JPH0140030B2 - - Google Patents

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JPH0140030B2
JPH0140030B2 JP54161977A JP16197779A JPH0140030B2 JP H0140030 B2 JPH0140030 B2 JP H0140030B2 JP 54161977 A JP54161977 A JP 54161977A JP 16197779 A JP16197779 A JP 16197779A JP H0140030 B2 JPH0140030 B2 JP H0140030B2
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JP
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thiazolidinecarboxylic acid
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acid
bis
methanol
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Masayuki Ooya
Tadashi Iso
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、フ
エニル基およびアラルキル基のいずれかを示し、
該フエニル基は低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ
基、スルフアモイル基で置換されていてもよい。
R2はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示
す。R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、式
〔〕より−CO−Ｚ−CO−R3を除いた基のいず
れかを示す。Ｚは下記式〔〕〜〔〕のいずれ
かで表わされる基を示す。 （−CH2）−l 〔〕 （−CH2）−nＸ（−CH2）−o 〔〕 （−CH2）−pＸ（−CH2）−qＸ（−CH2）−r 〔〕 （式〔〕〜〔〕中、ｌは１〜12の整数、
ｍ，ｐ，ｑ，ｒおよびｓは１〜３の整数、ｎは２
〜３の整数、ＸはＯまたはＳを示す。但し、Ｚ−
COR3は−（CH2）n−Ｓ−（CH2）oCOOHを示さな
い。）〕で示されるチアゾリジン化合物およびその
塩類に関する。 本発明化合物〔〕は酵素−アルドース・レダ
クターゼを阻害し、糖尿病により合併して起こる
諸疾患（例えば、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等）に対する
予防および治療剤として有用なものである。 糖尿病合併症（例えば、糖尿病性白内障、糖尿
病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等）
には酵素−アルドース・レダクターゼが関与して
いることが知られている〔J.H.Kinoshita等、
Jap.J.Ophtalmol.，20，399（1976）〕。酵素−アル
ドース・レダクターゼがアルドース類（グルコー
スおよびガラクトース）を糖アルコールであるポ
リオール類（ソルビトールおよびガラクチトー
ル）に転化し、この糖アルコールの蓄積が、組織
細胞の膨潤を引き起こして障害を与えると考えら
れている〔R.Quan−Ma等、Biochem.Biophys.
Res.Comm.，22，492（1966）〕。例えば、糖尿病
性白内障はこの糖アルコールが水晶体に蓄積する
ことが原因となつている〔R.Gitzelman等、
Exptl.Eye Res.，６，１（1967）〕。 このように、全身的に障害を与える糖アルコー
ルの生成を抑えることは、糖尿病により合併して
起こる諸疾患に対して予防および治療する効果を
有するものである。後述するように本発明化合物
は酵素−アルドース・レダクターゼの活性を抑制
し、糖アルコールの生成を抑制し糖尿病合併症に
対して予防および治療効果を示すものである。 本発明化合物〔〕は例えば次のような方法で
合成される。 一般式 Ｚ（−COOH）2 〔〕 で示される化合物を反応性誘導体（例えば、酸ハ
ライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル
等）に導き、それと一般式 で示される化合物とを一般的方法により反応させ
ると本発明化合物〔〕を得ることができる。 上記の方法により合成した一般式〔〕で表わ
される本発明化合物は、必要であればナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、アンモニウム、ジエチルアミンまたは
トリエタノールアミンなどの医薬として許容され
る塩とすることができる。 なお本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上
の不整炭素または硫黄原子を有するゆえ立体異性
体が存在する。これらはいずれも本発明の範ちゆ
うに包含されるものである。以下に実施例を示す
が本発明はそれらに限定されない。 実施例 １ （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−
４−チアゾリジンカルボン酸の製造 1M炭酸カリウム60mlに氷冷下攪拌しながら
（4R）−４−チアゾリジンカルボン酸4.0ｇのＮ水
酸化ナトリウム30ml溶液とスベロイルジクロリド
6.3ｇを滴下する。滴下終了後、氷冷下１時間、
さらに室温で１時間攪拌する。塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを留
去すると油状物を得る。これをシリカゲルカラム
クロマトで精製すると標記化合物4.8ｇ（収率55
％）を得る。 〔α〕26 D−84.3゜（ｃ＝0.8、メタノール） IR（neat，cm-1）1720，1605，1420，1190，
1015，880 TLC〔Rf値(a)〕0.39(a) シリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム−酢
酸（10：５：３）、以下同じ。 実施例 ２ （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス（４
−チアゾリジンカルボン酸）の製造 （4R）−４−チアゾリジンカルボン酸4.0ｇの
1M炭酸カリウム45ml溶液に氷冷下攪拌しながら
スベロイルジクロリド3.2ｇを滴下する。以後の
操作を実施例１と同様に行なつて標記化合物4.7
ｇ（77％収率）を得る。 〔α〕26 D−124.5゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（neat，cm-1）1720，1580，1410，1180，
1015，880 TLC〔Rf値(a)〕0.09 実施例 ３ （4R）−３−（５−カルボキシペンタノイル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとアジポイルジク
ロリド5.5ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物6.6ｇ（収率62％）を得る。 融点58−70℃ 〔α〕24 D＋115.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（nujo1、cm-1、以下特記なき限り同じ）
3300，1700，1622，1595，760，723 TLC〔Rf値(a)〕0.43 実施例 ４ （4R，4′R）−３，3′−（アジポイル）ビス〔２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとアジポイルジク
ロリド2.7ｇを使用し、実施例２と同様に操作し
