JPH0135821B2 - - Google Patents
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- JPH0135821B2 JPH0135821B2 JP55160916A JP16091680A JPH0135821B2 JP H0135821 B2 JPH0135821 B2 JP H0135821B2 JP 55160916 A JP55160916 A JP 55160916A JP 16091680 A JP16091680 A JP 16091680A JP H0135821 B2 JPH0135821 B2 JP H0135821B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
ドイツ特許1154810号及び1158083号各明細書に
は、例えば次式 に相当する特定の塩基性置換フエニルアセトニト
リルのラセミ体の製法が記載されており、式中の
Rは水素原子又はメトキシ基を意味する。Rが水
素原子である化合物について、ラセミ体を分割す
ることにより光学活性体を得ることは成功しなか
つたので(Helv.Chim.Acta.58巻1975年2050頁以
下)、この化合物のエナンシオマーを得るために、
光学活性の出発物質から出発する多工程の合成法
が試みられた。ドイツ特許2059923号明細書その
他には、多工程の方法により、そして光学活性の
出発物質だけを使用して、Rが水素原子である式
の化合物の1体を製造することが記載されてい
る。
は、例えば次式 に相当する特定の塩基性置換フエニルアセトニト
リルのラセミ体の製法が記載されており、式中の
Rは水素原子又はメトキシ基を意味する。Rが水
素原子である化合物について、ラセミ体を分割す
ることにより光学活性体を得ることは成功しなか
つたので(Helv.Chim.Acta.58巻1975年2050頁以
下)、この化合物のエナンシオマーを得るために、
光学活性の出発物質から出発する多工程の合成法
が試みられた。ドイツ特許2059923号明細書その
他には、多工程の方法により、そして光学活性の
出発物質だけを使用して、Rが水素原子である式
の化合物の1体を製造することが記載されてい
る。
ドイツ特許2059985号明細書その他には、特定
の右旋性の塩基性置換フエニルアセトニトリル及
びその製法が記載され、その場合生成物中のある
ものは式に含まれる。この文献でも前記文献の
場合と同様に、光学活性化合物を製造するため
に、光学活性出発物質を使用して多段階の合成法
を行つている。
の右旋性の塩基性置換フエニルアセトニトリル及
びその製法が記載され、その場合生成物中のある
ものは式に含まれる。この文献でも前記文献の
場合と同様に、光学活性化合物を製造するため
に、光学活性出発物質を使用して多段階の合成法
を行つている。
この技術水準によれば、置換されたフエニルア
セトニトリル特に式の化合物の場合には、ラセ
ミ体を常法により分割することができないことを
前提とせねばならない。
セトニトリル特に式の化合物の場合には、ラセ
ミ体を常法により分割することができないことを
前提とせねばならない。
本発明は意外にも、まず化合物a及び1モル
の光学活性形好ましくはD体のO,O′―ジベン
ゾイル酒石酸から酸性塩を製造し、この塩のジア
ステレオマー形を結晶化により分離し、そしてこ
れから常法により化合物aの遊離塩基をエナン
シオマー形で、あるいは他の塩例えば塩酸塩とし
て収得することができ、4―シアン―1―〔メチ
ル―N―{2′―3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン(式
においてR=CH3Oの化合物、aとする)の
ラセミ体から、化合物aのエナンシオマー又は
その塩が良好な収率において得られることを見出
した。
の光学活性形好ましくはD体のO,O′―ジベン
ゾイル酒石酸から酸性塩を製造し、この塩のジア
ステレオマー形を結晶化により分離し、そしてこ
れから常法により化合物aの遊離塩基をエナン
シオマー形で、あるいは他の塩例えば塩酸塩とし
て収得することができ、4―シアン―1―〔メチ
ル―N―{2′―3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン(式
においてR=CH3Oの化合物、aとする)の
ラセミ体から、化合物aのエナンシオマー又は
その塩が良好な収率において得られることを見出
した。
化合物aとの光学活性形O,O′―ジベンゾ
イル酒石酸の酸性塩の製造は、複分解反能、例え
ば(+)―O,O′―ジベンゾイル―(D)―酒
石酸のモノナトリウム塩と化合物aの塩酸塩と
の反応、あるいは適当な溶剤例えば低級アルコー
ル好ましくはイソプロパノールの存在下に遊離塩
