JPH0161119B2 - - Google Patents
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- JPH0161119B2 JPH0161119B2 JP56128643A JP12864381A JPH0161119B2 JP H0161119 B2 JPH0161119 B2 JP H0161119B2 JP 56128643 A JP56128643 A JP 56128643A JP 12864381 A JP12864381 A JP 12864381A JP H0161119 B2 JPH0161119 B2 JP H0161119B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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-
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Description
本発明は、新規な細胞増殖抑制性化合物ならび
にそれらの製造方法及び該化合物を含む医薬組成
物に関する。 さらに詳しくは、本発明は下記一般式（）の
新規化合物に関する。 式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″は炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは
炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキ
ル及び該分枝状アルキルにおいて、Na―CH2
―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一または第二炭
素原子である）、炭素数３乃至６のアルケニル、
炭素数３乃至６のアルキニル、炭素数５乃至７の
シクロアルキルまたはアルキル部分の炭素数が１
乃至３のアリールアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルであるが、 ただし、R3がα―エチルで且つR4がβ―ヒド
ロキシルである場合には、R″がエチル以外の基
である。 一般式（）〔式中、R1，R2，R3，R4及び
R″は前述の通りである〕の新規化合物は細胞増
殖抑制活性を示す。 構造上密接に関連した化合物であるＮ―デスメ
チル―Ｎ―（エトキシメチル）―ビンブラスチン
｛一般式（）〔式中、R1＝メトキシ、R2＝アセ
チル、R3＝α―エチル、R4＝β―ヒドロキシル
及びR″＝エチル〕の化合物｝及びその製法は、
同時係属出願であるヨーロツパ特許出願第
80301290.5号（第18231号として公告された）中
に開示されている。ここに記載されている方法に
よれば、適当な溶媒中、大過剰量のエタノールの
存在下においてビンブラスチンと三酸化クロムと
を反応させることによつて、Ｎ―デスメチル―Ｎ
―（エトキシメチル）―ビンブラスチンが製造さ
れる。この反応は、ビンブラスチンのNa―
CH3基のNa―CH2―Ｏ―C2H5基への変換を含
む。 一般式（）の別の化合物を製造しようとする
場合、Ｎ―デスメチル―Ｎ―（エトキシメチル）
―ビンブラスチンの製造のために開発された前記
方法に従つたのでは一般式（）の化合物の一部
しか製造できない、すなわち、出発化合物の
Na―CH3基を対応するNa―CH2―OR″基に変
換し得るアルコールは限られていることが判明し
た。さらに詳細に述べれば、本発明者らは、
R″が炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは炭
素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキル
及び該分枝状アルキルにおいて、―OH基に結合
した炭素原子は第一もしくは第二炭素原子であ
る）であるかまたはR″がアルキル部分の炭素数
が１乃至３のアリールアルキル基を表わすアルコ
ールを用いて、必要とされる変換を実施できるこ
とを見い出した。従つて、R″が前述の限られた
意味を有する一般式（）の化合物のみが前記酸
化によつて製造できるであろう。本明細書中にお
いては、これらの化合物を「酸化によつて製造さ
れた一般式（）の化合物」と称するものとす
る。 前述の一般式（）の全ての化合物及びＮ―デ
スメチル―Ｎ―（エトキシメチル）―ビンブラス
チンは、酸化によつて製造された一般式（）の
任意の化合物の「エーテル交換」によつて製造で
きることが判明した。本明細中において、「エー
テル交換」なる用語は、大過剰量の一般式（）
のアルコールの存在下、PH３乃至５において基
Na―CH2―OR′を基Na―CH2―OR″に変換す
る反応を指すのに用いる。 このエーテル交換は次のような主な利点を有す
る： １ この方法では、酸化によつて製造できない一
般式（）の化合物も得ることができる。 ２ 直接酸化では低収率でしか製造できなかつた
化合物を、酸化によつて極めて良好な収率で製
造される他の化合物から、エーテル交換によつ
て得ることができ、この方法によれば、収率を
かなり改善できる。たとえば、ビンブラスチン
を直接酸化する代わりに、ベンジルアルコール
の存在下で次の反応： ビンブラスチン酸化 ―――→ MeOH Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル） ―ビンブラスチンエーテル交換 ―――――――――→ ベンジルアルコール Ｎ―デスメチル―Ｎ―（ベンジルオキシメチル）
