JPS6332797B2 - - Google Patents
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- JPS6332797B2 JPS6332797B2 JP55029852A JP2985280A JPS6332797B2 JP S6332797 B2 JPS6332797 B2 JP S6332797B2 JP 55029852 A JP55029852 A JP 55029852A JP 2985280 A JP2985280 A JP 2985280A JP S6332797 B2 JPS6332797 B2 JP S6332797B2
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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-
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、新規のビス−インドール−アルカロ
イド及びその酸付加塩、その製造方法ならびにそ
の新規化合物を含有する医薬組成物に関する。さ
らに詳しくは、本発明方法は、クロム酸（CrO3）
またはその塩による、ビンブラスチンまたはその
酸付加塩の酸化方法に関する。ビンブラスチンま
たはその酸付加塩を酸化すると、公知の化合物で
あるＮ−デスメチル−ビンブラスチン及びビンク
リスチン（すなわち、Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホル
ミル−ビンブラスチン）ならびに新規な化合物
（以下において「RGH−4451」と称する）が生成
される。この新規「RGH」−化合物は、ビンブラ
スチンのＮ−メチル基の代わりにＮ−CH2−Ｏ−
C2H5基を含むものであり、 式 で表わされる。 本発明方法で使用する出発化合物は公知であ
る。ビンブラスチン及びその酸付加塩は、たとえ
ば米国特許明細書第3097137号に記載されている。
ビンブラスチンは臨床的には抗腫瘍剤として使用
され、ビンブラスチンを含有する組成物の商品名
はベルベ（Velbe）である。 ビンクリスチンの製造方法は、たとえば、米国
特許第3205220号、ベルギー国特許第819663号、
ハンガリー国特許第168433号及び同第165599号
（米国特許第3899493号に対応）ならびにドイツ国
特許第2614863号各明細書に記載されている。そ
して、Ｎ−デスメチル−ビンブラスチンは、米国
特許第3354163号、ベルギー国特許第819078号及
びハンガリー国特許第165599号各明細書の記載に
従つて調製することができる。Ｎ−デスメチル誘
導体には顕著な抗腫瘍作用がない。Ｎ−ホルミル
誘導体は、まず第一に、急性白血病及び種々のリ
ンパ腫症を制御することができる。ビンクリスチ
ンは乾癬の治療に使用される（米国特許第
3749784号明細書参照）。 ジインドール−アルカロイドの使用は副作用を
伴なう（たとえば、ビンクリスチンの投与は神経
毒性のために麻痺症状をひきおこす）ため、これ
まで、望ましくない毒性を有さず、または望まし
くない毒性が小さく、しかも同一または同様な活
性を有する新規の誘導体を製造するためにかなり
の努力がなされてきた。他方、医薬として直接用
いることのできないジインドール−アルカロイド
は、医薬として使用し得るアルカロイドに変換さ
れることも多い。 たとえば、ハンガリー特許第165599号明細書に
従えば、ビンブラスチンはより有効なＮ−ホルミ
ル誘導体、すなわちビンブラスチンに変換され
る。これらの方法においては、出発化合物を氷酢
酸、アセトン及び無水酢酸の混合物中で、−90〜
−30℃の温度において三酸化クロムで酸化し、次
いで、反応混合物を中和し、そしてその結果得ら
れたＮ−デスメチル−及びＮ−ホルミル−ビンブ
ラチンを含有する混合物から各成分を分離し、ま
たは所望ならば、Ｎ−デスメチル誘導体を適当な
ホルミル化剤によつて対応するＮ−ホルミル誘導
体に変換する。 本発明の目的は、新規な酸化誘導体、新規な酸
化方法及び新規な酸化誘導体含有する医薬組成物
を提供することにある。 本発明者らは意外にも、前記方法においてアセ
トンの代わりに、アルカロイド易溶性で水不混和
性の有機溶媒好ましくは塩素化炭化水素と少量の
エタノールとを用いると、酸化によつて新規な化
合物が生成できることを見い出した。さらに詳細
に述べれば、ビンブラスチンの酸化によつて、公
知化合物に加えて新規誘導体「RGH−4451」が
形成される。この新規化合物は、ビンドリン部分
に出発化合物のＮ−メチル基の代わりにＮ−CH2
−Ｏ−C2H5基を含有する。 前記酸化によつて、新規化合物の他に、対応す
るＮ−デスメチル−及びＮ−デスメチル−Ｎ−ホ
ルミル誘導体が得られる。エタノールの存在は、
公知化合物の生成に関しては必須の要件でないこ