て標記化合物6.1ｇ（収率73％）を得る。 融点124−128℃（メタノール） 〔α〕24 D＋182.2゜（ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド） IR3280，1726，1620，1596，775 TLC〔Rf値(a)〕0.23 実施例 ５ （4R）−３−（６−カルボキシヘキサノイル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとピメロイルジク
ロリド5.9ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物6.6ｇ（収率60％）を得る。 融点158−159℃分解（酢酸エチル） 〔α〕25 D＋128.6゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3330，1710，1620，1595，1280，1095，
895，850，760 TLC〔Rf値(a)〕0.47 実施例 ６ （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとピメロイルジク
ロリド3.0ｇを使用し、実施例２と同様に操作し
て標記化合物5.8ｇ（収率67％）を得る。 〔α〕26 D＋106.1゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（neat，cm-1）1725，1625，1600，1410，
1235，1095，1045，850，765 TLC〔Rf値(a)〕0.27 実施例 ７ （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとスベロイルジク
ロリド6.3ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物7.0ｇ（収率61％）を得る。 融点155−157℃分解（酢酸エチル） 〔α〕27 D＋134.1゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3220，1710，1620，1600，1415，1235，
1172，950，760 TLC〔Rf値(a)〕0.52 実施例 ８ （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇとスベロイルジク
ロリド3.2ｇを使用し、実施例２と同様に操作し
て標記化合物7.6ｇ（収率86％）を得る。 融点93−97℃分解 〔α〕27 D＋123.6゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1720，1620，1600，1230，1090，855，765 TLC〔Rf値(a)〕0.34 実施例 ９ （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとアゼラオイルジ
クロリド6.8ｇを使用し、実施例１と同様に操作
して標記化合物7.5ｇ（収率63％）を得る。 融点153−154℃分解（酢酸エチル） 〔α〕26 D＋70.9゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3220，1705，1620，1600，1415，1235，
1173，1090，830，760 TLC〔Rf値(a)〕0.55 実施例 10 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとアゼラオイルジ
クロリド3.4ｇを使用し、実施例２と同様に操作
して標記化合物6.8ｇ（収率75％）を得る。 融点110−125℃分解 〔α〕26 D＋142.7゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1720，1620，1600，1410，1230，1173，
1090，855，763 TLC〔Rf値(a)〕0.40 実施例 11 （4R）−３−（９−カルボキシノナノイル）−２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとセバコイルジク
ロリド7.2ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物7.1ｇ（収率58％）を得る。 〔α〕24 D＋100.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat，cm-1）1710，1620，1600，1410，
1230，1090，850，760 TLC〔Rf値(a)〕0.58 実施例 12 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとセバコイルジク
ロリド3.6ｇを使用し、実施例２と同様に操作し
て標記化合物6.3ｇ（収率68％）を得る。 融点106−125℃ 〔α〕24 D＋122.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3300，1730，1628，1575，767，725 TLC〔Rf値(a)〕0.45 実施例 13 （4R）−３−（11−カルボキシウンデカノイル）
−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとドデカンジオイ
ルジクロリド8.0ｇを使用し、実施例１と同様に
操作して標記化合物7.2ｇ（収率55％）を得る。 融点123−124℃（酢酸エチル−シクロヘキサ
ン） 〔α〕25 D＋120.4゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3320，1705，1620，1595，1410，1233，
1090，943，850，760 TLC〔Rf値(a)〕0.61 実施例 14 （4R，4′R）−３，3′−（ドデカンジオイル）ビ
ス〔２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとドデカンジオイ
ルジクロリド4.0ｇを使用し、実施例２と同様に
操作して標記化合物5.9ｇ（収率61％）を得る。 融点99−100.5℃分解（酢酸エチル−ベンゼン） 〔α〕27 D＋124.7゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3300，1740，1620，1600，1565，1230，
1160，1090，895，770 TLC〔Rf値(a)〕0.49 実施例 15 （4R）−３−（13−カルボキシトリデカノイル）
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとテトラデカンジ
オイルジクロリド8.9ｇを使用し、実施例１と同
様に操作して標記化合物8.2ｇ（収率59％）を得
る。 融点62−93℃ 〔α〕24 D＋101.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3280，1700，1620，1575，760，722 TLC〔Rf値(a)〕0.52 実施例 16 （4R，4′R）−３，3′−（テトラデカンジオイ
ル）ビス〔２−（２−ヒドロキシフエニル）−４
−チアゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇとテトラデカンジ
オイルジクロリド4.4ｇを使用し、実施例２と同
様に操作して標記化合物6.7ｇ（収率66％）を得
る。 融点80−92℃ 〔α〕24 D＋69.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3300，1728，1630，1590，762，725 TLC〔Rf値(a)〕0.45 実施例 17 （4R）−３−〔３−（２−カルボキシエチルオキ
シ）プロピオニル〕−２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇと３，3′−オキシ
ジプロピオニルジクロリド6.0ｇを使用し、実施
例１と同様に操作して標記化合物3.7ｇ（収率33
％）を得る。 融点136−137℃（酢酸エチル） 〔α〕25 D＋147.6゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3320，1750，1710，1625，1595，1235，