―ビンブラスチン を行なうことによつてＮ―デスメチル―Ｎ―（ベ
ンジルオキシメチル）―ビンブラスチンを製造す
る場合には、この化合物の収率は二倍になる。 本発明の別の一面によれば、一般式（） 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″は炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは
炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキ
ル及び該分枝状アルキルにおいて、Na―CH2
―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一または第二炭
素原子である）、炭素数３乃至６のアルケニル、
炭素数３乃至６のアルキニル、炭素数５乃至７の
シクロアルキルまたはアルキル部分の炭素数が１
乃至３のアリールアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルである〕 の化合物及び場合によつてはそれらのエピマーの
製造方法であつて、一般式（） 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前に定義した通
りであり、R′は炭素数１乃至10の直鎖アルキル
もしくは炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直
鎖アルキル及び該分枝状アルキルにおいて、 Na―CH2―Ｏ―基に結合した炭素原子は第
一もしくは第二炭素原子である）、炭素数３乃至
６のアルケニル、炭素数３乃至６のアルキニル、
炭素数５乃至７のシクロアルキルまたはアルキル
部分の炭素数が１乃至３のアリールアルキルであ
るが、ただし、一般式（）の所定の出発化合物
中のR′は一般式（）の生成物中のR″とは異な
る〕 の化合物と大過剰量の一般式（） R″―OH （） 〔式中、R″は前に定義した通りである〕 のアルコールとをPH３乃至５において反応せし
め；得られた反応混合物のPHを７乃至８に調整
し；得られた一般式（）の化合物及び場合によ
つてはそれらのエピマーを単離し、そして；所望
ならば、生成物を精製することを含んでなる製造
方法が提供される。 前述のように、一般式（）の新規化合物は興
味深い薬理学的性質を有し、特に、細胞増殖抑制
活性を示す。これらの化合物は公知の市販ビス―
インドールアルカロイドよりも毒性が低い。 本発明に係る化合物の急性毒性を、体重27乃至
31ｇの雄のスイス系マウスについて試験した。こ
の試験は各群６匹のマウスから成る群について実
施した。試験化合物は、生理食塩水及び場合によ
つてはさらに１滴のトウイーン（Tween）80を
用いて製造された注射用溶液として腹腔内投与し
た。投与量は、死に致らしめない用量から致死量
まで連続的に増加させた。得られた結果をリツチ
フイールド―ウイルコクソン（Lichfield―
Wilcoxon）法によつて評価し、次の第１表に示
す。
にそれらの製造方法及び該化合物を含む医薬組成
物に関する。 さらに詳しくは、本発明は下記一般式（）の
新規化合物に関する。 式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″は炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは
炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキ
ル及び該分枝状アルキルにおいて、Na―CH2
―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一または第二炭
素原子である）、炭素数３乃至６のアルケニル、
炭素数３乃至６のアルキニル、炭素数５乃至７の
シクロアルキルまたはアルキル部分の炭素数が１
乃至３のアリールアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルであるが、 ただし、R3がα―エチルで且つR4がβ―ヒド
ロキシルである場合には、R″がエチル以外の基
である。 一般式（）〔式中、R1，R2，R3，R4及び
R″は前述の通りである〕の新規化合物は細胞増
殖抑制活性を示す。 構造上密接に関連した化合物であるＮ―デスメ
チル―Ｎ―（エトキシメチル）―ビンブラスチン
｛一般式（）〔式中、R1＝メトキシ、R2＝アセ
チル、R3＝α―エチル、R4＝β―ヒドロキシル
及びR″＝エチル〕の化合物｝及びその製法は、
同時係属出願であるヨーロツパ特許出願第
80301290.5号（第18231号として公告された）中
に開示されている。ここに記載されている方法に
よれば、適当な溶媒中、大過剰量のエタノールの
存在下においてビンブラスチンと三酸化クロムと
を反応させることによつて、Ｎ―デスメチル―Ｎ
―（エトキシメチル）―ビンブラスチンが製造さ
れる。この反応は、ビンブラスチンのNa―
CH3基のNa―CH2―Ｏ―C2H5基への変換を含
む。 一般式（）の別の化合物を製造しようとする
場合、Ｎ―デスメチル―Ｎ―（エトキシメチル）
―ビンブラスチンの製造のために開発された前記
方法に従つたのでは一般式（）の化合物の一部