とに注目されたい。公知化合物は、酸化が−30〜
−90℃において実施されさえすれば、常に得られ
る。 他方、エタノールが存在する場合にのみ、新規
化合物が得られるが、酸化温度を−45℃よりも高
くすると新規化合物の単離がかなり複雑になる。 本発明者らはさらに、新規「RGH」化合物を
酸処理することによつて対応する公知のＮ−デス
メチル誘導体に変換でき、しかも、その後それ自
体公知の方法によつて対応するＮ−デスメチル−
Ｎ−ホルミル誘導体に変換できることを見い出し
た。 また、異なる溶媒系の使用には技術上の利点が
ある。すなわち、二相反応系のため、酸化及びそ
れに続く中和において発熱がより少なくなり、そ
れらの制御が容易であり、しかも熱に不安定なジ
インドール化合物が分解される危険性がかなり減
少する。 本発明に係る新規化合物について広範囲にわた
る比較薬理試験を行なつたところ、薬理学的にみ
てRGH−4451が、得られた化合物の中で最も優
れていることが結論づけられた。 RGH−4451の急性毒性をマウスについて試験
した。この新規化合物のLD50値は腹腔内投与に
おいて70mg／Kgであつた。この値はビンクリスチ
ンの17倍であり、ビンブラスチンよりも約10倍大
きくそしてＮ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−リユ
ウロシンよりも2.5倍大きい。 致死量によつて動物は２日〜５日目に死亡し
た。死ぬ時には麻痺症状がおこらなかつた。ビン
クリスチンで得られた結果と対比すると、生き残
つた動物は一時的にでさえ足が不自由にならなか
つた。 腫瘍増殖の抑制をまず最初に組織培養において
検討した。RGH−4451のフイツシヤー
（Fischer）媒体中20mg／ml溶液を調製し、次いで
所望の濃度に稀釈した。処置後24時間及び48時間
にP388培養における細胞数を測定した。 RGH−4451は濃度10-1μｇ／mlにおいて、
P388腫瘍細胞の増殖をかなり抑制した。抑制率
は24時間後に43％、48時間後に89％であつた。試
験管内試験において、この化合物はビンクリスチ
ンよりも100倍毒性が低く、Ｎ−デスメチル−Ｎ
−ホルミル−リユウロシンよりも４倍毒性が低か
つた。 腫瘍増殖の抑制はまた、移殖された囓歯類動物
の腫瘍について検討した。 マウスのP388白血病腫瘍に対する作用 106個のP388白血病細胞をBDF1雑種マウスの
腹腔内に移殖した。RGH−4451の投与は移殖の
翌日から開始した。得られた結果を以下の第１表
に要約する。
イド及びその酸付加塩、その製造方法ならびにそ
の新規化合物を含有する医薬組成物に関する。さ
らに詳しくは、本発明方法は、クロム酸（CrO3）
またはその塩による、ビンブラスチンまたはその
酸付加塩の酸化方法に関する。ビンブラスチンま
たはその酸付加塩を酸化すると、公知の化合物で
あるＮ−デスメチル−ビンブラスチン及びビンク
リスチン（すなわち、Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホル
ミル−ビンブラスチン）ならびに新規な化合物
（以下において「RGH−4451」と称する）が生成
される。この新規「RGH」−化合物は、ビンブラ
スチンのＮ−メチル基の代わりにＮ−CH2−Ｏ−
C2H5基を含むものであり、 式 で表わされる。 本発明方法で使用する出発化合物は公知であ
る。ビンブラスチン及びその酸付加塩は、たとえ
ば米国特許明細書第3097137号に記載されている。
ビンブラスチンは臨床的には抗腫瘍剤として使用
され、ビンブラスチンを含有する組成物の商品名
はベルベ（Velbe）である。 ビンクリスチンの製造方法は、たとえば、米国
特許第3205220号、ベルギー国特許第819663号、
ハンガリー国特許第168433号及び同第165599号
（米国特許第3899493号に対応）ならびにドイツ国
特許第2614863号各明細書に記載されている。そ
して、Ｎ−デスメチル−ビンブラスチンは、米国
特許第3354163号、ベルギー国特許第819078号及
びハンガリー国特許第165599号各明細書の記載に
従つて調製することができる。Ｎ−デスメチル誘
導体には顕著な抗腫瘍作用がない。Ｎ−ホルミル
誘導体は、まず第一に、急性白血病及び種々のリ
ンパ腫症を制御することができる。ビンクリスチ
ンは乾癬の治療に使用される（米国特許第
3749784号明細書参照）。 ジインドール−アルカロイドの使用は副作用を
伴なう（たとえば、ビンクリスチンの投与は神経
毒性のために麻痺症状をひきおこす）ため、これ
まで、望ましくない毒性を有さず、または望まし
くない毒性が小さく、しかも同一または同様な活
性を有する新規の誘導体を製造するためにかなり
の努力がなされてきた。他方、医薬として直接用
いることのできないジインドール−アルカロイド
は、医薬として使用し得るアルカロイドに変換さ
れることも多い。 たとえば、ハンガリー特許第165599号明細書に
