル］のナトリ
ウム　アスコルベートの混合物を１００紅のクロロフォ
ルムに懸濁させ還流温度で２時間撹拌した。冷却後、漏
遇し５０Ｉｌｌのジクロロメタンで洗浄した。乾燥重量
：　２８．８６ｇ　［収率：９９．２％］、１．Ｒ，第
７図。
例１７ のファモチジン、３．９９ｇ　［０，０３モル］のアス
パラギン酸及び５．９４ｇ　［０，０３モル］のナトリ
ウム　アスコルベートの混合物を６０ＩＩＪのクロロフ
ォルムに懸濁させ還流温度で２時間撹拌した。冷却後、
漏逸し３０ＩＩＩ！のジクロロメタンで洗浄した。乾燥
重量：１９．８４ｇ　［収率：９９％］、結晶均質白色
固体、融点：１７５−８”Ｃ，［１７５℃で分解及び変
色］、Ｉ、Ｒ，第８図。
例１８ ファモチジン　ナトリウム−アスコルベート６．０７ｇ
　［０，０１８モル］のファモチジン及び３．５６ｇ　
［０，０１８モル］のナトリウム−アスコルベートの混
合物を３０ＩＩｉのクロロフォルムに懸濁させ還流温度
で２時間撹拌した。冷却後。
漏逸し１５ＩＩＬＩ！のジクロロメタンで洗浄した。乾
燥重量：９．３１ｇ［収率９７％］、結晶均質白色固体
、融点：　１７３−６℃［２２０℃まで徐々に分解］、
１．Ｒ，第１．Ｒ ，１９ ファモチジン　アスコルベート　　１０．１２ｇ　［０
，０３モル］のファモチジン及び５．２８ｇ　［０，０
３モル］のアスコルビン酸の混合物を４０ｍ１’のクロ
ロフォルムに懸濁させ還流温度で２時間撹拌した。冷却
後、漏逸し２０ＲＩｌのジクロロメタンで洗浄した。乾
燥重量：　１５．２３ｇ　［収率：９８．９％］、結晶
白結晶体板状、融点＝１４２−７℃、１．Ｒ，第１０図
。
例２０ ナトリウム　アスコルベート及び１７．５５ｇ［０，０
５モル］のラニチジン　ハイドロクロリドの混合物を１
００１１１！のクロロフォルムに懸濁させ還流温度で２
時間撹拌した。冷却後、漏逸し５０ＲＩｌのジクロロメ
タンで洗浄した。乾燥重量：２５．８ｇ　［収率：９４
％］、１．Ｒ，第１１図。
例２１ アスコルベート及びラニチジン　ハイドロクロリドを混
合した。混合物の１．Ｒ，スペクトルは第１２図に示す
。
例２２ ラニチジン　アスコルビル　アスパルテート　　　′１
９．３６ｇ　［０，０４モル］のラニチジン　アスパル
テート及び７．０４ｇ　［０，０４モル］のアスコルビ
ン酸の混合物を１６０ｍ１のジクロロメタンに懸濁させ
還流温度で２時間撹拌した。冷却後、漏過し８０ｍのジ
クロロメタンで洗浄した。
乾燥重量：　２４．９０ｇ　［収率：９４％］、！。
Ｒ６第１３図。
例２３ ラニチジン　ナトリウム　アスコルビル　アスパルテー
ト　　１７．Ｏｇ　［０，０３５１モル］のラニチジン
　アスパルテート及び６．９６ｇ［０，０３５１モル］
のナトリウム　アスコルベートの混合物を１４．０ＩＩ
Ｊ！のクロロフォルムに懸濁させ還流温度で２時間撹拌
した。冷却後、漏過し７０Ｍのジクロロメタンで洗浄し
た。乾燥重量：２２．４０ｇ　［収率：９３．５％］、
１．Ｒ，第１４図。
【図面の簡単な説明】
第１図はシメチジン　カフエートの赤外スペクトルであ
る。 第２図はファモチジン　アスパルテートの赤外スペクト
ルである。 第３図はシメチジン　アスコルビル　アスパルテートの
赤外スペクトルである。 第４図はラニチジン　アスパルテートの赤外スペクトル
である。 第５図はラニチジン　アスコルビル　アスパルテートの
赤外スペクトルである。 第６図はラニチジン　アスコルビル　アスパルテート［
バルミチン酸］の赤外スペクトルである。 第７図はシメチジン　ナトリウム−アスコルビル　アス
パルテートの赤外スペクトルである。 第８図はファモチジン　ナトリウム−アスコルビル　ア
スパルテートの赤外スペクトルである。 第９図はファモチジン　ナトリウム−アスコルベートの
赤外スペクトルである。 第１０図はファモチジン　アスコルベートの赤外スペク
トルである。 第１１図はラニチジン　ナトリウム−アスコルベートの
赤外スペクトルである。 第１２図はナトリウム−アスコルベート及びラニチジン
　ハイドロクロリド混合物の赤外スペクトルである。 第１３図はラニチジン　アスコルビル　アスパルテート
の赤外スペクトルである９ 第１４図はラニチジン　ナトリウム−アスコルビル　ア
スパルテートの赤外スペクトルである。 出願人代理人　弁理士　鈴江武彦 図面の浄書（内容に変更なし） ｒａ　１図 第２図 第３図 第５図

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の式のＨ＿２−受容体拮抗体化合物、又はその