基を遊離(+)―O,O′―ジベンゾイル―(D)
―酒石酸で中和することにより行われる。
イル酒石酸の酸性塩の製造は、複分解反能、例え
ば(+)―O,O′―ジベンゾイル―(D)―酒
石酸のモノナトリウム塩と化合物aの塩酸塩と
の反応、あるいは適当な溶剤例えば低級アルコー
ル好ましくはイソプロパノールの存在下に遊離塩
基を遊離(+)―O,O′―ジベンゾイル―(D)
―酒石酸で中和することにより行われる。
化合物aのd体は変力性の副作用なしに強い
抗不整脈作用を示し、これに対し1体は抗不整脈
作用を全体示さないか又はわずかに示す用量にお
いて、顕著な冠動脈作用を有する。
抗不整脈作用を示し、これに対し1体は抗不整脈
作用を全体示さないか又はわずかに示す用量にお
いて、顕著な冠動脈作用を有する。
下記実施例により本発明をさらに詳しく説明す
る。例中の温度は補正しないものである。実施例
の操作においては、最適の収率を得ることには重
きをおいていない。
る。例中の温度は補正しないものである。実施例
の操作においては、最適の収率を得ることには重
きをおいていない。
実施例 1
a) d,l―4―シアン―1―〔N―メチル―
N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン塩
酸塩(a)26gを50%エタノール(エタノー
ルと水の等量混合物)500mlに溶解し、50%エ
タノール50ml中の(+)―O,O′―ジベンゾ
イル―D―酒石酸水和物18.8g及び水酸化ナト
リウム2gの溶液を、撹拌しながら添加する。
混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、冷蔵室
中に15時間保存する。沈殿した結晶を吸引過
し、乾燥し、次いでイソプロパノール又は60%
エタノールから2回再結晶する。化合物aの
d体の酸性(+)―O,O′―ジベンゾイル―
D―酒石酸塩が17.4g(理論値の83%の収率)
得られる。〔α〕22 D+69.2゜(10.6mg/mlエタノー
ル)、融点123℃。この値は更に再結晶しても変
わらない。
N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン塩
酸塩(a)26gを50%エタノール(エタノー
ルと水の等量混合物)500mlに溶解し、50%エ
タノール50ml中の(+)―O,O′―ジベンゾ
イル―D―酒石酸水和物18.8g及び水酸化ナト
リウム2gの溶液を、撹拌しながら添加する。
混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、冷蔵室
中に15時間保存する。沈殿した結晶を吸引過
し、乾燥し、次いでイソプロパノール又は60%
エタノールから2回再結晶する。化合物aの
d体の酸性(+)―O,O′―ジベンゾイル―
D―酒石酸塩が17.4g(理論値の83%の収率)
得られる。〔α〕22 D+69.2゜(10.6mg/mlエタノー
ル)、融点123℃。この値は更に再結晶しても変
わらない。
b) 1aにより得られた塩17gを、トルオール
100ml及び1N―NaOH液80mlと共に塩が分解す
るまで激しく撹拌又は振とうし、混合物を静置
して澄明な2層を形成させる。両層を分離し、
トルオール層を水洗したのち、1N―塩酸50ml
及び水25mlの混合物を添加する。沈殿を吸引
過し、これをトルオール層から分離した塩酸性
層に溶解する。この溶液を過したのち、冷却
下に数時間放置する。沈殿を吸引過し、少量
の氷水で洗浄し、次いでトルオールを用いて共
沸により乾燥する。イソプロパノールから数回
再結晶すると、d―4―シアン―1―〔N―メ
チル―N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニ
ル)―エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―
(3′,4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサ
ン塩酸塩が、白色結晶として理論値の41.6%の
収率(実施例1aからの生成物の使用量に関す
る)で得られる。〔α〕22 D+13.3゜(12mg/mlエタノ
ール)、融点159〜161℃。
100ml及び1N―NaOH液80mlと共に塩が分解す
るまで激しく撹拌又は振とうし、混合物を静置
して澄明な2層を形成させる。両層を分離し、
トルオール層を水洗したのち、1N―塩酸50ml
及び水25mlの混合物を添加する。沈殿を吸引
過し、これをトルオール層から分離した塩酸性
層に溶解する。この溶液を過したのち、冷却
下に数時間放置する。沈殿を吸引過し、少量
の氷水で洗浄し、次いでトルオールを用いて共