1110，855，770 TLC〔Rf値(a)〕0.28 実施例 18 （4R，4′R）−３，3′−（３，3′−オキシジプロ
ピオニル）ビス〔２−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇと３，3′−オキシ
ジプロピオニルジクロリド3.0ｇを使用し、実施
例２と同様に操作して標記化合物4.1ｇ（収率47
％）を得る。 融点107−121℃分解 〔α〕26 D＋83.0゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1720，1625，1600，1230，1090，850，760 TLC〔Rf値(a)〕0.15 実施例 20 （4R，4′R）−３，3′−（３，3′−チオジプロピ
オニル）ビス〔２−（２−ヒドロキシフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇと３，3′−チオジ
プロピオニルジクロリド3.2ｇを使用し、実施例
２と同様に操作して標記化合物4.7ｇ（収率53％）
を得る。 融点110−125℃分解 〔α〕27 D＋129.3゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1720，1620，1600，1420，1230，1093，
852，763 TLC〔Rf値(a)〕0.30 実施例 21 （4R）−３−〔〔〔２−（カルボキシメチルチオ）
エチル〕チオ〕アセチル〕−２−（２−ヒドロキ
シフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の
製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル−４−
チアゾリジンカルボン酸6.3ｇと（エチレンジチ
オ）ジアセチルジクロリド7.4ｇを使用し、実施
例１と同様に操作して標記化合物4.4ｇ（収率35
％）を得る。 融点61−87℃ 〔α〕24 D＋78.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3300，1715，1627，1590，760 TLC〔Rf値(a)〕0.31 実施例 22 （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−
２−フエニル−４−チアゾリジンカルボン酸の
製造 （4R）−２−フエニル−４−チアゾリジンカル
ボン酸6.3ｇとスベロイルジクロリド6.3ｇを使用
し、実施例１と同様に操作して標記化合物3.6ｇ
（収率33％）を得る。 〔α〕24 D＋80.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） TLC〔Rf値(a)〕0.50 実施例 23 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス（２
−フエニル−４−チアゾリジンカルボン酸）の
製造 （4R）−２−フエニル−４−チアゾリジンカル
ボン酸6.3ｇとスベロイルジクロリド3.2ｇを使用
し、実施例２と同様に操作して標記化合物6.6ｇ
（収率79％）を得る。 融点60−79℃ 〔α〕24 D＋97.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR1720，1625，1585，732 TLC〔Rf値(a)〕0.42 実施例 24 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−
２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸の製造 （4R）−２−（３−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸7.6ｇとアゼラオイルジクロ
リド6.8ｇを使用して、実施例１と同様に操作し
て標記化合物5.7ｇ（収率45％）を得る。 〔α〕27 D＋72.1゜（ｃ＝0.4、メタノール） IR（neat，cm-1）1710，1615，1525，1405，
1350，1095，735 TLC〔Rf値(a)〕0.56 実施例 25 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸7.6ｇとアゼラオイルジクロ
リド3.4ｇを使用して、実施例２と同様に操作し
て標記化合物8.1ｇ（収率82％）を得る。 融点84−99℃分解 〔α〕27 D＋96.2゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1725，1615，1520，1445，1350，1095，730 TLC〔Rf値(a)〕0.41 実施例 26 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２
−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸5.1ｇの1M炭酸ナトリウム40
ml溶液に氷冷下攪拌しながらピメロイルジクロリ
ド2.1ｇを滴下する。滴下終了後、氷冷下１時間
攪拌した後、析出する結晶を取し標記化合物の
ナトリウム塩4.7ｇ（収率69％）を得る。 融点111−113℃分解（水） 〔α〕25 D＋88.2°（ｃ＝0.5、メタノール） IR1635，1585，1520，1355，1095，730 TLC〔Rf値(a)〕0.28 実施例 27 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（２−ニトロフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸5.1ｇとアゼラオイルジクロ
リド2.4ｇを使用して、実施例２と同様に操作し
て標記化合物3.1ｇ（収率47％）を得る。 融点82−105℃分解 〔α〕25 D＋191.2゜（ｃ＝0.6、メタノール） IR1735，1655，1515，1345，1190，730 TLC〔Rf値(a)〕0.38 実施例 28 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸〕の製造 （4R）−２−（４−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸5.1ｇとアゼラオイルジクロ
リド2.4ｇを使用して、実施例２と同様に操作し
て標記化合物3.5ｇ（収率53％）を得る。 融点95−110℃分解 〔α〕25 D＋118.5゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1730，1650，1600，1510，1345，1185，
1110，735 TLC〔Rf値(a)〕0.48 実施例 29 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２
−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとスベロイルジクロリ
ド2.2ｇを使用して、実施例２と同様に操作して
標記化合物3.5ｇ（収率58％）を得る。 融点60−80℃ 〔α〕25 D＋98.3゜（ｃ＝0.9、メタノール） IR2250，1730，1640，1615，1200，790 TLC〔Rf値(a)〕0.38 実施例 30 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇの1M炭酸ナトリウム44
ml溶液に氷冷下攪拌しながらアゼラオイルジクロ
リド2.4ｇを滴下する。滴下終了後、氷冷下30分、
さらに室温で30分攪拌した後、沈殿物を取す
る。得られた沈殿物を温水100mlに溶解後濃塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取して標記化合物