    Ｏ−アルキリデン，５，６−ジアシル，６−アシル誘導
    体［炭素原子数２〜１６］、又は６−フォスフェート。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘは１、２又は３、及びＹは１又は２、Ｒ＿１及
    びＲ＿２は共に水素、又はＲ＿１はヒドロキシル、Ｒ＿
    ２は水素、Ｚは水素原子又はアルカリ又はアルカリ土類
    金属、Ｒ＿３は、Ｈ＿２−受容体拮抗体特性を有する１
    塩基性以上の官能性の有機塩基で、アスパラギン酸、グ
    ルタミン酸、カフェー酸、フェルラ酸、及び没食子酸か
    らなる群から選ばれる有機酸の少なくとも１モルとの塩
    であってもよい。
  2. （２）Ｈ＿２−受容体拮抗体特性を有する該有機塩基は
    、Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−２−（５−メチル
    −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオエチルグ
    アニジン［シメチジン］，Ｎ−（２−（（（５−（（ジ
    メチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ
    ）エチル）Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
    ジアミン［ラニチジン］，Ｎ−スルファモイル−３−（
    （２−グアニジノチアゾ−ル−４−イル）メチルチオ）
    プロピオンアミジン［ファモチジン］，Ｎ−（３−（３
    −（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）−プロピル
    ）−１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジアミノ−
    １−オキシド［ＣＭ，５拮抗体］，及び２−（（（（５
    −（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチ
    ル）チオ）エチルアミノ）−５−（２−メチル−５−ピ
    リジンメチル−５−イル）−４−オキソ（３Ｈ）ピリミ
    ジン［ＣＭ１０，拮抗体］からなる群から選ばれる特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｘが１であり、Ｙが２であり、有機塩基が、Ｈ＿
    ２−受容体拮抗体特性を有し、アスパラギン酸、グルタ
    ミン酸、カフェー酸、フェルラ酸、及び没食子酸からな
    る群から選ばれる酸のモノナトリウム塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）Ｚがナトリウムであり、有機塩基が、Ｈ＿２−受
    容体拮抗体特性を有し、塩ではない特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  5. （５）次の式で表わされる３−ケトヘキスロン酸又はそ
    の誘導体、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、及びＺは特許請求の範囲第１
    項で定義した通りである］ を不活性有機溶媒中で、室温乃至溶媒還流温度の範囲の
    温度でＲ＿３［前に定義した通りである］で表わされる
    有機塩基又はその塩と反応させることを特徴とする次の
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＺは特許請求の範
    囲第１項で定義した通りである］を有するＨ＿２−受容
    体拮抗体化合物の製造方法。
  6. （６）該反応をＣ＿８〜Ｃ＿１＿８飽和脂肪酸の存在下
    で行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。
  7. （７）酸ＩＩは、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸
    、エリトロアスコルビン酸、デオキシアスコルビン酸、
    ６−フォスフェート　アスコルビン酸、５，６−ジアセ
    チルアスコルビン酸、６−オクタノエート　アスコルビ
    ン酸、Ｏ−メチル−エチリデン　アスコルビン酸、及び