従えば、ビンブラスチンはより有効なＮ−ホルミ
ル誘導体、すなわちビンブラスチンに変換され
る。これらの方法においては、出発化合物を氷酢
酸、アセトン及び無水酢酸の混合物中で、−90〜
−30℃の温度において三酸化クロムで酸化し、次
いで、反応混合物を中和し、そしてその結果得ら
れたＮ−デスメチル−及びＮ−ホルミル−ビンブ
ラチンを含有する混合物から各成分を分離し、ま
たは所望ならば、Ｎ−デスメチル誘導体を適当な
ホルミル化剤によつて対応するＮ−ホルミル誘導
体に変換する。 本発明の目的は、新規な酸化誘導体、新規な酸
化方法及び新規な酸化誘導体含有する医薬組成物
を提供することにある。 本発明者らは意外にも、前記方法においてアセ
トンの代わりに、アルカロイド易溶性で水不混和
性の有機溶媒好ましくは塩素化炭化水素と少量の
エタノールとを用いると、酸化によつて新規な化
合物が生成できることを見い出した。さらに詳細
に述べれば、ビンブラスチンの酸化によつて、公
知化合物に加えて新規誘導体「RGH−4451」が
形成される。この新規化合物は、ビンドリン部分
に出発化合物のＮ−メチル基の代わりにＮ−CH2
−Ｏ−C2H5基を含有する。 前記酸化によつて、新規化合物の他に、対応す
るＮ−デスメチル−及びＮ−デスメチル−Ｎ−ホ
ルミル誘導体が得られる。エタノールの存在は、
公知化合物の生成に関しては必須の要件でないこ
とに注目されたい。公知化合物は、酸化が−30〜
−90℃において実施されさえすれば、常に得られ
る。 他方、エタノールが存在する場合にのみ、新規
化合物が得られるが、酸化温度を−45℃よりも高
くすると新規化合物の単離がかなり複雑になる。 本発明者らはさらに、新規「RGH」化合物を
酸処理することによつて対応する公知のＮ−デス
メチル誘導体に変換でき、しかも、その後それ自
体公知の方法によつて対応するＮ−デスメチル−
Ｎ−ホルミル誘導体に変換できることを見い出し
た。 また、異なる溶媒系の使用には技術上の利点が
ある。すなわち、二相反応系のため、酸化及びそ
れに続く中和において発熱がより少なくなり、そ
れらの制御が容易であり、しかも熱に不安定なジ
インドール化合物が分解される危険性がかなり減
少する。 本発明に係る新規化合物について広範囲にわた
る比較薬理試験を行なつたところ、薬理学的にみ
てRGH−4451が、得られた化合物の中で最も優
れていることが結論づけられた。 RGH−4451の急性毒性をマウスについて試験
した。この新規化合物のLD50値は腹腔内投与に
おいて70mg／Kgであつた。この値はビンクリスチ
ンの17倍であり、ビンブラスチンよりも約10倍大
きくそしてＮ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−リユ
ウロシンよりも2.5倍大きい。 致死量によつて動物は２日〜５日目に死亡し
た。死ぬ時には麻痺症状がおこらなかつた。ビン
クリスチンで得られた結果と対比すると、生き残
つた動物は一時的にでさえ足が不自由にならなか
つた。 腫瘍増殖の抑制をまず最初に組織培養において
検討した。RGH−4451のフイツシヤー
（Fischer）媒体中20mg／ml溶液を調製し、次いで
所望の濃度に稀釈した。処置後24時間及び48時間
にP388培養における細胞数を測定した。 RGH−4451は濃度10-1μｇ／mlにおいて、
P388腫瘍細胞の増殖をかなり抑制した。抑制率
は24時間後に43％、48時間後に89％であつた。試
験管内試験において、この化合物はビンクリスチ
ンよりも100倍毒性が低く、Ｎ−デスメチル−Ｎ
−ホルミル−リユウロシンよりも４倍毒性が低か
つた。 腫瘍増殖の抑制はまた、移殖された囓歯類動物
の腫瘍について検討した。 マウスのP388白血病腫瘍に対する作用 106個のP388白血病細胞をBDF1雑種マウスの
腹腔内に移殖した。RGH−4451の投与は移殖の
翌日から開始した。得られた結果を以下の第１表
に要約する。
【表】
前記表から、腫瘍を有する動物の生存期間は、
RGH−4451を3.2乃至6.4mg／Kgの投与量で毎日投
与することによりかなり延長されることがわか
る。10mg／Kgの投与量で隔日投与した場合でさ
え、より好ましい作用が得られた。また、投与量
20mg／Kgの１回投与も有効であることもわかつた
が、このような大きい投与量は毒性の点から毎日
投与することはできない。同様な効果は、ビンク
リスチンの投与量0.1〜0.3mg／Kg／日、Ｎ−デス
メチル−Ｎ−ホルミル−リユウロシンの投与量
1.0〜4.0mg／Kg／日及びビンブラスチンの投与量
0.1〜0.4mg／Kg／日の場合に達成された。 エールリツヒ腹水癌に対する作用 異系交配スイス（Swiss）系マウスに、腹水癌
細胞５×106個に移殖した。 移殖後24時間にRGH−4451の投与を開始した。
得られた結果を以下の第２表に示す。
RGH−4451を3.2乃至6.4mg／Kgの投与量で毎日投
