JPH01502745A - ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー及びα―メチル―（２―メチルプロピル）ベンゼン酢酸の水溶性複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −、ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー及びα−メチル−（２−メチルプロピ ル）ベンゼン酢酸の水溶性複合体 α−メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸は麻酔及び解熱特性を有する 抗炎症剤として知られている。これは関節炎の痛みを制御するのに広く用いられ ており、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）の名称で売られている。しかし 、溶液中のかかる化合物の投与は、極度の水−不溶性により複雑である。薬学域 において適用されることにより、毒性若しくは他の有害な副作用を存する溶媒を 医薬用に絶対使用してはいけない。

従って、本発明の目的は、好ましくない副作用を有さない高い水溶性を有するα −メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸を提供すること２こある。

本発明の他の目的は、高い水溶性形態のα−メチル−（２−メチルプロピル）ベ ンゼン酢酸の商業的に好ましい製造方法を提供するにある。

本発明のかかる目的及び他の目的は、次の記載及び開示により明らかになる。

本発明において、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンコポリマーとα−メチル−（２− メチルプロピル）ベンゼン酢酸（以下イブプロフェンと称す）との間の反応から 誘導される複合水溶性生成物が提供される。かかる生成物は、次の（式中のＲは −ＣＨ，−又は−ｃａｎ、−を示す）で示されるような水素結合を介して形成さ れる構造の繰り返し単位を含む真の複合体である。しかしながら、上記式は反応 の間に形成される可能な水素結合構造の１つのみを示す、複合化は水素結合のみ ならず、多かれ少なかれある程度疎水性結合及び／又はファンデルワールス力に より行なわれ得る。

本発明の範囲は、複合体結合の性質に関する理論的な考察により限定されな（、 その理由はポリ（ビニルピロリドン）により複合化され且つ可溶化されるべき化 合物の能力は、該化合物の化学的、物理的且つ形態学的特性、その構造エレメン トの親水性−疎水性比、その置換基の特性及び相対位置、通常の分子及び特別の 置換基の嵩高性に大部左右されるからである。任意の上記因子における少しの差 異は可溶化能力をかなり変化させる。ポリ（ビニルピロリドン）を用いる化合物 の複合化能力はその置換基の化学特性によりある程度予想できるが、その溶解度 は、構造類似性のみでは予想できない、上記因子の組み合わせの代わりに、複合 化されるべき化合物中の相互作用を考慮しなければならない、従って、各化合物 はその溶解度を決定するのに個々に考察し、調べられなければならない。

本発明の複合化生成物は、少量の複合化されてないラクタム部位をも含むことが できる。複合化されてない部位の数に作用を及ぼす１つの因子はコポリマー中に 含まれるビニルピロリドンの量である。従って本発明の目的のため、ポリマー中 のビニルピロリドンの量は約５０〜約９５重量％、好ましくは約７０〜８５重量 ％とすべきである。コポリマーの数平均分子量は１，０００以上、好ましくは１ ０，０００〜５００．０００であるべきである。かかるコポリマーは水溶性イブ プロフェンを高い割合で複合化することができ、従って約８％〜３０％までのピ ロリドン複合部位が複合結合を介してイブプロフェンと反応する。

本発明のビニルピロリドンコポリマーはＮ−ビニル−２−ピロリドンモノマー及 び例えばジメチルアミノエチルアクリレートのようなジ低級アルキルアミノ低級 アルキル−アクリレート若しくは−メタクリレート、例えばジメチルアミノエチ ルスチレン若しくはＮ−ビニルイミダゾールのようなジ低級アルキルアミノ低級 アルキルスチレンから成る群より選ばれるコモノマーを含む、上記コポリマーは 、ＧＡＦＱＵＴＡ−７３４（アルコール溶液中に８０％のＮ−ビニル−２−ピロ リドン及び２０％のジメチルアミノエチルメタクリレートを溶解した５０％４量 化されたコポリマー）の場合のように４量化されるか又は４量化されてないもの も可能であポリマー中の複合単位はブロックで、ランダムに、又は交互の分布で 生じ得る。任意の場合において、得られる生成物は、複合単位を生成物中央なく とも５％、好ましくは９％含み、それによりイブプロフェン化合物と結合する特 性を保留する。

最も好ましくは、コポリマーと複合化されたイブプロフェンは、約８〜約１５重 量％で存在する０本方法により複合化されたイブプロフェンは複合化されてない 化合物に比べて水に対する溶解度において少なくとも５０倍の増大を示す。

