CN107880064A - 一种半合成硫酸长春新碱的方法 - Google Patents

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邓团飞
唐星
王小力
王亚峰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种半合成硫酸长春新碱的方法，包括以下步骤：以硫酸长春碱粗品为原料，先将其进行精制得到高纯度，经氧化、甲酰化生成得到长春新碱粗品，通过氧化铝柱层析纯化，直接成盐得到硫酸长春新碱。本工艺操作简单，后处理容易，成盐产品无需再进行精制就能得到纯度达97％以上，收率达到40‑50％，大大降低了成本，具有生产可行性且有很高经济价值。

Description

一种半合成硫酸长春新碱的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种半合成硫酸长春新碱的方法。
背景技术
硫酸长春新碱的英文名称为Vincristine Sulphate，CAS NO：2068-78-2，分 子式为C46H56N4O10·H2SO4，分子量为923.04，结构式如下：
长春新碱属双吲哚生物碱类化合物，其作用靶点是微管，主要抑制微管蛋 白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质 代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜 上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广，特别 是对造血器官的肿瘤比较有效，在临床医学上作为抗癌剂之一而被应用。硫酸 长春新碱能抗癌，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、恶性淋巴 肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道癌等。
目前，国内外研究合成长春新碱的技术很多，虽然能得到长春新碱，但都存 在各种各样的问题。现行合成硫酸长春新碱的工艺，一种是细胞培养的方法， 另一种是合成法。
(1)胞培养的方法，见中国发明专利《一种生产长春碱和/或长春新碱的方 法》(申请号：200810117768.1)，该方法用到细胞和培养基技术，成本高，工艺 复杂，且生产周期长，不利于大规模生产。
(2)合成法，是以硫酸长春碱粗品为原料合成的，具体方法如下：将硫酸 长春碱粗品于低温-70℃下与酸性氧化剂铬酸进行氧化反应；再经甲酸进行甲酰 化反应后，得到长春新碱粗品；通过氧化铝柱层析纯化，直接成盐，再通过多 次的精制，得到合格的硫酸长春新碱。该方法反应转化率低，后处理复杂，成 盐后还需多次精制，使得收率非常低，致使成本非常高，生产不具有可行性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种半合成硫酸长春新 碱的方法，操作简单，原料纯度高，进而转化率升高，成盐后无需进行多次精 制，就能得到高纯度的产品；同时，收率能达到40-50％，大大降低了生产成本， 具有很高经济价值。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种半合成硫酸长春新碱的方法，包括：
粗品精制步骤：取硫酸长春碱粗品，加入热水中溶解后，加入第一醇溶剂 中，室温下放置后，过滤，取滤饼，用所述第一醇溶剂洗涤滤饼，干燥，得到 一次重结晶产物，记为中间体Ⅰ；
氧化反应步骤：将所述中间体Ⅰ置于水中，溶解后置于反应釜内，再加入 丙酮和冰醋酸，搅拌并冷却，得到第一混合液；另取三氧化铬，用水溶解后加 入乙酸酐中，冷却，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将所述第二混合液加 入所述第一混合液中，反应结束后，获取第三混合液；
调节所述第三混合液的pH，然后加入水搅拌均匀，接着用有机溶剂提取， 获取提取液；用水洗涤所述提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过 滤，滤液减压蒸馏至干后，获取中间体Ⅱ；