与することによりかなり延長されることがわか
る。10mg／Kgの投与量で隔日投与した場合でさ
え、より好ましい作用が得られた。また、投与量
20mg／Kgの１回投与も有効であることもわかつた
が、このような大きい投与量は毒性の点から毎日
投与することはできない。同様な効果は、ビンク
リスチンの投与量0.1〜0.3mg／Kg／日、Ｎ−デス
メチル−Ｎ−ホルミル−リユウロシンの投与量
1.0〜4.0mg／Kg／日及びビンブラスチンの投与量
0.1〜0.4mg／Kg／日の場合に達成された。 エールリツヒ腹水癌に対する作用 異系交配スイス（Swiss）系マウスに、腹水癌
細胞５×106個に移殖した。 移殖後24時間にRGH−4451の投与を開始した。
得られた結果を以下の第２表に示す。
【表】
前記結果から、投与量1.0〜6.0mg／Kgの作用が
有意であることは明白である。 NK／Ly腹水癌に対する作用 試験は、エールリツヒ腹水癌試験と同様にして
行なつた。 得られた結果を以下の第３表に示す。
有意であることは明白である。 NK／Ly腹水癌に対する作用 試験は、エールリツヒ腹水癌試験と同様にして
行なつた。 得られた結果を以下の第３表に示す。
【表】
前記の結果から、１日１回２〜６mg／Kgの投与
量でRGH−4451を投与した場合には顕著な抗腫
瘍作用が見られ、処置動物の大部分は65日目には
腫瘍を有していないことがわかる。大量投与量の
１回投与の場合にも同様な結果が得られる。 日用量0.05〜0.25mg／Kg／日のビンクリスチン
及び日用量１〜４mg／Kg／日のＮ−デスメチル−
Ｎ−ホルミル−リユウロシンも同様な作用を示
す。しかしながら、この場合、大量投与量の１回
投与によつては生存期間は延長されない。 S180sc.癌に対する作用 S180sc.腫瘍組織をスイス系マウスの皮下に移
殖した。移殖後24時間に処置を開始した。RGH
−4451は、日用量２、４、８及び16mg／Kgで８日
間、各々腹腔内投与した。11日目に腫瘍の重量に
基づいて腫瘍増殖の抑制を評価した。脾の重量変
化もまた監視した。 RGH−4451の投与時に観察される腫瘍増殖抑
制は、公知のジインドール−アルカロイドの場合
と概ね同一であつた（投与量に応じて34〜56％）
が、新規化合物の日用量は公知のジインドール−
アルカロイドに比較して高く、新規化合物では16
mg／Kgのような高投与量でさえ脾の重量は実質的
に減少しなかつた。 ゲラン（Guerin）sc.癌に対する作用 ウイスター系ラツトの皮下に腫瘍を移殖した。
RGH−4451の投与は移殖の翌日から開始し、化
合物は６日間連続して腹腔内投与した。腫瘍増殖
の抑制は22日目に評価した。得られた結果を以下
の第４表に示す。
量でRGH−4451を投与した場合には顕著な抗腫
瘍作用が見られ、処置動物の大部分は65日目には
腫瘍を有していないことがわかる。大量投与量の
１回投与の場合にも同様な結果が得られる。 日用量0.05〜0.25mg／Kg／日のビンクリスチン
及び日用量１〜４mg／Kg／日のＮ−デスメチル−
Ｎ−ホルミル−リユウロシンも同様な作用を示
す。しかしながら、この場合、大量投与量の１回
投与によつては生存期間は延長されない。 S180sc.癌に対する作用 S180sc.腫瘍組織をスイス系マウスの皮下に移
殖した。移殖後24時間に処置を開始した。RGH
−4451は、日用量２、４、８及び16mg／Kgで８日
間、各々腹腔内投与した。11日目に腫瘍の重量に
基づいて腫瘍増殖の抑制を評価した。脾の重量変
化もまた監視した。 RGH−4451の投与時に観察される腫瘍増殖抑
制は、公知のジインドール−アルカロイドの場合
と概ね同一であつた（投与量に応じて34〜56％）
が、新規化合物の日用量は公知のジインドール−
アルカロイドに比較して高く、新規化合物では16
mg／Kgのような高投与量でさえ脾の重量は実質的
に減少しなかつた。 ゲラン（Guerin）sc.癌に対する作用 ウイスター系ラツトの皮下に腫瘍を移殖した。
RGH−4451の投与は移殖の翌日から開始し、化
合物は６日間連続して腹腔内投与した。腫瘍増殖
の抑制は22日目に評価した。得られた結果を以下
の第４表に示す。
【表】
RGH−4451は投与量２〜10mg／Kg（腹腔内投
与）においてゲラン癌の増殖を非常によく抑え
た。 前記試験から、RGH−4451は日用量1.0〜10.0
mg／Kgにおいてまたは投与量20mg／Kgを１回投与
する場合において囓歯類動物の腫瘍に対して有意
な腫瘍増殖の抑制作用を示し、生存期間を延長す
ることが結論づけられる。 ビンクリスチンとは異なり、RGH−4451では
致死量以下の投与量においても麻痺症状は全く見
られない。試験された新規化合物の治療幅は、下
記第５表に示されるように、ビンクリスチン及び
Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−リユウロシンの