4.0ｇ（収率65％）を得る。 融点100−105℃ 〔α〕25 D＋112.1゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR2250，1729，1640，1610，790 TLC〔Rf値(a)〕0.41 実施例 31 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２
−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとセバコイルジクロリ
ド2.5ｇを使用して、実施例２と同様に操作して
標記化合物3.0ｇ（収率47％）を得る。 融点74−87℃ 〔α〕25 D＋104.6゜（ｃ＝１、メタノール） IR2245，1726，1630，1610，790 TLC〔Rf値(a)〕0.37 実施例 32 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２
−（４−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（４−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとピメロイルジクロリ
ド2.1ｇを使用して、実施例30と同様に操作して
標記化合物3.1ｇ（収率52％）を得る。 融点126−135℃ 〔α〕25 D＋148.2゜（ｃ＝0.9、メタノール） IR2255，1731，1655，1620，785 TLC〔Rf値(a)〕0.32 実施例 33 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２
−（４−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（４−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとスベロイルジクロリ
ド2.4ｇを使用して、実施例２と同様に操作して
標記化合物2.5ｇ（収率41％）を得る。 融点68−90℃ 〔α〕25 D＋130.2゜（ｃ＝0.9、メタノール） IR2248，1729，1650，1618，790 TLC〔Rf値(a)〕0.36 実施例 34 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（２−ヒドロキシ−５−スルフアモイルフ
エニル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕の製
造 （4R）−２−（２−ヒドロキシ−５−スルフア
モイルフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸
6.1ｇとアゼラオイルジクロリド2.3ｇを使用し
て、実施例２と同様に操作して標記化合物5.7ｇ
（収率75％）を得る。 融点75−78℃分解 〔α〕23 D＋140.9゜（ｃ＝0.6、メタノール） IR1725＋1620，1595，1310，1150，930 TLC〔Rf値(b)0.42 (b)シリカゲル、クロロホルム−メタノール−酢
酸（３：１：１）、以下同じ。 実施例 35 （4R）−３−カルボキシアセチル−２−（２−
ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇの1M炭酸カリウム
45ml溶液に氷冷下攪拌しながら、マロニルモノク
ロリド3.7ｇを滴下する。以後の操作を実施例１
と同様に行なつて標記化合物6.1ｇ（収率65％）
を得る。 融点154−154.5℃分解（水） 〔α〕25 D＋201.4゜（ｃ＝0.7、メタノール） IR3340，1725，1625，1600，1460，1430，
1235，1100，915，770 TLC〔Rf値(a)〕0.25 実施例 36 （4R）−３−（３−カルボキシプロパノイル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸4.5ｇおよび、トリエチ
ルアミン4.0ｇのアセトン100ml溶液に、無水コハ
ク酸2.0ｇを加える。室温でさらに３時間攪拌し
た後、減圧濃縮する。希塩酸で酸性とし酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで脱水、溶媒を減圧留去し標記
化合物4.9ｇ（収率75％）を得る。 融点190−191℃分解（酢酸エチル―メタノー
ル） 〔α〕27 D＋181.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3210，1720，1618，1602，1245，1173，
940，763 TLC〔Rf値(a)〕0.35 実施例 37 （4R）−（４−カルボキシブチリル）−２−（２
−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸4.5ｇとグルタリルジク
ロリド3.4ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物※ 5.6ｇ（収率65％）を得る。 融点87−89℃分解（酢酸エチル） 〔α〕27 D＋129.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3340，1710，1625，1600，1233，1048，
938，767 TLC〔Rf値(a)〕0.38 ※結晶溶媒として酢酸エチル１分子を含む。 実施例 38 （4R）−３−〔（2R）−および（2S）−３−カル
ボキシ−２−メチルプロパノイル〕−２−（２−
ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸の混合物の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸11.3ｇの1M炭酸ナトリ
アム80ml溶液に氷冷下攪拌しながら、DL−３−
メトキシカルボニル−２−メチルプロパノイルク
ロリド8.2ｇを滴下する。滴下終了後1.5時間氷冷
下攪拌した後、不溶物を別する。液を希塩酸
で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トで精製し標記化合物のモノメチルエステル7.8
ｇ（収率44％）を得る。 〔α〕25 D＋161.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（KBr，cm-1）3380，1723，1624，1235，
1200，1174，764 TLC〔Rf値(a)〕0.51 上記で得られたモノメチルエステル7.1ｇを2N
水酸化ナトリウム40mlに溶解し、室温で１時間攪
拌する。反応液を希塩酸で酸性として析出する結
晶を取して標記化合物5.1ｇ（収率75％）を得
る。 融点163−164℃分解（酢酸エチル） 〔α〕25 D＋174.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3330，1730，1710，1629，1280，1234，
856，771 TLC〔Rf値(a)〕0.41 実施例 39 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔３−（メトキシカルボニル）プロピオニル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇと３−（メトキシカ
ルボニル）プロピオニルクロリド4.5ｇを使用し、
実施例35と同様に操作して標記化合物8.5ｇ（収
率83％）を得る。 融点165−166℃分解（酢酸エチル） 〔α〕25 D＋164.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（KBr，cm-1）3370，1750，1693，1635，
1215，1165，755 TLC〔Rf値(a)〕0.47 実施例 40 （4R）−３−〔４−（エトキシカルボニル）ブチ
リル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸6.8ｇと４−（エトキシカ
ルボニル）ブチリルクロリド5.4ｇを使用し、実