甲酰化反应步骤：取所述中间体Ⅱ，加入甲酸和乙酸酐混合液中，溶解后 搅拌，再加入冰水，调节体系的pH，搅拌均匀后，用所述有机溶剂提取，获取 提取液；用水洗涤所述提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过滤， 滤液减压蒸馏至干后，获取中间体Ⅲ；
层析纯化步骤：取所述中间体Ⅲ，用甲苯溶解后，加入层析柱内进行洗脱， 收集纯品，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；
成盐反应步骤：取所述中间体Ⅳ-2，用第二醇溶剂溶解，在搅拌的条件下， 加入硫酸和第二醇溶剂的混合液，调节pH后，静置，过滤，滤饼用所述第二醇 溶剂洗涤，抽干，减压干燥后，得到成品。
进一步地，在所述粗品精制步骤中，取所述一次重结晶产物，再次进行重 结晶，且再次进行重结晶的操作与一次重结晶的操作一致，获取二次重结晶产 物，记为中间体Ⅰ。
进一步地，在所述粗品精制步骤中：取硫酸长春碱粗品，加入60-70℃的热 水中，热水的体积为所述硫酸长春碱粗品质量的1.8-2.2倍；溶解后，在搅拌的 条件下立即加入第一醇溶剂中，第一醇溶剂的体积为所述硫酸长春碱粗品质量 的23-25倍；搅拌均匀后，室温下放置0.8-1.2天，过滤，以0-10℃的所述第一 醇溶剂洗涤滤饼2-3次后，于温度为50-60℃，压力为(-0.08)-(-0.1MPa)的 条件下减压干燥3.8-4.2h，得到一次重结晶产物。
进一步地，在所述氧化反应步骤中，将所述中间体Ⅰ置于烧杯中，加入 35-45℃的纯化水，纯化水的体积为所述中间体Ⅰ质量的1.8-2.2倍，溶解后置于 反应釜内，再加入丙酮和冰醋酸，丙酮的体积为所述中间体Ⅰ质量的24-26倍， 冰醋酸的体积为所述中间体Ⅰ质量的9-11倍，搅拌并冷却至-60℃，得到第一混 合液。
进一步地，在所述氧化反应步骤中，另取质量为所述中间体Ⅰ质量0.4-0.6 倍的三氧化铬，用纯化水溶解后加入乙酸酐中，纯化水的体积为所述中间体Ⅰ 质量的1.3-1.7倍，乙酸酐的体积为所述中间体Ⅰ质量的14-16倍，乙酸酐的温 度为0-5℃，接着冷却至-60℃，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将所述第二 混合液加入所述第一混合液中，于-57～-65℃反应≥8min后，获取第三混合液。
进一步地，在所述氧化反应步骤中，调节所述第三混合液的pH为7-9，加 入体积为所述中间体Ⅰ质量64-66倍的纯化水，搅拌均匀；接着用体积为所述中 间体Ⅰ质量99-102倍的有机溶剂分3-4次提取，合并提取液，用纯化水洗涤， 直至水层的pH呈中性，有机层经无水硫酸钠滤过脱水后，真空抽滤，滤液于温 度为30-40℃，压力为(-0.07)-(-0.1MPa)的条件下进行减压蒸馏至干，获取 中间体Ⅱ。
进一步地，在所述甲酰化反应步骤中，取所述中间体Ⅱ，加入预冷至0-5℃ 的甲酸和乙酸酐混合液中，其中，甲酸的体积为所述中间体Ⅱ质量的1.8-2.2倍， 乙酸酐的体积为所述中间体Ⅱ质量的0.8-1.2倍，于0-5℃下搅拌反应18-22min； 接着再加入0-5℃的冰水，冰水的体积为所述中间体Ⅱ质量的7-9倍；然后调节 体系的pH为7-9，搅拌均匀后，用体积为所述中间体Ⅱ质量45-47倍的所述有 机溶剂分3-4次提取，合并提取液，用纯化水洗涤，直至水层的pH呈中性，有 机层经无水硫酸钠滤过脱水后，真空抽滤，滤液于温度为30-40℃，压力为(-0.07) -(-0.1MPa)的条件下进行减压蒸馏至干，获取中间体Ⅲ。
进一步地，在所述层析纯化步骤中，取所述中间体Ⅲ，用体积为所述中间 体Ⅲ质量1-3倍的甲苯溶解后，加至氧化铝柱床上进行洗脱，以体积比为4:1的 三氯甲烷-甲苯混合液进行洗脱，控制洗脱流速为43-47mL/min，分段收集，以 薄层色谱检测，合并纯品部分，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；非纯品部 分合并后，回收溶剂至干，得中间体Ⅳ-1，所述中间体Ⅳ-1的重量不超过本批次 中间体Ⅲ重量的30％时，与下批中间体Ⅲ合并进行层析纯化；其中，所述氧化 铝为200-300目中性氧化铝或200-300目碱性氧化铝。