治療幅よりも大きい。
与）においてゲラン癌の増殖を非常によく抑え
た。 前記試験から、RGH−4451は日用量1.0〜10.0
mg／Kgにおいてまたは投与量20mg／Kgを１回投与
する場合において囓歯類動物の腫瘍に対して有意
な腫瘍増殖の抑制作用を示し、生存期間を延長す
ることが結論づけられる。 ビンクリスチンとは異なり、RGH−4451では
致死量以下の投与量においても麻痺症状は全く見
られない。試験された新規化合物の治療幅は、下
記第５表に示されるように、ビンクリスチン及び
Ｎ−デスメチル−Ｎ−ホルミル−リユウロシンの
治療幅よりも大きい。
【表】
ル−リユウロシン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物またはその酸付加塩。 ２ ビンブラスチンまたはその酸付加塩から式 で表される化合物またはその酸付加塩を製造する
方法であつて、 アルカロイド易溶性で水不混和性の有機溶媒、
その溶媒の容量に対して10％以下の量のエタノー
ル、無水酢酸及び氷酢酸の存在下で、−45℃以下
の温度において、ビンブラスチンまたはその酸付
加塩をクロム酸またはアルカリ金属の二クロム酸
塩で酸化し、反応混合物のPHを８〜10に調整し、
有機相からジインドール−アルカロイド混合物を
単離し、そしてその混合物から前記式（）で表
される化合物を分離し、そして、所望により、前
記式（）で表わされる化合物をその酸付加塩に
変換することを含んでなる前記式（）で表され
る化合物またはその酸付加塩の製造方法。 ３ 前記酸化工程において、水不混和性有機溶媒
としてクロロホルムまたは塩化メチレンを用いる
特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 式 で表される化合物またはその酸付加塩を含有する
ことを特徴とする、抗腫瘍剤及び抗白血病剤組成
物。 ５ 経口投与用、注射用または輸注用製剤の形態
である特許請求の範囲第４項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI708A HU178706B (en) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS565489A JPS565489A (en) | 1981-01-20 |
| JPS6332797B2 true JPS6332797B2 (ja) | 1988-07-01 |
Family
ID=11001093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2985280A Granted JPS565489A (en) | 1979-04-23 | 1980-03-11 | Manufacture of bissindoleealkaloids and their acid addition salts and novel bissindoleealkaloids |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4298525A (ja) |
| EP (1) | EP0018231B1 (ja) |
| JP (1) | JPS565489A (ja) |
| AT (1) | ATE4215T1 (ja) |
| CA (1) | CA1142922A (ja) |
| DE (1) | DE3064210D1 (ja) |
| ES (1) | ES8105008A1 (ja) |
| FR (2) | FR2455052A1 (ja) |
| GB (1) | GB2049677B (ja) |
| HU (1) | HU178706B (ja) |
| SU (1) | SU980627A3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4303584A (en) * | 1980-04-02 | 1981-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| HU183385B (en) * | 1980-04-02 | 1984-04-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing vinca dimer derivatives |
| HU181745B (en) * | 1980-10-22 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives |
| HU181746B (en) * | 1980-10-22 | 1983-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vinblastine and leurosidine derivatives |