イブプロフェンの複合化状態は、水における２％〜０．０１％の徐々の希釈化で 水溶液から分離される遊離イブプロフェンが全くないことを示す実験により確め られる。薬物が複合化されてない場合には、かかる範囲内の濃度で水溶液から沈 殿する。この物質が比較的高希釈下で複合化されていないイブプロフェンの溶解 度限界より著しく上で残存することは確かに予期しえないことである。

本発明の複合体は、標準状態下で安定である一方、インビボにおける加水分解力 及びゆっくりした解離を導く他の物理的化学的影響を受ける。従って、かか之複 合体は、医学及び獣医学適用において複合体の薬剤部分の放出が持続するのに適 する緩慢な放出系として作用することが可能である。

本発明のイブプロフェン複合体は比較的簡易で直接的な方法により調製され、こ れはＣ，−ＣＳアルコール中にイブプロフェン及びＮ−ビニルピロリドンコポリ マーを別々に溶解して各反応体の約５〜約１５重量％濃度を有する溶液を提供す ることを含む、一般に、各反応体成分の約８〜約１５重量％の溶液が好ましい０ 次いで該溶液を酸に対するコポ・リマーの重量比で約１：１〜約１０：１、好ま しくは４〜７：１の比で組合せ、約４°Ｃ〜約１００″Ｃ１好ましは約り０℃〜 約４０℃の範囲を包含する３°Ｃ以上でアルコール溶媒の沸点以下の温度、常圧 又は５０ｐｓｉｇまでの過圧下で完全に混合することを含む、該混合物をかかる 条件下で約５〜約１５間、更にしばしば約１０〜約３０分間撹拌して複合化反応 を達成する。

反応が終了した後、液状アルコール相と固体生成物相を含む得られる混合物を処 理して、例えば回転式蒸発又は凍結乾燥のような任意の従来方法により溶媒を除 去する０回転式蒸発を減圧下、例えば約２〜約４９ａｏＨｇ、好ましくは２５Ｉ ＩＯｎｇ以下の圧力下で行なう、残留固体を回収し、約り５℃〜約１００°Ｃ１ 好ましくは約５０°Ｃ〜約６５°Ｃの温度、減圧下１〜２４時間で乾燥する。

本方法の乾燥した生成物は水に容易に溶解し、かかる複合化形態のイブプロフェ ンの水溶解度は、室温で０．０１％〜少なくとも５％増大する。

このように本発明を一般的に記載してきたが参照として次の例を示す、かかる例 は、好通例を示したものであり本末の範囲中に示す如く、より広いものである。

■−エ アルファーメチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（１０グラム）を９０ ｇのエタノールに溶解し、滴下漏斗に注いだ、　ＧＡＦＱＵＡＴ−７３４（６０ ｇ）を５４０　ｇのエタノールに溶解し、分液滴下漏斗に注い、だ、該２液を２ ０００ミリリツトルフラスコ中でよく撹拌しながら室温、大気圧下で１５分かけ て徐々に混合した。該混合液を更に１０分間撹拌し、次いで該フラスコを約２０ ｍＨｇ圧力下の回転式蒸発器に移して、エタノール溶媒を除去した。蒸発後、残 留固体物を減圧下６０℃で一晩乾燥させた。

８ｇの固体をねじ込キャップジャー（ｓｃｒｅｓｉｃａｐ　ｊａｒ）に移し、こ こで２０ｇの蒸留水と、室温で６時間水平振動機”　（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ　 ５ｈａｋｅｒ）にかけて混合した。かかる経過を経て、溶剤を完全に溶解させ、 水に対するアルファーメチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸の溶解度は ５．４％となった。

比較として、１ｇのアルファーメチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸を ９９ｇの蒸留水とねじ込キャップジャー中で静置させ、室温で２４時間水平振動 機にがけて撹拌した。複合体化していないアルファーメチル−（２−メチルプロ ピル）ベンゼン酢酸の溶解度は、１ミリリツトルの水に対して１■未満であるこ とがわかった。

［ ポリ　（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）をＧＡＦＱＬＩＡ−７３４のかわりとし 、ポリマー−アルファーメチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸比を５： １とする以外は例１を繰り返した。得られる複合体化合物はほとんど水に不溶で あることがわかった。

