JPH0144178B2 - - Google Patents
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- JPH0144178B2 JPH0144178B2 JP60267531A JP26753185A JPH0144178B2 JP H0144178 B2 JPH0144178 B2 JP H0144178B2 JP 60267531 A JP60267531 A JP 60267531A JP 26753185 A JP26753185 A JP 26753185A JP H0144178 B2 JPH0144178 B2 JP H0144178B2
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- chloroethyl
- amino
- nitrosouride
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は種々の腫瘍治療に有用な新規のニトロ
ソウレア誘導体類の製造に適する中間体に関す
る。
ソウレア誘導体類の製造に適する中間体に関す
る。
米国において今や癌は死因の第２位を占めまた
全世界にわたり平均寿命の増加、多数の成年20−
30才代の強喫煙者、環境発癌物質および種々の食
品保存剤および他の摂取物質のより広範な使用の
様な要因によつて癌による死亡率は将来増加する
と信じられている。癌の治療において従来は外科
的に効力ない場合の最後の手段として化学療法を
使つたが今や癌治療の傾向はより早期にまたより
一般に化学療法のみを又は放射および手術と共に
化学療法を使う方向にある。
全世界にわたり平均寿命の増加、多数の成年20−
30才代の強喫煙者、環境発癌物質および種々の食
品保存剤および他の摂取物質のより広範な使用の
様な要因によつて癌による死亡率は将来増加する
と信じられている。癌の治療において従来は外科
的に効力ない場合の最後の手段として化学療法を
使つたが今や癌治療の傾向はより早期にまたより
一般に化学療法のみを又は放射および手術と共に
化学療法を使う方向にある。
種々のニトロソウレア化合物が実験的および臨
床的腫瘍のよい治療薬として文献に発表されてい
る。臨床的に研究された種類はBCNU〔１，３−
ビス（２−クロロエチル）１−ニトロソウレア〕、
CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−シクロヘ
キシル−１−ニトロソウレア〕およびメチル
CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−（４−メ
チルシクロヘキシル）−１−ニトロソウレア〕で
ある。これらの化合物は主として脳腫瘍、悪性黒
色腫、リンパ腫および２−３の特殊固形腫瘍に対
し単独又は他の薬剤と混合していづれも活性を示
している。
床的腫瘍のよい治療薬として文献に発表されてい
る。臨床的に研究された種類はBCNU〔１，３−
ビス（２−クロロエチル）１−ニトロソウレア〕、
CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−シクロヘ
キシル−１−ニトロソウレア〕およびメチル
CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−（４−メ
チルシクロヘキシル）−１−ニトロソウレア〕で
ある。これらの化合物は主として脳腫瘍、悪性黒
色腫、リンパ腫および２−３の特殊固形腫瘍に対
し単独又は他の薬剤と混合していづれも活性を示
している。
ジヨンソンとその共同研究者はJ.Med.
Chem.14、600−614（1971）およびJ.Med.
Chem.9、892−911（1966）にBCNU、CCNUお
よびメチルCCNUおよびこれら３化合物（式： においてＲが水素又はメチルである式をもつ化合
物類を含む）のニトロソウレア類似物の多数を発
表している。
Chem.14、600−614（1971）およびJ.Med.
Chem.9、892−911（1966）にBCNU、CCNUお
よびメチルCCNUおよびこれら３化合物（式： においてＲが水素又はメチルである式をもつ化合
物類を含む）のニトロソウレア類似物の多数を発
表している。
最近Ｄ−グルコサミン、１−アミノ−１−デオ
キシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ
フラノースおよび１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ
−リボピラノースを含む種々のアミノ糖類のニト
ロソウレアを製造する研究がなされている〔例え
ばJ.Med.Chem.18(1)、104−106（1975）およびC.
R.Hebd.SeancesAcad.Sci.、Serics Ｄ、279(8)、
703−706および279（18）、809−811（1974）を参
照〕 シヤインらはCancer Rescarch 35、761−765
（1975）にクロロゾトシン、抗癌抗生物質ストレ
プトゾトシンの２−クロロエチル類似物がＬ−
1210マウス白血病系に対し抗腫瘍活性をもつが臨
床使用において上記３ニトロソウレア抗腫瘍剤に
比べてずつと小さな骨髄毒性を示すことを報告し
ている。クロロゾトシンは化学名２−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノースで構造： をもつ。
キシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ
フラノースおよび１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ
−リボピラノースを含む種々のアミノ糖類のニト
ロソウレアを製造する研究がなされている〔例え
ばJ.Med.Chem.18(1)、104−106（1975）およびC.