    そのナトリウム又はカリウム塩からなる群から選ばれる
    特許請求の範囲第５項記載の方法。
  8. （８）Ｚが水素である酸ＩＩを、アスパラギン酸、グル
    タミン酸、カフェー酸、フェルラ酸、及び没食子酸から
    なる群から選ばれる有機酸の少なくとも１モルとの塩と
    して、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ５
    、ＣＭ１０からなる群から選ばれた有機塩基と反応させ
    る特許請求の範囲第５項記載の方法。
  9. （９）Ｚがアルカリ金属又は当量アルカリ土類金属原子
    である酸ＩＩを、シメチジン、ラニチジン、ファモチジ
    ン、ＣＭ５、ＣＭ１０からなる群から選ばれた有機塩基
    、又はアスパラギン酸、グルタミン酸、カフェー酸、フ
    ェルラ酸、及び没食子酸からなる群から選ばれる有機酸
    との塩、と反応させる特許請求の範囲第５項記載の方法
    。
  10. （１０）不活性有機溶媒は、１，２−ジクロロエタン、
    トリクロロエチレン、クロロフォルム、四塩化炭素、１
    ，２−テトラクロロエタン及びジクロロメタンからなる
    群から選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。
  11. （１１）該脂肪酸は、オクタン酸、２−エチルヘキサン
    酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸から
    なる群から選ばれる特許請求の範囲第６項記載の方法。
  12. （１２）少なくとも１の式 I の化合物と治療的受容性
    賦形剤、希釈剤、又は添加剤とを含むＨ＿２−受容体拮
    抗体治療用組成物。
  13. （１３）式 I の化合物に対して５乃至２００％量のＣ
    ＿８〜Ｃ＿１＿８脂肪酸をも含む特許請求の範囲第１２
    項記載の治療用組成物。
  14. （１４）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ
    ５拮抗体、又はＣＭ１０拮抗体のアスコルビルアスパル
    テートからなる群から選ばれた化合物を含む特許請求の
    範囲第１２項記載の治療用組成物。
  15. （１５）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ
    ５拮抗体、又はＣＭ１０拮抗体のアスコルビルグルタメ
    ートからなる群から選ばれた化合物を含む特許請求の範
    囲第１２項記載の治療用組成物。
  16. （１６）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ
    ５拮抗体、又はＣＭ１０拮抗体のアスコルビル　カフェ
    エートからなる群から選ばれた化合物を含む特許請求の
    範囲第１２項記載の治療用組成物。
  17. （１７）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ
    ５拮抗体、又は１０拮抗体のアスコルビルフエルレート
    からなる群から選ばれた化合物を含む特許請求の範囲第
    １２項記載の治療用組成物。
  18. （１８）シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ＣＭ
    ５拮抗体、又はＣＭ１０拮抗体のアスコルビルガレート
    からなる群から選ばれた化合物を含む特許請求の範囲第
    １２項記載の治療用組成物。
  19. （１９）Ｈ＿２−受容体拮抗体アスコルビルアスパルテ
    ート、グルタメート、カフェエート、フェルレート、又
    はガレートからなる群から選ばれた化合物を含む特許請
    求の範囲第１２項記載の治療用組成物。
  20. （２０）シメチジンのナトリウム−アスコルビルアスパ
    ルテートを含む特許請求の範囲第１２項記載の治療用組
    成物。
  21. （２１）ラニチジンのナトリウム−アスコルビルアスパ
    ルテートを含む特許請求の範囲第１２項記載の治療用組
    成物。
  22. （２２）ファモチジンのナトリウム−アスコルビルアス
    パルテートを含む特許請求の範囲第１２項記載の治療用
    組成物。
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