沸により乾燥する。イソプロパノールから数回
再結晶すると、d―4―シアン―1―〔N―メ
チル―N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニ
ル)―エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―
(3′,4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサ
ン塩酸塩が、白色結晶として理論値の41.6%の
収率(実施例1aからの生成物の使用量に関す
る)で得られる。〔α〕22 D+13.3゜(12mg/mlエタノ
ール)、融点159〜161℃。
実施例 2
a) 実施例1aで得られたエタノール含有母液
を、真空で小量になるまで蒸発濃縮したのち冷
却する。沈殿した結晶を吸引過し、水洗した
のち酢酸エチルから再結晶すると、化合物a
の1体の酸性(+)―O,O′―ジベンゾイル
―D―酒石酸塩が得られる。収量10.2g(理論
値の48.5%)、〔α〕22 D+47.9゜(9.82mg/mlエタノー
ル)、融点87〜90℃。
を、真空で小量になるまで蒸発濃縮したのち冷
却する。沈殿した結晶を吸引過し、水洗した
のち酢酸エチルから再結晶すると、化合物a
の1体の酸性(+)―O,O′―ジベンゾイル
―D―酒石酸塩が得られる。収量10.2g(理論
値の48.5%)、〔α〕22 D+47.9゜(9.82mg/mlエタノー
ル)、融点87〜90℃。
b) 実施例2aにより得られた塩10gを、実施
例1bと同様に処理すると、1―4―シアン―
1―〔N―メチル―N―{2′―(3″,4″―ジメ
トキシフエニル)―エチル}―アミノ〕―5―
メチル―4―(3′,4′,5′―トリメトキシフエ
ニル)―ヘキサン塩酸塩が、白色結晶性粉末と
して2.8g(理論値の45.3%)得られる。〔α〕20 D
―13.4゜(10.6mg/mlエタノール)、融点158〜161
℃。
例1bと同様に処理すると、1―4―シアン―
1―〔N―メチル―N―{2′―(3″,4″―ジメ
トキシフエニル)―エチル}―アミノ〕―5―
メチル―4―(3′,4′,5′―トリメトキシフエ
ニル)―ヘキサン塩酸塩が、白色結晶性粉末と
して2.8g(理論値の45.3%)得られる。〔α〕20 D
―13.4゜(10.6mg/mlエタノール)、融点158〜161
℃。
実施例 3
a) d,l―4―シアン―1―〔N―メチル―
N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン
24.23gをイソプロパノール75mlに溶解し、こ
れに撹拌しながらイソプロパノール50ml中の
(+)―O,O′―ジベンゾイル―D―酒石酸水
和物18.82gの溶液を添加する。混合物を冷蔵
室中に一夜放置する。結晶を吸引過したの
ち、イソプロパノールから2回再結晶する。実
施例1aと同一の生成物が18.1g(理論値の86
%)得られる。このものは実施例1bと同様に
次の反応に使用することができる。
N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニル)―
エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―(3′,
4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン
24.23gをイソプロパノール75mlに溶解し、こ
れに撹拌しながらイソプロパノール50ml中の
(+)―O,O′―ジベンゾイル―D―酒石酸水
和物18.82gの溶液を添加する。混合物を冷蔵
室中に一夜放置する。結晶を吸引過したの
ち、イソプロパノールから2回再結晶する。実
施例1aと同一の生成物が18.1g(理論値の86
%)得られる。このものは実施例1bと同様に
次の反応に使用することができる。
b)実施例3aにより得られた母液を真空で蒸発
濃縮する。残渣を酢酸エステルから再結晶する
と、実施例2aと同一の生成物が得られる。収
量13.7g(理論値の65%)。
濃縮する。残渣を酢酸エステルから再結晶する
と、実施例2aと同一の生成物が得られる。収
量13.7g(理論値の65%)。
実施例 4
前記実施例と同様に操作し、ただし(+)―
O,O′―ジベンゾイル―D―酒石酸水和物の代
わりに、(−)―O,O′―ジベンゾイル―L―酒
石酸水和物18.82gを使用すると、同様に4―シ
アン―1―〔N―メチル―N―{2′―(3″,4″―
ジメトキシフエニル)―エチル}―アミノ〕―5
―メチル―4―(3′,4′,5′―トリメトキシフエ
ニル)―ヘキサンの塩酸塩のd体又はl体が得ら
れる。
O,O′―ジベンゾイル―D―酒石酸水和物の代
わりに、(−)―O,O′―ジベンゾイル―L―酒