R.Hebd.SeancesAcad.Sci.、Serics Ｄ、279(8)、
703−706および279（18）、809−811（1974）を参
照〕 シヤインらはCancer Rescarch 35、761−765
（1975）にクロロゾトシン、抗癌抗生物質ストレ
プトゾトシンの２−クロロエチル類似物がＬ−
1210マウス白血病系に対し抗腫瘍活性をもつが臨
床使用において上記３ニトロソウレア抗腫瘍剤に
比べてずつと小さな骨髄毒性を示すことを報告し
ている。クロロゾトシンは化学名２−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノースで構造： をもつ。
スアミはBull.Chem.Soc.Japan.46、2562−
2564（1973）にシクロペンタン環はリボフラノジ
ル部分よりも加水分解的にも酵素的にもいづれも
より安定であるといいプリンヌクレオシド類の
種々のシクロペンタンテトロール類似物を発表し
ている。
2564（1973）にシクロペンタン環はリボフラノジ
ル部分よりも加水分解的にも酵素的にもいづれも
より安定であるといいプリンヌクレオシド類の
種々のシクロペンタンテトロール類似物を発表し
ている。
本発明は式：
（式中Ｒは2′，3′，4′，5′−テトラヒドロオキシ
シクロペンチル基を表わす。）で示される新規の
水溶性抗腫瘍剤製造用中間体を提供するものであ
る。式をもつ化合物類はＬ−1210リンパ球性白
血病、Ｐ−388リンパ球性白血病およびルイス肺
癌腫の様なはつかねずみの種々の腫瘍系の成長を
抑制する。
シクロペンチル基を表わす。）で示される新規の
水溶性抗腫瘍剤製造用中間体を提供するものであ
る。式をもつ化合物類はＬ−1210リンパ球性白
血病、Ｐ−388リンパ球性白血病およびルイス肺
癌腫の様なはつかねずみの種々の腫瘍系の成長を
抑制する。
これらの化合物類は
(1) 不活性溶媒中約−20℃乃至100℃の温度にお
いて５−アミノ−１，２，３，４−シクロペン
タンテトロールを２−クロロエチルイソシアネ
ートと縮合させて式： （式中Ｒは2′，3′，4′，5′−テトラヒドロオキ
シシクロペンチル基を表わす。）をもつウレイ
ド中間体を生成しかつ (2) 中間体を水性溶媒中約−20℃乃至50℃の温
度においてニトロソ化して望む式をもつ化合
物を生成する連続工程より成る方法で製造出来
る。
いて５−アミノ−１，２，３，４−シクロペン
タンテトロールを２−クロロエチルイソシアネ
ートと縮合させて式： （式中Ｒは2′，3′，4′，5′−テトラヒドロオキ
シシクロペンチル基を表わす。）をもつウレイ
ド中間体を生成しかつ (2) 中間体を水性溶媒中約−20℃乃至50℃の温
度においてニトロソ化して望む式をもつ化合
物を生成する連続工程より成る方法で製造出来
る。
５−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタン
テトロール出発物質又はそのペンタアセチル誘導
体はスアミらのJ.Org.Chem.38（21）3691−3696
（1973）に発表されている。10種の可能な立体異
性体とそのちがつた異性体名は下に示すとおりで
ある。水酸置換基の位置および配置はシクロペン
チル環系の平面の上下の線で示している。
テトロール出発物質又はそのペンタアセチル誘導
体はスアミらのJ.Org.Chem.38（21）3691−3696
（1973）に発表されている。10種の可能な立体異
性体とそのちがつた異性体名は下に示すとおりで
ある。水酸置換基の位置および配置はシクロペン
チル環系の平面の上下の線で示している。
(a)
１，２，３，４，５／０−５−アミノ−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 (b) １，２，３，４／５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (c) １，４，５／２，３−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (d) １，４／２，３，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (e) １，２，３，５／４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (f) １，２，４，５／３−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (g) １，２，３／４，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (h) １，２，４／３，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (i) １，２，５／３，４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (j) １，３，５／２，４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 上のａからｄ迄の異性体はメゾ型であるがｅか
らｊ迄はラセミジアステレオメルでありその内の
僅か１左右晶が示されている。本発明は式の化
合物に関するものであり、その範囲内に式ａ−ｄ
のメゾ出発物質、式ｅ−ｊのラセミ異性体および
異性体ｅ−ｊの分解α−位異性体からつくつた化
合物類を包含するものである。
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 (b) １，２，３，４／５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (c) １，４，５／２，３−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (d) １，４／２，３，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (e) １，２，３，５／４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (f) １，２，４，５／３−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (g) １，２，３／４，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (h) １，２，４／３，５−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (i) １，２，５／３，４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 (j) １，３，５／２，４−５−アミノ−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール、 上のａからｄ迄の異性体はメゾ型であるがｅか