しか製造できない、すなわち、出発化合物の
Na―CH3基を対応するNa―CH2―OR″基に変
換し得るアルコールは限られていることが判明し
た。さらに詳細に述べれば、本発明者らは、
R″が炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは炭
素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキル
及び該分枝状アルキルにおいて、―OH基に結合
した炭素原子は第一もしくは第二炭素原子であ
る）であるかまたはR″がアルキル部分の炭素数
が１乃至３のアリールアルキル基を表わすアルコ
ールを用いて、必要とされる変換を実施できるこ
とを見い出した。従つて、R″が前述の限られた
意味を有する一般式（）の化合物のみが前記酸
化によつて製造できるであろう。本明細書中にお
いては、これらの化合物を「酸化によつて製造さ
れた一般式（）の化合物」と称するものとす
る。 前述の一般式（）の全ての化合物及びＮ―デ
スメチル―Ｎ―（エトキシメチル）―ビンブラス
チンは、酸化によつて製造された一般式（）の
任意の化合物の「エーテル交換」によつて製造で
きることが判明した。本明細中において、「エー
テル交換」なる用語は、大過剰量の一般式（）
のアルコールの存在下、PH３乃至５において基
Na―CH2―OR′を基Na―CH2―OR″に変換す
る反応を指すのに用いる。 このエーテル交換は次のような主な利点を有す
る： １ この方法では、酸化によつて製造できない一
般式（）の化合物も得ることができる。 ２ 直接酸化では低収率でしか製造できなかつた
化合物を、酸化によつて極めて良好な収率で製
造される他の化合物から、エーテル交換によつ
て得ることができ、この方法によれば、収率を
かなり改善できる。たとえば、ビンブラスチン
を直接酸化する代わりに、ベンジルアルコール
の存在下で次の反応： ビンブラスチン酸化 ―――→ MeOH Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル） ―ビンブラスチンエーテル交換 ―――――――――→ ベンジルアルコール Ｎ―デスメチル―Ｎ―（ベンジルオキシメチル）
―ビンブラスチン を行なうことによつてＮ―デスメチル―Ｎ―（ベ
ンジルオキシメチル）―ビンブラスチンを製造す
る場合には、この化合物の収率は二倍になる。 本発明の別の一面によれば、一般式（） 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″は炭素数１乃至10の直鎖アルキルもしくは
炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直鎖アルキ
ル及び該分枝状アルキルにおいて、Na―CH2
―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一または第二炭
素原子である）、炭素数３乃至６のアルケニル、
炭素数３乃至６のアルキニル、炭素数５乃至７の
シクロアルキルまたはアルキル部分の炭素数が１
乃至３のアリールアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルである〕 の化合物及び場合によつてはそれらのエピマーの
製造方法であつて、一般式（） 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前に定義した通
りであり、R′は炭素数１乃至10の直鎖アルキル
もしくは炭素数３乃至10の分枝状アルキル（該直
鎖アルキル及び該分枝状アルキルにおいて、 Na―CH2―Ｏ―基に結合した炭素原子は第
一もしくは第二炭素原子である）、炭素数３乃至
６のアルケニル、炭素数３乃至６のアルキニル、
炭素数５乃至７のシクロアルキルまたはアルキル
部分の炭素数が１乃至３のアリールアルキルであ
るが、ただし、一般式（）の所定の出発化合物
中のR′は一般式（）の生成物中のR″とは異な
る〕 の化合物と大過剰量の一般式（） R″―OH （） 〔式中、R″は前に定義した通りである〕 のアルコールとをPH３乃至５において反応せし
め；得られた反応混合物のPHを７乃至８に調整
し；得られた一般式（）の化合物及び場合によ
つてはそれらのエピマーを単離し、そして；所望
ならば、生成物を精製することを含んでなる製造
方法が提供される。 前述のように、一般式（）の新規化合物は興
味深い薬理学的性質を有し、特に、細胞増殖抑制
活性を示す。これらの化合物は公知の市販ビス―
インドールアルカロイドよりも毒性が低い。 本発明に係る化合物の急性毒性を、体重27乃至
31ｇの雄のスイス系マウスについて試験した。こ
の試験は各群６匹のマウスから成る群について実
施した。試験化合物は、生理食塩水及び場合によ
つてはさらに１滴のトウイーン（Tween）80を
用いて製造された注射用溶液として腹腔内投与し
た。投与量は、死に致らしめない用量から致死量
まで連続的に増加させた。得られた結果をリツチ
フイールド―ウイルコクソン（Lichfield―
Wilcoxon）法によつて評価し、次の第１表に示
す。
【表】
試験化合物はビンクリスチン及びビンデシンよ
りも15乃至25倍毒性が低く、ビンブラスチンより
も８乃至13倍毒性が低い。試験化合物は、ビンデ
シンとは異なり、試験の間に麻痺性副作用を惹起
しなかつた。 新規化合物の細胞増殖抑制作用を、組織培養物