进一步地，在所成盐反应步骤中，取所述中间体Ⅳ-2，用体积为所述中间体 Ⅳ-2质量9-11倍的第二醇溶剂溶解；在搅拌的条件下，加入硫酸和第二醇溶剂 的混合液，调节体系的pH至4-4.3后，2-10℃静置23-25h，过滤，滤饼用所述 第二醇溶剂洗涤2-3次，抽干，于55-60℃减压干燥后，得到成品。
进一步地，在所述粗品精制步骤中，所述第一醇溶剂为分析级无水乙醇或 工业无水乙醇；在所述氧化反应步骤中，用氨水调节所述第三混合液的pH；所 述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；在所述甲酰化反应步骤中，用氨水、碳酸 钠、碳酸氢钠或碳酸钾调节体系的pH；所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷； 在所述层析纯化步骤中，所述层析柱在使用前，先用甲苯进行冲洗；在所述成 盐反应步骤中，所述第二醇溶剂为分析级无水乙醇。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所提供的半合成硫酸长春新碱的方法，操作简单，以硫酸长春 碱粗品为原料，将原料进行精制，得到高纯度的原料，再进行氧化、甲酰化反 应，通过氧化铝柱层析纯化，直接成盐，得到产品硫酸长春新碱纯度达到97％ 以上。同时，收率能达到40-50％，大大降低了生产成本，具有很高经济价值。
(2)本发明所提供的半合成硫酸长春新碱的方法，以硫酸长春碱粗品为原 料进行精制，操作简单，选取水和无水乙醇为试剂，对环境友好，基本上无污 染，便于生产化；能得到高纯度、高收率，精制前纯度65％，经精制后纯度达 93％以上，收率达到85％以上。硫酸长春碱粗品可作为合成法制备硫酸长春新碱 的起始原料，也可作为原料药，用于制备医药级硫酸长春碱。
(3)本发明所提供的半合成硫酸长春新碱的方法，氧化、甲酰化生成主产 物转化率高，经柱层析后得到的长春新碱，无需再进行精制即可直接成盐，就 能得到高纯度的产品。
(4)本发明所提供的半合成硫酸长春新碱的方法，工艺路线简单，产品收 率达到40-50％，生产成本与现有工艺比，大大降低，可创造显著的经济价值。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不 相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形 成新的实施例。
一种半合成硫酸长春新碱的方法，包括：
粗品精制步骤：取硫酸长春碱粗品，加入热水中溶解后，加入第一醇溶剂 中，室温下放置后，过滤，取滤饼，用第一醇溶剂洗涤滤饼，干燥，得到一次 重结晶产物，记为中间体Ⅰ(精制硫酸长春碱)；
氧化反应步骤：将中间体Ⅰ置于水中，溶解后置于反应釜内，再加入丙酮 和冰醋酸，搅拌并冷却，得到第一混合液；另取三氧化铬，用水溶解后加入乙 酸酐中，冷却，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将第二混合液加入第一混 合液中，反应结束后，获取第三混合液；
调节第三混合液的pH，然后加入水搅拌均匀，接着用有机溶剂提取，获取 提取液；用水洗涤提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过滤，滤液 减压蒸馏至干后，获取中间体Ⅱ(游离长春新碱粗品Ⅰ)；
甲酰化反应步骤：取中间体Ⅱ，加入甲酸和乙酸酐混合液中，溶解后搅拌， 再加入冰水，调节体系的pH，搅拌均匀后，用有机溶剂提取，获取提取液；用 水洗涤提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过滤，滤液减压蒸馏至 干后，获取中间体Ⅲ(游离长春新碱粗品II)；
层析纯化步骤：取中间体Ⅲ，用甲苯溶解后，加入层析柱内进行洗脱，收 集纯品，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；