らｊ迄はラセミジアステレオメルでありその内の
僅か１左右晶が示されている。本発明は式の化
合物に関するものであり、その範囲内に式ａ−ｄ
のメゾ出発物質、式ｅ−ｊのラセミ異性体および
異性体ｅ−ｊの分解α−位異性体からつくつた化
合物類を包含するものである。
５−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタン
テトロール出発物質はスアミによつて発表された
対応するペンタアセチル誘導体を塩酸で脱アセチ
ル化して生成出来る。
テトロール出発物質はスアミによつて発表された
対応するペンタアセチル誘導体を塩酸で脱アセチ
ル化して生成出来る。
上の反応の縮合工程(1)は不活性溶媒中で行な
う。適当する不活性溶媒の例としては水；メタノ
ール、エタノール、プロパノール又はブタノール
の様な低級アルカノール；水性メタノール、水性
エタノール等の様な水−低級アルカノール混合液
およびジオクサンの様な不活性有機溶媒がある。
好ましい溶媒は水又は水性低級アルカノール、例
えば50％エタノール水溶液のいづれかより成るも
のである。縮合反応は広範な温度、即ち約−20℃
乃至100℃で行なわせることが出来るが、０℃前
後の温度で撹拌しながら行なわせるのがよい。
う。適当する不活性溶媒の例としては水；メタノ
ール、エタノール、プロパノール又はブタノール
の様な低級アルカノール；水性メタノール、水性
エタノール等の様な水−低級アルカノール混合液
およびジオクサンの様な不活性有機溶媒がある。
好ましい溶媒は水又は水性低級アルカノール、例
えば50％エタノール水溶液のいづれかより成るも
のである。縮合反応は広範な温度、即ち約−20℃
乃至100℃で行なわせることが出来るが、０℃前
後の温度で撹拌しながら行なわせるのがよい。
ニトロソ化工程(2)は普通の方法で行なう。故に
ウレイド中間体は水性溶媒系中で亜硝酸又はそ
の源泉化合物と、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウム又は亜硝酸アミルの様な亜硝酸化合物
又は３酸化と２窒素と蟻酸、酢酸、プロピオン酸
又は塩酸の様な水性有機又は礦酸からその場で発
生させて、反応させることが出来る。ニトロソ化
反応温度は約−20℃乃至50℃でよいが、約０℃前
後が最も好ましい。
ウレイド中間体は水性溶媒系中で亜硝酸又はそ
の源泉化合物と、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウム又は亜硝酸アミルの様な亜硝酸化合物
又は３酸化と２窒素と蟻酸、酢酸、プロピオン酸
又は塩酸の様な水性有機又は礦酸からその場で発
生させて、反応させることが出来る。ニトロソ化
反応温度は約−20℃乃至50℃でよいが、約０℃前
後が最も好ましい。
好ましい最終化合物は化学名（１，４／２，
３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニ
トロソウレイド〕−１，２，３，４−シクロペン
タンテトロールといい構造： をもつ異性体である。
３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニ
トロソウレイド〕−１，２，３，４−シクロペン
タンテトロールといい構造： をもつ異性体である。
他の好ましい最終化合物は化学名（１，２，
３，４／５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド〕−１，２，３，４−シクロ
ペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。
３，４／５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド〕−１，２，３，４−シクロ
ペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。
更に他の好ましい最終化合物は化学名DL−
（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２−クロロエ
チル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，３，４
−シクロペンタンテトロールといい構造： をもつラセミ化合物である。
（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２−クロロエ
チル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，３，４
−シクロペンタンテトロールといい構造： をもつラセミ化合物である。
これらの最終化合物類は種々の実験的腫瘍系、
例えばＰ−388リンパ球性白血病、ルイス肺癌腫
およびＬ−1210白血病に対する広範な効力を示
す。これらは単独でも又は他の抗腫瘍剤と混合し
ても投与出来る。一般にこれらは製薬組成物、即
ち活性剤と適当する製薬担体又は稀釈剤と混合し
た形で非経口投与される。人体に対する適当する
薬量は各治療法において10日迄の間静脈投与量６
乃至24mg／M2／日である。しかしこれらの数値
は一般例であつて医師は年令、体重、症候の軽重
と型および投与する薬剤の様な要素に基づいて特
定患者に対する適した薬量を最終的に決定するで
あろう。
例えばＰ−388リンパ球性白血病、ルイス肺癌腫
およびＬ−1210白血病に対する広範な効力を示
す。これらは単独でも又は他の抗腫瘍剤と混合し
ても投与出来る。一般にこれらは製薬組成物、即
ち活性剤と適当する製薬担体又は稀釈剤と混合し
た形で非経口投与される。人体に対する適当する
薬量は各治療法において10日迄の間静脈投与量６
乃至24mg／M2／日である。しかしこれらの数値
は一般例であつて医師は年令、体重、症候の軽重
と型および投与する薬剤の様な要素に基づいて特
定患者に対する適した薬量を最終的に決定するで
あろう。
次の実施例は本発明を例証する為のもので限定
するものではない。アンバーライト IR−120は
ペンシルバニア州フイラデルフイア市ワシントン
スケヤ、ロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強酸性陽イ
オン交換体である。アンバーライト IRA−400
は同じくロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強塩基性陰