及び種々の移植腫瘍株において試験した。 試験化合物を１×10-3μｇ／mlの投与量閾値か
ら100μｇ／mlまでの範囲の濃度で組織培養物
（HeLa細胞培養物）中に溶解せしめた。24時間
培養物において、中期阻害作用の生体内顕微鏡評
価により、次のような結果が得られた。
りも15乃至25倍毒性が低く、ビンブラスチンより
も８乃至13倍毒性が低い。試験化合物は、ビンデ
シンとは異なり、試験の間に麻痺性副作用を惹起
しなかつた。 新規化合物の細胞増殖抑制作用を、組織培養物
及び種々の移植腫瘍株において試験した。 試験化合物を１×10-3μｇ／mlの投与量閾値か
ら100μｇ／mlまでの範囲の濃度で組織培養物
（HeLa細胞培養物）中に溶解せしめた。24時間
培養物において、中期阻害作用の生体内顕微鏡評
価により、次のような結果が得られた。
【表】
ン
染色した組織培養物を用いる以外は同様な条件
下において、比較的わずかな差異が観察された。
これは次のように分類できる： 第一段階（最小有効量）は、遮断された有糸分
裂の割合が増大されたことを特徴とする。これら
の一部は異常な有糸分裂、たとえば、三群有糸分
裂（three―group mitosis）であり、または有極
性染色体（polar chromosomes）も現れる。一
般に後期はすでに消失している。 第二段階においては、強度の中期遮断が観察さ
れ、正常な有糸分裂はほとんど見られない。染色
体は弛んだ糸球の形である。中間期の細胞の割合
は低い。 第三段階においては、染色体は細胞の中央に凝
集して塊になる。この状態を「ボール状中期
（Ball―Metaphase）」のピクノマイトーシス
（pycnomitosis）と称する。 第四段階においては、中間期の細胞はすでに影
響されている。さらに詳しく述べれば、遮断され
た細胞は有糸分裂に参加できないのでその数は減
少する。細胞（中間期の）の細胞質は伸張され、
その縁は不規則で、「房状」であり、細胞はしば
しば伸張された線維芽細胞様形状を有する。 最後に、第五段階においては、細胞質は微細な
網状構造によつて埋められており、中間期の細胞
が処理によつて破壊されたことは明瞭である。 前記段階は、本発明に係る化合物を試験する場
合によく区別できた。 次の観察を行なつた：最も有効な化合物はヘプ
トキシ誘導体であり、0.001μｇ／mlの投与量にお
いてすでに強度の中期遮断を惹起した。ピクノマ
イトーシスは0.1μｇ／mlの投与量で観察され、中
間期の細胞は１乃至10μｇ／mlの投与量で影響さ
れた。イソブトキシ誘導体は、作用の程度が低
く、すなわち、0.001μｇ／mlの投与量においても
まだ正常の有糸分裂を観察できた。ベンジルオキ
シ誘導体は最も弱い作用を有する。最も低い適用
量において、この化合物は数種類の変形された有
糸分裂を伴う最小の遮断を惹起したが後期は見ら
れなかつた。0.01μｇ／mlにおいては遮断は中程
度であり、1μｇ／mlの投与量によつて強度の遮
断及びピクノマイトーシスが惹起された。 腹腔内に移植可能な腫瘍（P388マウス白血病
及びNK／Ly腹水リンパ腫）に対する新規化合物
の作用は以下に述べる。P388白血病試験をBDF
雑種マウスについて行なつた。試験は各群６匹の
マウスからなる群について実施し、動物１匹あた
り106個の腫瘍細胞を腹腔内に移植した。移植後
24時間して、試験化合物の投与を開始した。処置
は腹腔内に行ない、動物の体重及び状態を毎日観
察した。処置動物について得れらた作用を対照群
の寿命の平均（日数）に対する％で表わす。 次の表に記載した結果から、P338白血病を有
するマウスの寿命の長さが試験化合物によつてか
なり延長されることがわかる。
染色した組織培養物を用いる以外は同様な条件
下において、比較的わずかな差異が観察された。
これは次のように分類できる： 第一段階（最小有効量）は、遮断された有糸分
裂の割合が増大されたことを特徴とする。これら
の一部は異常な有糸分裂、たとえば、三群有糸分
裂（three―group mitosis）であり、または有極
性染色体（polar chromosomes）も現れる。一
般に後期はすでに消失している。 第二段階においては、強度の中期遮断が観察さ
れ、正常な有糸分裂はほとんど見られない。染色
体は弛んだ糸球の形である。中間期の細胞の割合
は低い。 第三段階においては、染色体は細胞の中央に凝
集して塊になる。この状態を「ボール状中期
（Ball―Metaphase）」のピクノマイトーシス
（pycnomitosis）と称する。 第四段階においては、中間期の細胞はすでに影
響されている。さらに詳しく述べれば、遮断され
た細胞は有糸分裂に参加できないのでその数は減
少する。細胞（中間期の）の細胞質は伸張され、
その縁は不規則で、「房状」であり、細胞はしば
しば伸張された線維芽細胞様形状を有する。 最後に、第五段階においては、細胞質は微細な
網状構造によつて埋められており、中間期の細胞
が処理によつて破壊されたことは明瞭である。 前記段階は、本発明に係る化合物を試験する場
合によく区別できた。 次の観察を行なつた：最も有効な化合物はヘプ
トキシ誘導体であり、0.001μｇ／mlの投与量にお
いてすでに強度の中期遮断を惹起した。ピクノマ
イトーシスは0.1μｇ／mlの投与量で観察され、中
間期の細胞は１乃至10μｇ／mlの投与量で影響さ
れた。イソブトキシ誘導体は、作用の程度が低
く、すなわち、0.001μｇ／mlの投与量においても
まだ正常の有糸分裂を観察できた。ベンジルオキ