成盐反应步骤：取中间体Ⅳ-2，用第二醇溶剂溶解，在搅拌的条件下，加入 硫酸和第二醇溶剂的混合液，调节pH后，静置，过滤，滤饼用第二醇溶剂洗涤， 抽干，减压干燥后，得到成品。
作为优选的实施方式，在粗品精制步骤中，取一次重结晶产物，再次进行 重结晶，且再次进行重结晶的操作与一次重结晶的操作一致，获取二次重结晶 产物，记为中间体Ⅰ(精制硫酸长春碱)。
作为优选的实施方式，在粗品精制步骤中：取硫酸长春碱粗品，加入60-70℃ 的热水中，热水的体积为硫酸长春碱粗品质量的1.8-2.2倍；溶解后，在搅拌的 条件下立即加入第一醇溶剂中，第一醇溶剂的体积为硫酸长春碱粗品质量的 23-25倍；搅拌均匀后，室温下放置0.8-1.2天，过滤，以0-10℃的第一醇溶剂 洗涤滤饼2-3次后，于温度为50-60℃，压力为(-0.08)-(-0.1MPa)的条件下 减压干燥3.8-4.2h，得到一次重结晶产物。
作为优选的实施方式，在氧化反应步骤中，将中间体Ⅰ置于烧杯中，加入 35-45℃的纯化水，纯化水的体积为中间体Ⅰ质量的1.8-2.2倍，溶解后置于反应 釜内，再加入丙酮和冰醋酸，丙酮的体积为中间体Ⅰ质量的24-26倍，冰醋酸的 体积为中间体Ⅰ质量的9-11倍，搅拌并冷却至-60℃，得到第一混合液。
作为优选的实施方式，在氧化反应步骤中，另取质量为中间体Ⅰ质量0.4-0.6 倍的三氧化铬，用纯化水溶解后加入乙酸酐中，纯化水的体积为中间体Ⅰ质量 的1.3-1.7倍，乙酸酐的体积为中间体Ⅰ质量的14-16倍，乙酸酐的温度为0-5℃， 接着冷却至-60℃，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将第二混合液加入第一 混合液中，于-57～-65℃反应≥8min后，取样以薄层色谱法检测，在与原料主斑 点(长春碱)相同比移值处无检出斑点，即反应完毕，获取第三混合液。
作为优选的实施方式，在氧化反应步骤中，调节第三混合液的pH为7-9， 加入体积为中间体Ⅰ质量64-66倍的纯化水，搅拌均匀；接着用体积为中间体Ⅰ 质量99-102倍的有机溶剂分3-4次提取，合并提取液，用纯化水洗涤，直至水 层的pH呈中性，有机层经无水硫酸钠滤过脱水后，真空抽滤，滤液于温度为 30-40℃，压力为(-0.07)-(-0.1MPa)的条件下进行减压蒸馏至干，获取中间 体Ⅱ。
作为优选的实施方式，在甲酰化反应步骤中，取中间体Ⅱ，加入预冷至0-5℃ 的甲酸和乙酸酐混合液中，其中，甲酸的体积为中间体Ⅱ质量的1.8-2.2倍，乙 酸酐的体积为中间体Ⅱ质量的0.8-1.2倍，于0-5℃下搅拌反应18-22min；接着 再加入0-5℃的冰水，冰水的体积为中间体Ⅱ质量的7-9倍；然后调节体系的pH 为7-9，搅拌均匀后，用体积为中间体Ⅱ质量45-47倍的有机溶剂分3-4次提取， 合并提取液，用纯化水洗涤，直至水层的pH呈中性，有机层经无水硫酸钠滤过 脱水后，真空抽滤，滤液于温度为30-40℃，压力为(-0.07)-(-0.1MPa)的条 件下进行减压蒸馏至干，获取中间体Ⅲ。
作为优选的实施方式，在层析纯化步骤中，取中间体Ⅲ，用体积为中间体 Ⅲ质量1-3倍的甲苯溶解后，加至氧化铝柱床上进行洗脱，以体积比为4:1的三 氯甲烷-甲苯混合液进行洗脱，控制洗脱流速为43-47mL/min，分段收集，以薄 层色谱检测，合并纯品部分，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；非纯品部分 合并后，回收溶剂至干，得中间体Ⅳ-1，中间体Ⅳ-1的重量不超过本批次中间体 Ⅲ重量的30％时，与下批中间体Ⅲ合并进行层析纯化；其中，氧化铝为200-300 目中性氧化铝或200-300目碱性氧化铝。
作为优选的实施方式，在所成盐反应步骤中，取中间体Ⅳ-2，用体积为中间 体Ⅳ-2质量9-11倍的第二醇溶剂溶解；在搅拌的条件下，加入硫酸和第二醇溶 剂的混合液，调节体系的pH至4-4.3后，2-10℃静置23-25h，过滤，滤饼用第 二醇溶剂洗涤2-3次，抽干，于55-60℃减压干燥后，得到成品。