イオン交換体である。
するものではない。アンバーライト IR−120は
ペンシルバニア州フイラデルフイア市ワシントン
スケヤ、ロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強酸性陽イ
オン交換体である。アンバーライト IRA−400
は同じくロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強塩基性陰
イオン交換体である。
実施例 １
（１，４／２，３，５）−５−〔３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール（TE−５） A.Bull.Chem.Soc.Japan 44、2222（1971）記
載のとおり製造した（１，４／２，３，５）−５
−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタンテト
ロール1.0ｇを氷水20mlにとかし冷却し撹拌機で
撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネート
0.84mlを加えた。２時間後に溶媒系として50％エ
タノール水溶液を使つた薄層クロマトグラフ法で
反応混合物中に出発物質のないことを確認した。
溶液を減圧蒸発し残渣をメタノール3.0mlにとか
した。メタノール性溶液を冷凍機中で沈澱させ生
成物0.56ｇを得て後母液から更に生成物0.20ｇを
得た。エタノールから再晶出させて（１，４／
２，３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−ウ
レイド〕−１，２，３，４−シクロペンタンテト
ロール0.53ｇ（収率31％）を得た。融点126−129
℃。
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール（TE−５） A.Bull.Chem.Soc.Japan 44、2222（1971）記
載のとおり製造した（１，４／２，３，５）−５
−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタンテト
ロール1.0ｇを氷水20mlにとかし冷却し撹拌機で
撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネート
0.84mlを加えた。２時間後に溶媒系として50％エ
タノール水溶液を使つた薄層クロマトグラフ法で
反応混合物中に出発物質のないことを確認した。
溶液を減圧蒸発し残渣をメタノール3.0mlにとか
した。メタノール性溶液を冷凍機中で沈澱させ生
成物0.56ｇを得て後母液から更に生成物0.20ｇを
得た。エタノールから再晶出させて（１，４／
２，３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−ウ
レイド〕−１，２，３，４−シクロペンタンテト
ロール0.53ｇ（収率31％）を得た。融点126−129
℃。
C8H15N2O5Clに対する分析値％：
計算値：Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；
Cl、13.92
測定値：Ｃ、37.38；Ｈ、5.85；Ｎ、10.77；
Cl、13.62
B.Aのウレイド中間体329mgを99％蟻酸5.5ml中
に溶解し氷冷却し撹拌しながら亜硝酸ナトリウム
268mgを加えた。１時間後液に氷冷水を加えた後
この液をアンバーライトIR−120（H+）で脱イオ
ン化し減圧蒸発した。残渣をメタノールにとかし
再び蒸発した。この処理を数回反復して蟻酸を除
去した。残渣を無水エタノールにとかし液が稍濁
る迄エーテルを加えた。混合液を冷凍機中で沈澱
させ首題生成物148mg（収率40％）を得た。融点
110−113℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析値％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、32.11；Ｈ、4.57；Ｎ、13.85； Cl、13.19 実施例 ２ （１，２，３，４／５）−５−〔３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール（TE−６） A.J.Org.Chem.、38、3691（1973）によつて製
造したテトラ−Ｏ−アセチル−（１，２，３，
４／５）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール2.14ｇを6N HCl 50
ml中で２時間還流加熱した後減圧蒸発した。残渣
を水にとかした液をアンバーライトIRA−400
（OH-）のカラムにとおした。溶離液を減圧蒸発
して（１，２，３，４／５）−５−アミノ−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール0.90ｇを
淡黄色シロツプとして得た。
に溶解し氷冷却し撹拌しながら亜硝酸ナトリウム
268mgを加えた。１時間後液に氷冷水を加えた後
この液をアンバーライトIR−120（H+）で脱イオ
ン化し減圧蒸発した。残渣をメタノールにとかし
再び蒸発した。この処理を数回反復して蟻酸を除
去した。残渣を無水エタノールにとかし液が稍濁
る迄エーテルを加えた。混合液を冷凍機中で沈澱
させ首題生成物148mg（収率40％）を得た。融点
110−113℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析値％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、32.11；Ｈ、4.57；Ｎ、13.85； Cl、13.19 実施例 ２ （１，２，３，４／５）−５−〔３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，
３，４−シクロペンタンテトロール（TE−６） A.J.Org.Chem.、38、3691（1973）によつて製
造したテトラ−Ｏ−アセチル−（１，２，３，
４／５）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール2.14ｇを6N HCl 50
ml中で２時間還流加熱した後減圧蒸発した。残渣
を水にとかした液をアンバーライトIRA−400
（OH-）のカラムにとおした。溶離液を減圧蒸発
して（１，２，３，４／５）−５−アミノ−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール0.90ｇを