例１は本発明の好適な例を示したものである：しかしながら、複合体生成物にお ける多くの変形は上記記述及び開示より明らかである０例えば、他のアルコール 溶媒を他の上記ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）コポリマーと同様用いて複合体を 製造することができ、イブプロフェンは水への溶解度を著しく増大することを示 す。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）昭和６３年１０月２１ ５ 特許庁長官　吉　１）　文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳＢ７１００７６２ ２、発明の名称 ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー及びα−メチル−（２−メチルプロピル） ベンゼン酢酸の水溶性複合体３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４７０　ウニインアルプス　ロ ード１３６１ 名　称　ジ−ニーエフ・コーポレーション代表者　ウォード・ジョシュア・ジェ ー国　籍　アメリカ合衆国 １９８７年１１月１３Ｂ ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１　通請求の範囲 １、　α−メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸と、少なくとも５０重 量％のＮ−ビニル−２−ピロリドンモノマー及びジ低級アルキルアミノ低級アル キルアクリレート、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルメタクリレート、ジ低級 アルキルアミノ低級、アルキルスチレンとＮ−ビニルイミダゾールから成る群よ り選ばれたコモノマーのコポリマーとの間の反応から誘導される複合体状態の水 溶性のα−メチル−（２−メチル−プロピル）ベンゼン酢酸。

２、　上記コポリマーはＮ−ビニル−２−とロリドン及びジメチルアミノエチル メタクリレートのコポリマーである請求の範囲１項記載の水溶性α−メチル−（ ２−メチル−プロピル）ベンゼン酢酸。

３、複合体生成物は約１０〜約３０重量％のα−メチル−（２−メチルプロピル ）ベンゼン酢酸を含む請求の範囲２項記載の複合体生成物。

４、上記複合体生成物は約１２〜約２０重量％のα−メチル−（２−メチルプロ ピル）ベンゼン酢酸を含む請求の範囲３項記載の複合体生成物。

５、　上記コポリマーは約８０％のＮ−ビニル−２−ピロリドンモノマーを含む 請求の範囲３項記載の生成物。

６、　α−メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸／Ｎ−ビニル−２−ピ ロリドン複合部分の繰り返し単位を含む請求の範囲２項記載の複合体生成物。

７、請求の範囲１項記載の複合体化合物を製造するに当り、α−メチル−（２− メチルプロピル）ベンゼン酢酸のアルコール性水溶液と、ジー低級アルキルアミ ノ低級アルキルアクリレート、ジー低級アルキルアミノ低級アルキルメタクリレ ート、ジー低級アルキルアミノ低級アルキルスチレン及びＮ−ビニルイミダゾー ルから成る群より選ばれるコモノマーを５０％以下含み、約１０００の数平均分 子量を有するＮ−ビニル−２−ピロリドンのコポリマーを、α−メチル−（２− メチルプロピル）ベンゼン酢酸に対するコポリマー０モル比が約１：１〜約１０ ：１の間で混合し、該混合物を約４°Ｃ〜約１００°Ｃの温度及び上記アルコー ルの沸点以下で大気圧〜約５０ｐｓｉｇの圧力下で約５分〜約３時間撹拌して液 状溶媒相と固体複合体生成物相を形成し、上記溶媒を上記複合体生成物から分離 し、上記複合体生成物を乾燥し、反応の複合体生成物として乾燥した固体を得る ことを特徴とする請求の範囲１項記載の複合体化合物の製造方法。

８、Ｃ１〜Ｃ，アルコールが反応物のアルコール性溶液を形成し、該反応物は上 記溶液巾約５坏〜約２５重量％の濃度で存在する請求の範囲７項記載の方法。

９、　上記コポリマーはポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン／ジメチルアミノエ チルメタクリレート）であり、該Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは８０％のコポリ マーを含む請求の範囲７項記載の方法。

１０、上記ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）溶液をα−メチル−（２−メチ ルプロピル）ベンゼン酢酸と、約４：１〜約７：１の重量比で混合し、該混合物 を約１４〜約５０ｐｓｉｇの圧力下約１０°Ｃ〜約４０°Ｃの温度で加熱する請 求の範囲９項記載の方法。

１１、複合化反応を大気圧下で行なう請求の範囲１０項記載の方法。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）昭和６３年１０月２１ 日 特許庁長官　吉　１）　文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１００７６２ ２、発明の名称 ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー及びα−メチル＝（２−メチルプロピル） ベンゼン酢酸の水溶性複合体３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４７０　ウニインアルプス　ロ ード１３６１ 名　称　ジ−ニーエフ・コーポレーション代表者　ウォード・ジョシュア・ジエ ー国　籍　アメリカ合衆国 ４、代　理　人 １９８８年　４月２１日 る。

ポリマー中の複合単位はブロックで、ランダムに、又は交互の分布で生じ得る。

任意の場合において、得られる生成物は、複合単位を生成物中少なくとも５％、 好ましくは９％含み、それによりイブプロフェン化合物と結合する特性を保留す る。

好ましくは、コポリマーと複合化されたイブプロフェンは、約１０〜約３０重量 ％１．最も好ましくは約１２〜約２０重量％で存在する０本方法により複合化さ れたイブプロフェンは複合化されてない化合物に比べて水に対する溶解度におい て少なくとも５０倍の増大を示す。