作为优选的实施方式，在粗品精制步骤中，第一醇溶剂为分析级无水乙醇 或工业无水乙醇；在氧化反应步骤中，用氨水调节第三混合液的pH；有机溶剂 为三氯甲烷或二氯甲烷；在甲酰化反应步骤中，用氨水、碳酸钠、碳酸氢钠或 碳酸钾调节体系的pH；有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；
在层析纯化步骤中，层析柱在使用前，先用甲苯进行冲洗；在成盐反应步骤中， 第二醇溶剂为分析级无水乙醇。
如下反应式Ⅰ所示，为本发明所提供的半合成硫酸长春新碱的反应流程：
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除 特殊限定外均可以通过购买方式获得。
实施例1：
一种半合成硫酸长春新碱的方法，包括以下步骤：
1、硫酸长春碱粗品精制：
称取纯化水420mL，加入3L锥形瓶中，加热至60～70℃；称取硫酸长春碱 粗品210g，将其加入至上述热水中，使其溶解后，搅拌下迅速加入至5040mL 的无水乙醇中，有大量的固体析出，搅拌均匀后，室温下，密闭静置1天；快 速过滤后，用少量的冷无水乙醇洗涤滤饼2～3次，抽干，将其平铺于干燥箱托 盘中，置真空干燥箱内，于50～60℃减压(-0.08～-0.1MPa)干燥4h，得硫酸长 春碱一次结晶产物；同法，将硫酸长春碱一次结晶产物再重结晶一次，得精制 硫酸长春碱：180g(以下简称：中间体1)。
2、氧化反应制备工序：
称取三氧化铬：90g，用135g的纯化水溶解后加至2700mL的冷乙酸酐中， 启动低温冷却循环泵，冷却至-60℃，备用。
取中间体1：180g，加至360mL 40℃的纯化水中，搅拌使其溶解后，加入至 50L玻璃反应釜内，开启搅拌，再加入4500mL的丙酮及1800mL冰醋酸，启动 低温恒温循环泵，降温至-60℃。将预冷好的三氧化铬氧化剂体系加入至反应釜 中，于-57℃～-60℃反应8min。取样，用薄层色谱法检测，展开剂为：石油醚： 乙醚：三氯甲烷：甲醇：二乙胺(25:20:6:1.5:2)，在紫外灯254nm的波长下观 察，直到检测反应完毕。
反应完毕后，向反应釜中滴加氨水1.2L，调PH值至9，关闭低温循环泵， 加10L纯化水，搅拌混匀，再用三氯甲烷分四次萃取，每次萃取用三氯甲烷4L， 合并有机相；用纯化水洗涤，每次用4L洗涤有机相，共计洗涤四次，用广泛PH 试纸检测PH值为7，加无水硫酸钠1kg，进行干燥，真空抽滤，将滤液 于30～40℃进行减压(-0.07～-0.1MPa)蒸馏至干，得游离长春新碱粗品I：160g (以下简称：中间体2)。
3、甲酰化反应制备工序：
分别量取甲酸：320mL和乙酸酐：160mL，将其冷却至0～5℃，备用。
开启5L双层玻璃反应釜的低温冷却循环泵，将其降温至0～5℃，将预冷好 的甲酸和乙酸酐将至上述的中间体2中进行溶解，溶解后加入反应釜中，开启 搅拌，于0～5℃搅拌反应20min。反应结束后，加入1280mL冰纯化水，再加入 2500mL氨水，调PH值至8，加完氨水后，关闭低温冷却循环泵，再用三氯甲 烷分四次萃取，每次萃取用三氯甲烷1700mL，合并有机相；用纯化水洗涤，每 次用1L洗涤有机相，共计洗涤五次，用广泛PH试纸检测PH值为7，加无水硫 酸钠500g，进行干燥，真空抽滤，将滤液于30～40℃进行减压(-0.07～-0.1MPa) 蒸馏至干，得游离长春新碱粗品II：150g(以下简称：中间体3)。
4、层析纯化制备工序：
称取氧化铝：3750g，加其加入至层析柱内，打开底阀向层析柱加入适量的 甲苯冲洗氧化铝柱床5分钟,关闭底阀。将上述中间体3，加入300mL甲苯进行 溶解，后加至氧化铝柱床上，按体积比三氯甲烷：甲苯＝4:1混合溶液进行洗脱， 控制洗脱液流速约为50mL/min，以薄层色谱法检测洗脱液，在紫外灯下观察， 目测是单点为纯品，非单点为非纯品。非纯品部分，用锥形瓶分段收集并贴上 标签，纯品部分同法操作。合并纯品部分，于30～45℃减压(-0.07～-0.1MPa) 回收溶剂至干，得长春新碱：85.2g(以下简称：中间体4-2)；非纯品部分合并 后，同法回收溶剂至干，得中间体4-1：20.1g，与下批中间体3合并进行层析纯化。