シ誘導体は最も弱い作用を有する。最も低い適用
量において、この化合物は数種類の変形された有
糸分裂を伴う最小の遮断を惹起したが後期は見ら
れなかつた。0.01μｇ／mlにおいては遮断は中程
度であり、1μｇ／mlの投与量によつて強度の遮
断及びピクノマイトーシスが惹起された。 腹腔内に移植可能な腫瘍（P388マウス白血病
及びNK／Ly腹水リンパ腫）に対する新規化合物
の作用は以下に述べる。P388白血病試験をBDF
雑種マウスについて行なつた。試験は各群６匹の
マウスからなる群について実施し、動物１匹あた
り106個の腫瘍細胞を腹腔内に移植した。移植後
24時間して、試験化合物の投与を開始した。処置
は腹腔内に行ない、動物の体重及び状態を毎日観
察した。処置動物について得れらた作用を対照群
の寿命の平均（日数）に対する％で表わす。 次の表に記載した結果から、P338白血病を有
するマウスの寿命の長さが試験化合物によつてか
なり延長されることがわかる。
【表】
【表】
＊ 動物は腫瘍を有さずに死んだ
我々の品種からのスイス―Ｈ／リオプ（Swiss
―Ｈ／Riop）異系交配マウス10匹から成る群に
５×106個の腹水腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植後24時間して、処理を開始し、化合物を毎
日、全部で５回投与した。対照群の寿命の平均は
15.7日であつた。 Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル）―
20′―デスオキシ―リユウロシジンで同様な試験
を行なつた。これらの試験においては、投与量及
び処置回数を変化させた。 得られた結果を第４表に示した。
我々の品種からのスイス―Ｈ／リオプ（Swiss
―Ｈ／Riop）異系交配マウス10匹から成る群に
５×106個の腹水腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植後24時間して、処理を開始し、化合物を毎
日、全部で５回投与した。対照群の寿命の平均は
15.7日であつた。 Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル）―
20′―デスオキシ―リユウロシジンで同様な試験
を行なつた。これらの試験においては、投与量及
び処置回数を変化させた。 得られた結果を第４表に示した。
【表】
ウロシジン
4×7
17.1 12.1 142
8×1
21.7 12.2 178
8×0
.5 15.3 12.2 126
4×7
17.1 12.1 142
8×1
21.7 12.2 178
8×0
.5 15.3 12.2 126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″はC1〜8アルキル、C5〜7シクロアルキル、フ
エニルC1〜3アルキル又はアリルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルである〕 の化合物及びそのエピマーの製造方法であつて、 一般式（） 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前に定義した通
りであり、R′はC1〜4アルキルである〕の化合物と
大過剰量の一般式（） R″―OH （） 〔式中、R″は前に定義した通りである〕 のアルコールとをPH３乃至５において反応せし
め；得られた反応混合物のPHを７乃至８に調整
し；得られた一般式（）の化合物及びそれらの
エピマーを単離し、そして；生成物を精製するこ
とを含んでなる製造方法。 ２ 一般式（）の化合物に関して一般式（）
のアルコールを30乃至50モル当量用いる特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。 ３ Ｎ―デスメチル―Ｎ―（エトキシメチル）―
ビンブラスチンを製造するために、一般式（）
〔式中、R′は特許請求の範囲第１項に定義した、
エチル以外の意味を有し、R1はメトキシであり、
R2はアセチルであり、R3はα―エチルでありそ
してR4はβ―ヒドロキシルである〕の化合物を
PH３乃至５においてエタノールと反応せしめる特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ４ Ｎ―デスメチル―Ｎ―（ベンジルオキシメチ
ル）―ビンブラスチンを製造するために、一般式
（）〔式中、R′は特許請求の範囲第１項に定義
した、ベンジル以外の意味を有し、R1はメトキ
シであり、R2はアセチルであり、R3はα―エチ
ルでありそしてR4はβ―ヒドロキシルである〕
の化合物をPH３乃至５においてベンジルアルコー
ルと反応せしめる特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。 ５ Ｎ―デスメチル―Ｎ―（アリルオキシメチ
ル）―ビンブラスチンを製造するために、一般式
（）〔式中、R′は特許請求の範囲第１項に定義
した、アリル以外の意味を有し、R1はメトキシ
であり、R2はアセチルであり、R3はα―エチル
であり、R4はβ―ヒドロキシルである〕の化合
物をPH３乃至５においてアリルアルコールと反応
せしめる特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ６ Ｎ―デスメチル―Ｎ―（シクロヘキシルオキ
シルメチル）―ビンブラスチンを製造するため