イブプロフェンの複合化状態は、水における２％〜０．０１％の徐々の希釈化で 水溶液から分離される遊離イブプロフェンが全くないことを示す実験により確め られる。薬物が複合化されてない場合には、かかる範囲内の濃度で水溶液から沈 殿する。この物質が比較的高希釈下で複合化されていないイブプロフェンの溶解 度限界より著しく上で残存することは確かに予期しえないことである。

本発明の複合体は、標準状態下で安定である一方、インビボにおける加水分解力 及びゆっくりした解離を導く他の物理的化学的影響を受ける。従って、かかる複 合体は、医学及び獣医学適用において複合体の薬剤部分の放出が持続するのに適 する緩慢な放出系として作用することが可能である。

本発明のイブプロフェン複合体は比較的簡易で直接的な方法により調製され、こ れはＣ＋−Ｃｓアルコール中にイブプロフェン及びＮ−ビニルピロリドンコポリ マーを別々に溶

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．α−メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸と、少なくとも５０重量 ％のＮ−ビニル−２−ピロリドンモノマー及びジ低級アルキルアミノ低級アルキ ルアクリレート、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルメタクリレート、ジ低級ア ルキルアミノ低級アルキルスチレンとＮ−ビニルイミダゾールから成る群より選 ばれたコモノマーのコポリマーとの間の反応から誘導される複合体状態の水溶性 のα−メチル−（２−メチル−プロピル）ベンゼン酢酸。
2. ２．上記コポリマーはＮ−ビニル−２−ピロリドン及びジメチルアミノエチルメ タクリレートのコポリマーである請求の範囲１項記載の水溶性α−メチル−（２ −メチループロピル）ベンゼン酢酸。
3. ３．複合体生成物は約１０〜約３０重量％のα−メチル−（２−メチルプロピル ）ベンゼン酢酸を含む請求の範囲２項記載の複合体生成物。
4. ４．上記複合体生成物は約１２〜約２０重量％のα−メチル−（２−メチルプロ ピル）ベンゼン酢酸を含む請求の範囲３項記載の複合体生成物。
5. ５．上記コポリマーは約８０％のＮ−ビニル−２−ピロリドンモノマーを含む請 求の範囲３項記載の生成物。
6. ６．α−メチル−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸／Ｎ−ビニル−２−ピロ リドン複合部分の繰り返し単位を含む請求の範囲２項記載の複合体生成物。
7. ７．請求の範囲１項記載の複合体化合物を製造するに当り、α−メチル−（２− メチルプロピル）ベンゼン酢酸のアルコール性水溶液と、ジ−低級アルキルアミ ノ低級アルキルアクリレート、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルメタクリレ ート、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルスチレン及びＮ−ビニルイミダゾー ルから成る群より選ばれたコモノマーを５０％以下含み、約１０００の分子量を 有するＮ−ビニル−２−ピロリドンのコポリマーを、α−メチル−（２−メチル プロピル）ベンゼン酢酸に対するコポリマーのモル比が約１：１〜約１０：１の 間で混合し、該混合物を約４℃〜約１００℃の温度及び上記アルコールの沸点以 下で大気圧〜約５０ｐｓｉｇの圧力下で約５分〜約３時間撹拌して液状溶媒相と 固体複合体生成物相を形成し、上記溶媒を上記複合体生成物から分離し、上記複 合体生成物を乾燥し、反応の複合体生成物として乾燥した固体を得ることを特徴 とする請求の範囲１項記載の複合体化合物の製造方法。
8. ８．Ｃ１〜Ｃ５アルコールが反応物のアルコール性溶液を形成し、該反応物は上 記溶液中約５％〜約２５重量％の濃度で存在する請求の範囲７項記載の方法。
9. ９．上記コポリマーはポリ〔Ｎ−ビニル−２−ピロリドン／ジメチルアミノエチ ルメタクリレート）であり、該Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは８０％のコポリマ ーを含む請求の範囲７項記載の方法。
10. １０．上記ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）溶液をアミノ安息香酸溶液と、 約４：１〜約７：１の重量比で混合し、該混合物を約１４〜約５０ｐｓｉｇの圧 力下約１０℃〜約４０℃の温度で加熱する請求の範囲９項記載の方法。
11. １１．複合化反応を大気圧下で行なう請求の範囲１０項記載の方法。