5、成盐制备工序：
取上述中间产品4-2：85.2g，加850mL无水乙醇溶解，搅拌，滴加10％硫 酸无水乙醇溶液调PH值至4.0～4.3(精密试纸检测),停止滴加，降温至10℃， 停止搅拌，于2～10℃静置24h，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤2～3次，抽干， 得硫酸长春新碱湿品，于60℃减压干燥，硫酸长春新碱成品67g。
实施例1获取的硫酸长春新碱的收率40.3％，经HPLC分析，纯度为97％， 最大单杂峰为：1.2％。
实施例2：
一种半合成硫酸长春新碱的方法，包括以下步骤：
1、硫酸长春碱粗品精制：
称取纯化水420mL，加入3L锥形瓶中，加热至60～70℃；称取硫酸长春碱 粗品210g，将其加入至上述热水中，使其溶解后，搅拌下迅速加入至5040mL 的无水乙醇中，有大量的固体析出，搅拌均匀后，室温下，密闭静置1天；快 速过滤后，用少量的冷无水乙醇洗涤滤饼2～3次，抽干，将其平铺于干燥箱托 盘中，置真空干燥箱内，于50～60℃减压(-0.08～-0.1MPa)干燥4h，得硫酸长 春碱一次结晶产物；同法，将硫酸长春碱一次结晶产物再重结晶一次，得精制 硫酸长春碱：179g(以下简称：中间体1)。
2、氧化反应制备工序：
称取三氧化铬：89.5g，用135g的纯化水溶解后加至2700mL的冷乙酸酐中， 启动低温冷却循环泵，冷却至-60℃，备用。
取中间体1：179g，加至360mL 40℃的纯化水中，搅拌使其溶解后，加入至 50L玻璃反应釜内，开启搅拌，再加入4500mL的丙酮及1800mL冰醋酸，启动 低温恒温循环泵，降温至-60℃。将预冷好的三氧化铬氧化剂体系加入至反应釜 中，于-60～-65℃反应8min。取样，用薄层色谱法检测，展开剂为：石油醚： 乙醚：三氯甲烷：甲醇：二乙胺(25:20:6:1.5:2)，在紫外灯254nm的波长下观 察，直到检测反应完毕。
反应完毕后，向反应釜中滴加氨水1150mL，调PH值至8，关闭低温循环泵， 加10L纯化水，搅拌混匀，再用二氯甲烷分四次萃取，每次萃取用二氯甲烷4L， 合并有机相；用纯化水洗涤，每次用4L洗涤有机相，共计洗涤四次，用广泛PH 试纸检测PH值为7，加无水硫酸钠1kg，进行干燥，真空抽滤，将滤液 于30～40℃进行减压(-0.07～-0.1MPa)蒸馏至干，得游离长春新碱粗品I：156g (以下简称：中间体2)。
3、甲酰化反应制备工序：
分别量取甲酸：310mL和乙酸酐：156mL，将其冷却至0～5℃，备用。
开启5L双层玻璃反应釜的低温冷却循环泵，将其降温至0～5℃，将预冷好 的甲酸和乙酸酐将至上述的中间体2中进行溶解，溶解后加入反应釜中，开启 搅拌，于0～5℃搅拌反应20min。反应结束后，加入1300mL冰纯化水，再加入 2500mL氨水，调PH值至8，加完氨水后，关闭低温冷却循环泵，再用二氯甲 烷分四次萃取，每次萃取用二氯甲烷1700mL，合并有机相；用纯化水洗涤，每 次用1L洗涤有机相，共计洗涤五次，用广泛PH试纸检测PH值为7，加无水硫 酸钠500g，进行干燥，真空抽滤，将滤液于30～40℃进行减压(-0.07～-0.1MPa) 蒸馏至干，得游离长春新碱粗品II：145g(以下简称：中间体3)。
4、层析纯化制备工序：
称取氧化铝：4125g，加其加入至层析柱内，打开底阀向层析柱加入适量的 甲苯冲洗氧化铝柱床5分钟,关闭底阀。将上述中间体3：165g(20g是上一批次 的非纯化品即中间体4-1)，加入330ml甲苯进行溶解，后加至氧化铝柱床上， 按体积比三氯甲烷：甲苯＝4:1混合溶液进行洗脱，控制洗脱液流速约为 50mL/min，以薄层色谱法检测洗脱液，在紫外灯下观察，目测是单点为纯品， 非单点为非纯品。非纯品部分，用锥形瓶分段收集并贴上标签，纯品部分同法 操作。合并纯品部分，于30～45℃减压(-0.07～-0.1MPa)回收溶剂至干，得长 春新碱：87g(以下简称：中间体4-2)；非纯品部分合并后，同法回收溶剂至干， 得中间体4-1：20.1g，继续采用同法进行过柱，得到纯品4g，合并纯品，共计 91g；
5、成盐制备工序：