淡黄色シロツプとして得た。
B.Aの生成物0.93ｇを氷冷水17.5mlにとかしこ
の液を氷冷撹拌しながら２−クロロエチルイソシ
アネート1.05mlを加えた。２時間後反応混合物を
過し液を減圧蒸発した。残渣をメタノールか
ら再晶出させて（１，３，４／５）−５−〔３−
（２−クロロエチル）ウレイド〕−１，２，３，４
−シクロペンタンテトロール636mg（収率42％）
を得た。融点124−128℃。
の液を氷冷撹拌しながら２−クロロエチルイソシ
アネート1.05mlを加えた。２時間後反応混合物を
過し液を減圧蒸発した。残渣をメタノールか
ら再晶出させて（１，３，４／５）−５−〔３−
（２−クロロエチル）ウレイド〕−１，２，３，４
−シクロペンタンテトロール636mg（収率42％）
を得た。融点124−128℃。
C8H15N2O2Clに対する分析％：
計算値：Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；
Cl、13.92
測定値：Ｃ、37.48；Ｈ、5.76；Ｎ、10.89；
Cl、13.19
C.Bの化合物575mgを99％蟻酸10mlにとかした後
を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム467mgを加
えた。反応混合物を実施例１、Ｂのとおり処理し
シロツプを得た。シロツプを少量のエタノールに
とかし液を冷凍機中で沈降させて首題生成物290
mg（収率45％）を得た。融点109℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、34.82；Ｈ、5.08；Ｎ、14.13； Cl、11.94 実施例 ３ DL−（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール（TE
−７） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan.46、2562（1973）によ
つて製造したDL−（１，２，４／３，５）−５
−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタンテ
トロール1.81ｇを氷冷水34mlにとかした液を冷
却撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネー
ト2.04mlを加えた。２時間後反応混合物を過
し液を減圧蒸発して結晶性残渣を得た。これ
をメタノールから再晶出させてDL−（１，２，
４／３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−
ウレイド〕−１，２，３，４−シクロペンタン
テトロール1.90ｇ（収率62％）を得た。融点
127−129℃。
を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム467mgを加
えた。反応混合物を実施例１、Ｂのとおり処理し
シロツプを得た。シロツプを少量のエタノールに
とかし液を冷凍機中で沈降させて首題生成物290
mg（収率45％）を得た。融点109℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、34.82；Ｈ、5.08；Ｎ、14.13； Cl、11.94 実施例 ３ DL−（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール（TE
−７） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan.46、2562（1973）によ
つて製造したDL−（１，２，４／３，５）−５
−アミノ−１，２，３，４−シクロペンタンテ
トロール1.81ｇを氷冷水34mlにとかした液を冷
却撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネー
ト2.04mlを加えた。２時間後反応混合物を過
し液を減圧蒸発して結晶性残渣を得た。これ
をメタノールから再晶出させてDL−（１，２，
４／３，５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−
ウレイド〕−１，２，３，４−シクロペンタン
テトロール1.90ｇ（収率62％）を得た。融点
127−129℃。
C8H15N2O5Clに対する分析％：
計算値：Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；
Cl、13.92
測定値：Ｃ、37.85；Ｈ、5.84；Ｎ、11.01；
Cl、14.07
Ｂ Ａの生成物766mgを99％蟻酸14mlにとかした
液を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム641mg
を加えた。液を実施例１、Ｂのとおり処理して
結晶性残渣を得た。これをエタノールと浸漬し
てDL−（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−
１，２，３，４−シクロペンタンテトロール
565mg（収率66％）を得た。融点129−131℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、33.64；Ｈ、4.88；Ｎ、15.00； Cl、12.28 実施例 ４ 実施例２の方法において使用したテトラ−Ｏ−
アセチル−（１，２，３，４／５）−５−アセトア
ミド−１，２，３，４−シクロペンタンテトロー
ルの代りに等モル量の次の出発物質： テトラ−Ｏ−アセチル−DL（１，２，３，５／
４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−シク
ロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１，４，５／２，３）
−５−アセトアミド−１，２，３，４−シクロペ
ンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，３，５／
２，４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，４，
５／３）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１，２，３，４，
５／０）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，３／