に、一般式（）〔式中、R′は特許請求の範囲第
１項に定義した、シクロヘキシル以外の意味を有
し、R1はメトキシであり、R2はアセチルであり、
R3はα―エチルであり、R4はβ―ヒドロキシル
である〕の化合物をPH３乃至５においてシクロヘ
キシルアルコールと反応せしめる特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。 ７ 一般式（）の化合物： 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″はC1〜8アルキル、C5〜7シクロアルキル、フ
エニルC1〜3アルキル又はアリルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルであるが、 ただし、R3はα―エチルで且つR4がβ―ヒド
ロキシルである場合には、R″がエチル以外の基
である〕。 ８ Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル）―
ビンブラスチン；Ｎ―デスメチル―Ｎ―（プロポ
キシメチル）―ビンブラスチン；Ｎ―デスメチル
―Ｎ―（イソプロポキシメチル）―ビンブラスチ
ン；Ｎ―デスメチル―Ｎ―（イソブトキシメチ
ル）―ビンブラスチン；Ｎ―デスメチル―Ｎ―
（ヘプトキシメチル）―ビンブラスチン；Ｎ―デ
スメチル―（アリルオキシメチル）―ビンブラス
チン；Ｎ―デスメチル―Ｎ―（ベンジルオキシメ
チル）―ビンブラスチン；Ｎ―デスメチル―Ｎ―
（シクロヘキシルオキシメチル）―ビンブラスチ
ン、または；Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメ
チル）―20′―デスオキシ―リユウロシジンであ
る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ 一般式（） 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″はC1〜8アルキル、C5〜7シクロアルキル、フ
エニルC1〜3アルキル又はアリルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルであるが、 ただし、R3はα―エチルで且つR4がβ―ヒド
ロキシルである場合には、R″がエチル以外の基
である〕 の化合物を医薬として有効な量で含み且つこれに
常用の医薬担体及び／または別の添加剤を配合し
てなる細胞増殖抑制剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802563A HU181746B (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Process for preparing vinblastine and leurosidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5772993A JPS5772993A (en) | 1982-05-07 |
| JPH0161119B2 true JPH0161119B2 (ja) | 1989-12-27 |
Family
ID=10960009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56128643A Granted JPS5772993A (en) | 1980-10-22 | 1981-08-17 | Cell propagation controlling compounds, manufacture and medicinal composition containing same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410459A (ja) |
| JP (1) | JPS5772993A (ja) |
| AT (1) | AT376679B (ja) |
| BE (1) | BE889990A (ja) |
| CA (1) | CA1182450A (ja) |
| CH (1) | CH648321A5 (ja) |
| DE (1) | DE3132475A1 (ja) |
| ES (1) | ES505311A0 (ja) |
| FR (1) | FR2492385B1 (ja) |
| GB (1) | GB2086884B (ja) |
| HU (1) | HU181746B (ja) |
| IL (1) | IL63594A0 (ja) |
| IT (1) | IT1138155B (ja) |
| NL (1) | NL8103843A (ja) |
| SE (1) | SE442117B (ja) |
| SU (1) | SU1138033A3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193318B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis- indol derivatives |
| HU198074B (en) * | 1985-06-12 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| JPH0747233B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-05-24 | 古河電気工業株式会社 | 半田析出用組成物および半田析出方法 |