施例35と同様に操作して標記化合物9.7ｇ（収率
88％）を得る。 融点157−158℃分解（酢酸エチル−ベンゼン） 〔α〕25 D＋145.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（KBr，cm-1）3340，1725，1638，1597，
1218，1120，768 TLC〔Rf値(a)〕0.48 実施例 41 （4R）−３−（３−カルボキシプロピオニル）−
２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸エチルエステルＡおよびＢの製
造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸エチルエステル5.1ｇと
無水コハク酸2.0ｇを使用し、実施例36と同様に
操作し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し
て標記化合物A3.2ｇ（収率45％）およびB1.6ｇ
（収率23％）を得る。
【表】 実施例 42 （4R）−３−（４−カルボキシブチリル）−２−
フエニル−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−フエニル−４−チアゾリジンカル
ボン酸4.2ｇと無水グルタル酸2.3ｇを使用し、実
施例36と同様に操作して標記化合物4.7ｇ（収率
73％）を得る。 融点139−140℃（酢酸エチル−メタノール） 〔α〕24 D＋106.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR3170，1753，1709，1631，1423，1177，729 TLC〔Rf値(a)〕0.39 実施例 43 （4R）−３−（４−カルボキシブチリル）−２−
〔２−（フエニルエチル）〕−４−チアゾリジンカ
ルボン酸ＡおよびＢの製造 （4R）−２−〔２−（フエニルエチル）〕−４−チ
アゾリジンカルボン酸4.7ｇと無水グルタル酸2.3
ｇを使用し、実施例36と同様に操作し、シリカゲ
ルカラムクロマトで精製して標記化合物A2.6ｇ
（収率37％）およびB3.6ｇ（収率51％）を得る。
【表】 (c) シリカゲル、酢酸エチル−エタノール−酢酸 （40：１：１） (d) シリカゲル、クロロホルム−エタノール−酢
酸 （10：２：１） 実施例 44 （4R）−３−（４−カルボキシブチリル）−２−
（４−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸の製造 （4R）−２−（４−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.6ｇと無水グルタル酸2.3ｇ
を使用し、実施例36と同様に操作して標記化合物
4.1ｇ（収率59％）を得る。 融点190−191℃（酢酸エチル−メタノール） 〔α〕24 D＋137.7゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR2225，1710，1665，1412，1258 TLC〔Rf値(a)〕0.31 実施例 45 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−
２−（２−フルオロフエニル）−４―チアゾリジ
ンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−フルオロフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸4.5ｇとアゼラオイルジク
ロリド4.5ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物4.2ｇ（収率53％）を得る。 〔α〕23 D＋69.9゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（neat，cm-1）1730，1660，1625，1587，
1228，1043，756 TLC〔Rf値(a)〕0.57 実施例 46 （4R，4′R）−３，3′（アゼラオイル）ビス〔２
−（２−フルオロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−フルオロフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸4.5ｇとアゼラオイルジク
ロリド2.3ｇを使用し、実施例26と同様に操作し
て標記化合物のジナトリウム塩5.5ｇ（収率85％）
を得る。 融点140−220℃分解（水） 〔α〕24 D＋117.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（KBr，cm-1）1580，1225，1173，758 TLC〔Rf値(a)〕0.50 実施例 47 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−
２−（３−フルオロフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸の製造 （4R）−２−（３−フルオロフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸4.5ｇとアゼラオイルジク
ロリド4.5ｇを使用し、実施例１と同様に操作し
て標記化合物4.0ｇ（収率50％）を得る。 〔α〕23 D＋63.4°（ｃ＝0.5、メタノール） IR（neat，cm-1）1730，1655，1610，1590，
1243，1042，775 TLC〔Rf値(a)〕0.57 実施例 48 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（３−フルオロフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−フルオロフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸の4.5ｇとアゼラオイルジ
クロリド2.3ｇを使用し、実施例26と同様に操作
して標記化合物のジナトリウム塩5.7ｇ（収率88
％）を得る。 融点195−210℃分解（水） 〔α〕25 D＋103.9゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（KBr，cm-1）1590，1238，1142，767 TLC〔Rf値(a)〕0.50 実施例 49 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２
−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸7.6ｇとセバコイルジクロリ
ド3.5ｇを使用し、実施例２と同様に操作して標
記化合物8.5ｇ（収率84％）を得る。 融点78−120℃ 〔α〕25 D＋102.2゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（KBr，cm-1）1735，1620，1523，1190，
728 TLC〔Rf値(a)〕0.47 実施例 50 （4R）−３−〔８−（エトキシカルボニル）オク
タノイル〕−２−（３−ニトロフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（３−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸7.6ｇと８−（エトキシカルボ
ニル）オクタノイルクロリド7.0ｇを使用し、実
施例35と同様に操作して標記化合物10.7ｇ（収率
79％）を得る。 〔α〕23 D＋72.8°（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat，cm-1）1735，1663，1620，1533，