石酸水和物18.82gを使用すると、同様に4―シ
アン―1―〔N―メチル―N―{2′―(3″,4″―
ジメトキシフエニル)―エチル}―アミノ〕―5
―メチル―4―(3′,4′,5′―トリメトキシフエ
ニル)―ヘキサンの塩酸塩のd体又はl体が得ら
れる。
実施例 5
実施例1bと同様に操作し、ただし水で洗浄さ
れた生成物含有トルオール層に、塩酸でなく含水
エーテル中の塩化水素0.9gの溶液を添加する。
沈殿を吸引過し、約40〜50℃の温かい0.5N―
塩酸に溶解する。この塩酸性溶液を冷蔵室に数時
間放置する。沈殿を実施例1bと同様に単離し、
さらに処理すると、希望の生成物が理論値の48.5
%の収率(実施例1aからの生成物の使用量に関
する)で得られる。
れた生成物含有トルオール層に、塩酸でなく含水
エーテル中の塩化水素0.9gの溶液を添加する。
沈殿を吸引過し、約40〜50℃の温かい0.5N―
塩酸に溶解する。この塩酸性溶液を冷蔵室に数時
間放置する。沈殿を実施例1bと同様に単離し、
さらに処理すると、希望の生成物が理論値の48.5
%の収率(実施例1aからの生成物の使用量に関
する)で得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 4―シアン―1―〔N―メチル―N―{2′―
(3″,4″―ジメトキシフエニル)―エチル}―ア
ミノ〕―5―メチル―4―(3′,4′,5′―トリメ
トキシフエニル)―ヘキサンの遊離塩基の中和に
より又はこの化合物の塩の複分解により、O,
O′―ジベンゾイル酒石酸の光学活性形を使用し
てこの化合物の酸性塩をジアステレオマー混合物
として製造し、これを結晶化により分離し、こう
して得られた純粋なジアステレオマーを常法によ
りエナンシオマー形の遊離塩基又はその塩に変え
ることを特徴とする、4―シアン―1―〔N―メ
チル―N―{2′―(3″,4″―ジメトキシフエニ
ル)―エチル}―アミノ〕―5―メチル―4―
(3′,4′,5′―トリメトキシフエニル)―ヘキサン
のエナンシオマー形及びその塩の製法。 2 溶剤としてのイソプロパノールを使用して酸
性O,O′―ジベンゾイル酒石酸塩をジアステレ
オマー混合物として製造し、これを結晶化により
分離し、こうして得られた純粋なジアステレオマ
ーをエナンシオマー形の遊離塩基又はその塩に変
えることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に
記載の方法。 3 (+)―O,O′―ジベンゾイル―D―酒石
酸、その水和物又はそのモノアルカリ塩を使用す
ることを特徴とする、特許請求の範囲第1項又は
第2項の記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792946545 DE2946545A1 (de) | 1979-11-17 | 1979-11-17 | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5679663A JPS5679663A (en) | 1981-06-30 |
JPH0135821B2 true JPH0135821B2 (ja) | 1989-07-27 |
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Family Applications (1)
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EP (1) | EP0029175B1 (ja) |
JP (1) | JPS5679663A (ja) |
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1979
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-
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- 1980-11-05 EP EP80106809A patent/EP0029175B1/de not_active Expired
- 1980-11-05 DE DE8080106809T patent/DE3061367D1/de not_active Expired
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- 1980-11-17 JP JP16091680A patent/JPS5679663A/ja active Granted
Patent Citations (3)
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