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| US5938163A (en) * | 1997-10-20 | 1999-08-17 | Eastman Kodak Company | Articulating touchscreen interface |
| US20130178618A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-11 | William Allen Boulanger | Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same |
| US12116372B1 (en) | 2023-12-14 | 2024-10-15 | William Allen Boulanger | Process for preparing methyl 3-bromo-2-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)propanoate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56128642A (en) * | 1980-03-15 | 1981-10-08 | Kubota Ltd | Production of frozen mold |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075214A (en) * | 1976-05-17 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Preparation of leurosidine and novel leurosidine 4'-ethers and esters |
| US4143041A (en) * | 1977-01-19 | 1979-03-06 | Eli Lilly And Company | 4'-Deoxyvincristine and related compounds |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
-
1980
- 1980-10-22 HU HU802563A patent/HU181746B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-17 DE DE3132475A patent/DE3132475A1/de active Granted
- 1981-08-17 CH CH5314/81A patent/CH648321A5/de not_active IP Right Cessation
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- 1981-08-17 IL IL63594A patent/IL63594A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 NL NL8103843A patent/NL8103843A/nl not_active Application Discontinuation
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- 1981-08-17 IT IT23541/81A patent/IT1138155B/it active
- 1981-08-17 AT AT0358781A patent/AT376679B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 SU SU813320102A patent/SU1138033A3/ru active
- 1981-08-17 CA CA000384003A patent/CA1182450A/en not_active Expired
- 1981-08-17 JP JP56128643A patent/JPS5772993A/ja active Granted
- 1981-08-17 FR FR8115836A patent/FR2492385B1/fr not_active Expired
- 1981-08-17 US US06/293,611 patent/US4410459A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-17 BE BE0/205692A patent/BE889990A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-13 US US06/503,791 patent/US4490378A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
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| DE3132475C2 (ja) | 1991-04-11 |
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