1352，1240，1190，728 TLC〔Rf値(a)〕0.57 実施例 51 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸メチルエステル〕の製造 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕（実施例25）3.3ｇの酢酸エチル溶液
50mlにジアゾメタンエーテル溶液を滴下し、30分
間攪拌する。酢酸エチルおよびエーテルを減圧留
去して標記化合物3.3ｇ（収率96％）を得る。 融点61−63℃（ベンゼン） 〔α〕23 D＋79.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（KBr，cm-1）1740，1660，1530，1350，
1198，725 TLC〔Rf値(a)〕0.57 実施例 52 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−
２−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−クロロ−５−ニトロフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸8.7ｇとアゼラ
オイルジクロリド6.8ｇを使用し、実施例１と同
様に操作して標記化合物6.2ｇ（収率45％）を得
る。 融点50−73℃ 〔α〕23 D＋108.3゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（KBr，cm-1）1720，1660，1580，1526，
1240，1050，745 TLC〔Rf値(a)〕0.57 実施例 53 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス
〔２−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−４
−チアゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（２−クロロ−５−ニトロフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸8.7ｇとアゼラ
オイルジクロリド3.4ｇを使用し、実施例２と同
様に操作して標記化合物8.6ｇ（収率79％）を得
る。 融点121−150℃ 〔α〕23 D＋167.9゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR（KBr，cm-1）1725，1640，1575，1520，
1342，1047，740 TLC〔Rf値(a)〕0.51 実施例 54 （4R）−３−（11−カルボキシウンデカノイル）
−２−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとドデカンジオイルジ
クロリド5.3ｇを使用し、実施例１と同様に操作
して標記化合物5.0ｇ（収率56％）を得る。 〔α〕23 D＋56.4゜（ｃ＝0.3、メタノール） TLC〔Rf値(e)〕0.56 (e) シリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム−酢
酸（７：５：１）、以下同じ。 実施例 55 （4R，4′R）−３，3′−（ドデカンジオイル）ビ
ス〔２−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとドデカンジオイルジ
クロリド2.7ｇを使用し、実施例26と同様に操作
して標記化合物のジナトリウム塩5.9ｇ（収率83
％）を得る。 融点190−195℃（水） 〔α〕23 D＋109.3°（ｃ＝0.5、水） IR3400，2240，1640，1600，1208，778，720 実施例 56 （4R）−３−（13−カルボキシトリデカノイル）
−２−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとテトラデカンジオイ
ルジクロリド5.9ｇを使用し、実施例１と同様に
操作して標記化合物4.1ｇ（収率43％）を得る。 〔α〕23 D＋61.7゜（ｃ＝0.6、メタノール） TLC〔Rf値(e)〕0.53 実施例 57 （4R，4′R）−３，3′−（テトラデカンジオイ
ル）ビス〔２−（３−シアノフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸〕の製造 （4R）−２−（３−シアノフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸4.7ｇとテトラデカンジオイ
ルジクロリド3.0ｇを使用し、実施例26と同様に
操作して標記化合物のジナトリウム塩3.8ｇ（収
率52％）を得る。 〔α〕23 D＋104.2゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR3400，2225，1605，1320，1207，775，720 TLC〔Rf値(e)〕0.46 実施例に示した同様の方法で以下の化合物も合
成することができる。 （4R）−３−カルボキシアセチル−４−チアゾリ
ジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（マロニル）ビス（４−チ
アゾリジンカルボン酸） （4R）−３−（３−カルボキシプロピオニル）−２
−フエニル−４−チアゾリジンカルボン酸（4R，
4′R）−３，3′−（スクシニル）ビス（２−フエニ
ル−４−チアゾリジンカルボン酸） （4R，4′R）−３，3′−〔（エチレンジチオ）ジア
セチル〕ビス〔２−（２−ヒドロキシフエニル）−
４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R，4′R）−３，3′−（３，3′−スルフイニルジ
プロピオニル）ビス〔２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−〔〔〔２−（カルボキシメチルオキシ）
エチル〕オキシ〕アセチル〕−２−（２−ヒドロキ
シフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−〔（エチレンジオキシ）ジ
アセチル〕ビス〔２−（２−ヒドロキシフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（４−カルボキシブチリル）−２−
（３−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（グルタリル）ビス〔２−
（３−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸〕 （4R）−３−（５−カルボキシバレリル）−２−
（４−メチルフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸 （4R，4′R）−３，3′−（アジポイル）ビス〔２−
（４−メチルフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸〕 （4R）−３−（６−カルボキシヘキサノイル）−２
−（４−クロロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２−
（４−クロロフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸〕 （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−２
−（４−メトキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２−
（４−メトキシフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸〕 （4R）−３−（13−カルボキシトリデカノイル）−
２−（２−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（テトラデカンジオイル）