取上述纯品：91g，加910mL无水乙醇溶解，搅拌，滴加10％硫酸无水乙醇 溶液调PH值至4.0～4.3(精密试纸检测),停止滴加，降温至10℃，停止搅拌， 于2～10℃静置24h，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤2～3次，抽干，得硫酸长 春新碱湿品，于60℃减压干燥，硫酸长春新碱成品70g。
实施例2获取的硫酸长春新碱的收率42.1％，经HPLC分析，纯度为97.7％, 最大单杂为1.2％。
本发明实施例1-2所获取的硫酸长春新碱的性能如下：
本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭；有引湿性；遇光或热易变黄。 本品在水中易溶，在甲醇或三氯甲烷中溶解，乙醇中微溶。
熔点：273-281℃。
分子式：C46H56N4O10·H2SO4
分子量：923.04
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的 范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换 均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，包括：
粗品精制步骤：取硫酸长春碱粗品，加入热水中溶解后，加入第一醇溶剂中，室温下放置后，过滤，取滤饼，用所述第一醇溶剂洗涤滤饼，干燥，得到一次重结晶产物，记为中间体Ⅰ；
氧化反应步骤：将所述中间体Ⅰ置于水中，溶解后置于反应釜内，再加入丙酮和冰醋酸，搅拌并冷却，得到第一混合液；另取三氧化铬，用水溶解后加入乙酸酐中，冷却，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将所述第二混合液加入所述第一混合液中，反应结束后，获取第三混合液；
调节所述第三混合液的pH，然后加入水搅拌均匀，接着用有机溶剂提取，获取提取液；用水洗涤所述提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过滤，滤液减压蒸馏至干后，获取中间体Ⅱ；
甲酰化反应步骤：取所述中间体Ⅱ，加入甲酸和乙酸酐混合液中，溶解后搅拌，再加入冰水，调节体系的pH，搅拌均匀后，用所述有机溶剂提取，获取提取液；用水洗涤所述提取液，直至水层的pH呈中性，有机层脱水后，过滤，滤液减压蒸馏至干后，获取中间体Ⅲ；
层析纯化步骤：取所述中间体Ⅲ，用甲苯溶解后，加入层析柱内进行洗脱，收集纯品，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；
成盐反应步骤：取所述中间体Ⅳ-2，用第二醇溶剂溶解，在搅拌的条件下，加入硫酸和第二醇溶剂的混合液，调节pH后，静置，过滤，滤饼用所述第二醇溶剂洗涤，抽干，减压干燥后，得到成品。
2.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述粗品精制步骤中，取所述一次重结晶产物，再次进行重结晶，且再次进行重结晶的操作与一次重结晶的操作一致，获取二次重结晶产物，记为中间体Ⅰ。
3.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述粗品精制步骤中：取硫酸长春碱粗品，加入60-70℃的热水中，热水的体积为所述硫酸长春碱粗品质量的1.8-2.2倍；溶解后，在搅拌的条件下立即加入第一醇溶剂中，第一醇溶剂的体积为所述硫酸长春碱粗品质量的23-25倍；搅拌均匀后，室温下放置0.8-1.2天，过滤，以0-10℃的所述第一醇溶剂洗涤滤饼2-3次后，于温度为50-60℃，压力为(-0.08)-(-0.1MPa)的条件下减压干燥3.8-4.2h，得到一次重结晶产物。
4.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述氧化反应步骤中，将所述中间体Ⅰ置于烧杯中，加入35-45℃的纯化水，纯化水的体积为所述中间体Ⅰ质量的1.8-2.2倍，溶解后置于反应釜内，再加入丙酮和冰醋酸，丙酮的体积为所述中间体Ⅰ质量的24-26倍，冰醋酸的体积为所述中间体Ⅰ质量的9-11倍，搅拌并冷却至-60℃，得到第一混合液。