４，５）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、および テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，５／
３，４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール を使つて実施例２の方法を反復すれば次の生成物
がそれぞれ生成出来る： DL−（１，２，３，５／４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 （１，45／，２，３）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，３，
４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，３，５／２，４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，２，４，５／３）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 （１，２，３，４，５／０）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，２，３／４，５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、および DL−（１，２，５／３，４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール。
液を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム641mg
を加えた。液を実施例１、Ｂのとおり処理して
結晶性残渣を得た。これをエタノールと浸漬し
てDL−（１，２，４／３，５）−５−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−
１，２，３，４−シクロペンタンテトロール
565mg（収率66％）を得た。融点129−131℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81； Cl、12.50 測定値：Ｃ、33.64；Ｈ、4.88；Ｎ、15.00； Cl、12.28 実施例 ４ 実施例２の方法において使用したテトラ−Ｏ−
アセチル−（１，２，３，４／５）−５−アセトア
ミド−１，２，３，４−シクロペンタンテトロー
ルの代りに等モル量の次の出発物質： テトラ−Ｏ−アセチル−DL（１，２，３，５／
４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−シク
ロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１，４，５／２，３）
−５−アセトアミド−１，２，３，４−シクロペ
ンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，３，５／
２，４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，４，
５／３）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１，２，３，４，
５／０）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，３／
４，５）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール、および テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１，２，５／
３，４）−５−アセトアミド−１，２，３，４−
シクロペンタンテトロール を使つて実施例２の方法を反復すれば次の生成物
がそれぞれ生成出来る： DL−（１，２，３，５／４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 （１，45／，２，３）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，２，３，
４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，３，５／２，４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，２，４，５／３）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 （１，２，３，４，５／０）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１，２，３／４，５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール、および DL−（１，２，５／３，４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１，
２，３，４−シクロペンタンテトロール。
上に用いた出発物質は次の文献に発表されてい
る： J.Org.Chem.31、4154（1966）、Bull.Chem.Soc.
Japam 44、2222−2225（1971）、 J.Org.Chem.38（21）、3691−3696（1973）。
る： J.Org.Chem.31、4154（1966）、Bull.Chem.Soc.
Japam 44、2222−2225（1971）、 J.Org.Chem.38（21）、3691−3696（1973）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Ｒは2′，3′，4′，5′−テトラヒドロオキシ
シクロペンチル基を表わす。）で示されることを
特徴とする化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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| US05/664,844 US4039578A (en) | 1976-03-08 | 1976-03-08 | 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents |
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|---|---|
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