ビス〔２−（２−ニトロフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸〕 （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−２
−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸 （4R，4′R）―３，3′―（スベロイル）ビス〔２
−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸〕 融点78−100℃分解 〔α〕21 D＋97.5゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR1730，1650，1605，1520，1345，1095，730 TLC〔Rf値(a)〕0.34 （4R）−３−（カルボキシメチルオキシ）アセチ
ル−２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（オキシジアセチル）ビス
〔２−（３−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕 （4R，4′R）−３，3′−（３，3′−チオジプロピオ
ニル）ビス〔２−（３−ニトロフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−〔〔〔２−（カルボキシメチルオキシ）
エチル〕オキシ〕アセチル〕−２−（３−ニトロフ
エニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−〔（エチレンジオキシ）ジ
アセチル〕ビス〔２−（３−ニトロフエニル）−４
−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（６−カルボキシヘキサノイル）−２
−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２−
（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸〕 （4R）−３−（９−カルボキシノナノイル）−２−
（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２−
（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸〕 （4R）−３−（11−カルボキシウンデカノイル）−
２−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ドデカンジオイル）ビス
〔２−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕 （4R）−３−（15−カルボキシペンタデカノイル）
−２−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ヘキサデカンジオイル）
ビス〔２−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸〕 （4R）−３−〔４−（３−カルボキシプロピルオキ
シ）ブチリル〕−２−（４−ニトロフエニル）−４
−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（４，4′−オキシジブチリ
ル）ビス〔２−（４−ニトロフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸〕 （4R，4′R）−３，3′−（オキシジアセチル）ビス
〔２−（４−ニトロフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕 （4R）−３−〔３−（２−カルボキシエチルスルホ
ニル）プロピオニル〕−２−（４−ニトロフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（３，3′−スルホニルジプ
ロピオニル）ビス〔２−（４−ニトロフエニル）−
４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−２
−（４−フルオロフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸 〔α〕23 D＋57.9゜（ｃ＝0.8、メタノール） TLC〔Rf値(e)〕0.51 （4R，4′R）−３，3′（アゼラオイル）ビス〔２−
（４−フルオロフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸〕 〔α〕23 D＋75.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） TLC〔Rf値(e)〕0.56 （4R）−３−（９−カルボキシノナノイル）−２−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２−
（５−クロロ−２−ヒドロキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（11−カルボキシウンデカノイル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ドデカンジオイル）ビス
〔２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（13−カルボキシトリデカノイル）−
２−（２−アセトキシフエニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（テトラデカンジオイル）
ビス〔２−（２−アセトキシフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（15−カルボキシペンタデカノイル）
−２−メチル−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ヘキサデカンジオイル）
ビス（２−メチル−４−チアゾリジンカルボン
酸） （4R）−３−（６−カルボキシヘキサノイル）−２
−（２−フリル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２−
（２−フリル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−２
−（２−チエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２−
（２−チエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス〔２
−（３−ピリジル）−４−チアゾリジンカルボン
酸〕 （4R）−３−（９−カルボキシノナノイル）−２−
（１−ナフチル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２−
（１−ナフチル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（５−カルボキシペンタノイル）−２
−（２−ヒドロキシ−５−スルフアモイルフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（アジポイル）ビス〔２−
（２−ヒドロキシ−５−スルフアモイルフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸〕 （4R）−３−（６−カルボキシヘキサノイル）−２
−（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカル
ボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（ピメロイル）ビス〔２−
（３−シアノフエニル）−４−チアゾリジンカルボ
ン酸〕 融点105−112℃ 〔α〕25 D＋115.0℃（ｃ＝１、メタノール） IR2270，1735，1640，1610，1195，790 TLC〔Rf値(a)〕0.33 （4R）−３−（７−カルボキシヘプタノイル）−２
−（３−ジフルオロメトキシフエニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（スベロイル）ビス〔２−
（３−ジフルオロメトキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸〕 （4R）−３−（８−カルボキシオクタノイル）−２
−（４−カルボキシフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（アゼラオイル）ビス〔２
−（４−カルボキシフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸〕 （4R）−３−（９−カルボキシノナノイル）−２−
（３−メチルスルフイニルフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸 （4R，4′R）−３，3′−（セバコイル）ビス〔２−
（３−メチルスルフイニルフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸〕 薬理試験 Hoymanらの方法〔J.Biol.Chem.，240，877
（1965）〕に従つてラツト水晶体より抽出した酵素
−アルドース・レダクターゼを精製し、酵素−ア
ルドース・レダクターゼに対する本発明のチアゾ
リジン化合物の作用をJ.H.Kinoshitaの方法
〔Invest.Ophthal.，13，713（1974）〕に従つて測
定した。アルドース・レダクターゼ活性測定の反
応液は全量3.0ml〔0.007Mリン酸緩衝液（PH6.2），
0.46M硫酸リチウム，５×10-5M NADPH，４
×10-4M DL−グリセルアルデヒド、10Uアルド
ース・レダクターゼ酵素、10-4〜10-10Mチアゾ
リジン化合物〕とし、340nmの吸光度を測定し
た。 その結果を次表に示す。
【表】 毒性試験 チアゾリジン化合物のマウス（静脈内投与）に
対する急性毒性を次表に示す。
【表】 以上の薬理試験および毒性試験から明らかなよ
うに、本発明のチアゾリジン化合物は糖尿病合併
症の予防および治療剤として有用なものである。
本発明化合物はこれを錠剤、顆粒剤等として経口
的に投与または注射剤、点眼液、軟膏、坐剤等と
して非経口的に投与することにより効果を示すこ
とができる。投与量は症状、投与方法等により異
なるが通常１日１〜5000mgであり好ましくは１日
10〜1000mgを１回または数回に分けて投与するこ
とが可能である。 次に製剤についてその組成を例示する。 製剤例 (1) 内服用剤 (イ) 錠剤 化合物 50mg 乳糖 120mg 結晶セルロース 60mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg 化合物 100mg 乳糖 95mg 結晶セルロース 45mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 化合物 150mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれるフイルムコーテイング
を行なつても差支えなく、更に糖衣を行なうこと
もできる。 (ロ) 顆粒剤 化合物 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤 化合物 250mg 乳糖 240mg デンプン 480mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg 化合物 300mg 乳糖 230mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤 化合物 50mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg 計 190mg 化合物 100mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 38mgコロイダルシリカ ２mg 計 200mg 化合物 200mg グリセリン 179.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380mg (2) 注射剤 (イ) 化合物の水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中
に１〜30mg含む。 (ロ) 化合物の水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中
に１〜30mg含む。 (3) 点眼液 ５ml中に次の成分分量を含有する。 化合物 50mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.7mg パラオキシ安息香酸メチル 1.3mg 水酸化ナトリウム 適量（PH6.0） (4) 軟膏 １ｇ中に次の成分分量を含有する。 化合物 20mg 白色ワセリン 889.8mg 流動パラフイン 100mg パラオキシ安息香酸ブチル 0.2mg (5) 坐剤 １ｇ中に次の成分分量を含有する。 化合物 50mg ポリエチレングリコール1000 800mg ポリエチレングリコール 150mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で表わされる化合物および
    その塩類。 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、フ
    エニル基およびアラルキル基のいずれかを示し、
    該フエニル基は低級アルキル基、ヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ
    基、スルフアモイル基で置換されていてもよい。
    R2はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示
    す。R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、式
    〔〕より−CO−Ｚ−CO−R3を除いた基のいず
    れかを示す。Ｚは下記式〔〕〜〔〕のいずれ
    かで表わされる基を示す。 （−CH2）−l 〔〕 （−CH2）−nＸ（−CH2）−o 〔〕 （−CH2）−pＸ（−CH2）−qＸ（−CH2）−r 〔〕 （式〔〕〜〔〕中、ｌは１〜12の整数、
    ｍ，ｐ，ｑ，ｒおよびｓは１〜３の整数、ｎは２
    〜３の整数、ＸはＯまたはＳを示す。但し、Ｚ−
    COR3は−（CH2）n−Ｓ−（CH2）oCOOHを示さな
    い。）〕 ２ 下記一般式〔〕で表わされる化合物および
    その塩類を有効成分とする糖尿病合併症の予防お
    よび治療剤。 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、フ
    エニル基およびアラルキル基のいずれかを示し、
    該フエニル基は低級アルキル基、ヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ
    基、スルフアモイル基で置換されていてもよい。
    R2はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示
    す。R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、式
    〔〕より−CO−Ｚ−CO−R3を除いた基のいず
    れかを示す。Ｚは下記式〔〕〜〔〕のいずれ
    かで表わされる基を示す。 （−CH2）−l 〔〕 （−CH2）−nＸ（−CH2）−o 〔〕 （−CH2）−pＸ（−CH2）−qＸ（−CH2）−r 〔〕 （式〔〕〜〔〕中、ｌは１〜12の整数、
    ｍ，ｐ，ｑ，ｒおよびｓは１〜３の整数、ｎは２
    〜３の整数、ＸはＯまたはＳを示す。但し、Ｚ−
    COR3は−（CH2）n−Ｓ−（CH2）oCOOHを示さな
    い。）〕
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