5.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述氧化反应步骤中，另取质量为所述中间体Ⅰ质量0.4-0.6倍的三氧化铬，用纯化水溶解后加入乙酸酐中，纯化水的体积为所述中间体Ⅰ质量的1.3-1.7倍，乙酸酐的体积为所述中间体Ⅰ质量的14-16倍，乙酸酐的温度为0-5℃，接着冷却至-60℃，获取第二混合液；在搅拌的条件下，将所述第二混合液加入所述第一混合液中，于-57～-65℃反应≥8min后，获取第三混合液。
6.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述氧化反应步骤中，调节所述第三混合液的pH为7-9，加入体积为所述中间体Ⅰ质量64-66倍的纯化水，搅拌均匀；接着用体积为所述中间体Ⅰ质量99-102倍的有机溶剂分3-4次提取，合并提取液，用纯化水洗涤，直至水层的pH呈中性，有机层经无水硫酸钠滤过脱水后，真空抽滤，滤液于温度为30-40℃，压力为(-0.07)-(-0.1MPa)的条件下进行减压蒸馏至干，获取中间体Ⅱ。
7.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述甲酰化反应步骤中，取所述中间体Ⅱ，加入预冷至0-5℃的甲酸和乙酸酐混合液中，其中，甲酸的体积为所述中间体Ⅱ质量的1.8-2.2倍，乙酸酐的体积为所述中间体Ⅱ质量的0.8-1.2倍，于0-5℃下搅拌反应18-22min；接着再加入0-5℃的冰水，冰水的体积为所述中间体Ⅱ质量的7-9倍；然后调节体系的pH为7-9，搅拌均匀后，用体积为所述中间体Ⅱ质量45-47倍的所述有机溶剂分3-4次提取，合并提取液，用纯化水洗涤，直至水层的pH呈中性，有机层经无水硫酸钠滤过脱水后，真空抽滤，滤液于温度为30-40℃，压力为(-0.07)-(-0.1MPa)的条件下进行减压蒸馏至干，获取中间体Ⅲ。
8.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述层析纯化步骤中，取所述中间体Ⅲ，用体积为所述中间体Ⅲ质量1-3倍的甲苯溶解后，加至氧化铝柱床上进行洗脱，以体积比为4:1的三氯甲烷-甲苯混合液进行洗脱，控制洗脱流速为43-47mL/min，分段收集，以薄层色谱检测，合并纯品部分，减压回收溶剂至干，得到中间体Ⅳ-2；非纯品部分合并后，回收溶剂至干，得中间体Ⅳ-1，所述中间体Ⅳ-1的重量不超过本批次中间体Ⅲ重量的30％时，与下批中间体Ⅲ合并进行层析纯化；其中，所述氧化铝为200-300目中性氧化铝或200-300目碱性氧化铝。
9.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所成盐反应步骤中，取所述中间体Ⅳ-2，用体积为所述中间体Ⅳ-2质量9-11倍的第二醇溶剂溶解；在搅拌的条件下，加入硫酸和第二醇溶剂的混合液，调节体系的pH至4-4.3后，2-10℃静置23-25h，过滤，滤饼用所述第二醇溶剂洗涤2-3次，抽干，于55-60℃减压干燥后，得到成品。
10.如权利要求1所述的半合成硫酸长春新碱的方法，其特征在于，在所述粗品精制步骤中，所述第一醇溶剂为分析级无水乙醇或工业无水乙醇；
在所述氧化反应步骤中，用氨水调节所述第三混合液的pH；所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；
在所述甲酰化反应步骤中，用氨水、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾调节体系的pH；所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷；
在所述层析纯化步骤中，所述层析柱在使用前，先用甲苯进行冲洗；
在所述成盐反应步骤中，所述第二醇溶剂为分析级无水乙醇。
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