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| JPS587510U (ja) * | 1981-07-09 | 1983-01-18 | 日本ポリセロ工業株式会社 | 播種機 |
| LU84640A1 (fr) * | 1983-02-10 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine |
| US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| JPS615706A (ja) * | 1984-06-19 | 1986-01-11 | 株式会社新潟鐵工所 | 種蒔装置 |
| HU193318B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis- indol derivatives |
| HU198074B (en) * | 1985-06-12 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| JPH0618410Y2 (ja) * | 1988-04-27 | 1994-05-18 | トピー工業株式会社 | 播種装置 |
| CN103965219A (zh) * | 2014-05-14 | 2014-08-06 | 湖北宏中药业有限公司 | 长春新碱及硫酸长春新碱的合成方法 |
| CN107880064A (zh) * | 2017-10-09 | 2018-04-06 | 广州普星药业有限公司 | 一种半合成硫酸长春新碱的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3354163A (en) * | 1966-12-15 | 1967-11-21 | Eli Lillty And Company | Nu-desmethylvinblastine |
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| HU165986B (ja) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
| US4110330A (en) * | 1977-05-27 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 5'-Acetonylvincristine and related compounds |
-
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- 1979-04-23 HU HU79RI708A patent/HU178706B/hu not_active IP Right Cessation
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-
1980
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- 1980-03-11 JP JP2985280A patent/JPS565489A/ja active Granted
- 1980-04-08 US US06/138,340 patent/US4310528A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1980-04-22 AT AT80301290T patent/ATE4215T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1980-04-22 GB GB8013175A patent/GB2049677B/en not_active Expired
- 1980-04-22 FR FR8009037A patent/FR2455052A1/fr active Granted
- 1980-04-22 EP EP80301290A patent/EP0018231B1/en not_active Expired
- 1980-10-31 FR FR8023400A patent/FR2464268B1/fr not_active Expired
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| US4310528A (en) | 1982-01-12 |
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| ATE4215T1 (de) | 1983-08-15 |
| HU178706B (en) | 1982-06-28 |
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